微球与微囊(3h)..
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高分子微球和微囊
高分子微球和微囊一、引言高分子微球和微囊是现代材料科学中的重要组成部分，它们在许多领域都有广泛的应用，如药物传递、生物检测、催化剂载体、吸附剂、电子器件等。
这些微小球体具有独特的物理和化学性质，包括高比表面积、可调的孔径和形态、良好的化学稳定性等，使得它们成为许多应用领域的理想选择。
二、高分子微球的制备高分子微球的制备方法有多种，包括乳液聚合法、悬浮聚合法、模板法等。
其中，乳液聚合法是最常用的方法之一，通过将单体、引发剂、乳化剂等混合，形成油/水乳液，然后在一定条件下进行聚合，最后洗涤、干燥得到高分子微球。
这种方法制备的微球粒径一般在微米级别，粒径分布较窄。
三、高分子微球的性质高分子微球具有许多独特的性质，如高比表面积、良好的化学稳定性、可调的孔径和形态等。
这些性质使得高分子微球在许多领域都有广泛的应用，如药物传递、生物检测、催化剂载体等。
同时，高分子微球的表面性质和功能化也得到了广泛的研究，可以通过接枝不同的功能基团来改变其表面性质，从而拓展其在不同领域的应用。
四、高分子微球的应用1.药物传递：高分子微球可以作为药物载体，将药物包裹在微球内部或附着在微球表面，通过控制药物的释放速度和释放方式，实现药物的缓释或控释。
这种药物传递方式可以提高药物的疗效和降低副作用。
2.生物检测：高分子微球可以作为生物检测的标记物或载体，如抗原-抗体反应中的标记物、核酸探针的标记物等。
通过与目标生物分子特异性结合，可以实现生物分子的快速、灵敏检测。
3.催化剂载体：高分子微球可以作为催化剂的载体，通过在微球表面负载催化剂，可以有效地提高催化剂的分散度和活性，从而提高催化反应的效率和选择性。
4.吸附剂：高分子微球可以作为吸附剂，通过物理或化学作用吸附气体或液体中的杂质或有害物质。
这种吸附剂可以重复使用，且易于再生和处置。
5.电子器件：高分子微球在电子器件中也有广泛应用，如聚合物太阳能电池、发光二极管等。
通过改变高分子微球的形貌和排列方式，可以提高电子器件的性能和稳定性。
第十微球与微囊已有-精选文档
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
1．囊心物
• 囊心物（core materials）除主药外可以包括提高微 囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控 制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的 增塑剂等。 • 囊心物可以是固体、也可以是液体。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 随后有多种 LHRH 类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
• 疫苗微球传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一 定时间内，需再进行多次加强注射, 使人体获得尽 可能高的抗体水平,发挥可靠的免疫作用。 • 一次注射后, 抗原在体内连续释放数周甚至数月, 由 此产生持续的高抗体水平，可相当于疫苗多次注射 的脉冲模式释药。 • 第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗是破伤风 类毒素微球注射剂。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
• 乙基纤维素 Ethyl cellulose • 甲基纤维素Methyl cellulose • 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
2．囊材 一般要求是：
（1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性；
（6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。
四、微球/囊化材料 Materials for encapsulation
3．常用的囊材 （1）天然高分子囊材 • 无毒、稳定、成膜性好。 • 明胶 gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物 • 酸水解的明胶为A型明胶 等电点7-9 • 碱水解的明胶为B型 等电点4.7-5 • 明胶可生物降解，几乎无抗原性 • 常用量20-100g/L
微囊与微球的制备技术
微囊与微球的制备技术
微囊与微球制备技术：一场神奇的微观之旅
那天我在厨房捣鼓吃的，想做个小蛋糕。
我把面粉、鸡蛋、糖啥的都准备好，正准备动手呢，突然就想到了微囊与微球的制备技术。
嘿，你说这做蛋糕和那高大上的技术有啥关系呢？其实啊，还真有点像。
我打鸡蛋的时候，那蛋黄圆圆的，蛋白裹着它，就有点像微囊的样子。
我小心翼翼地把蛋黄和蛋白分开，这过程就像在制备微囊时精准地分离不同的物质。
我搅蛋白的时候，看着那些泡泡越来越多，一个个小泡泡就像小小的微球。
每一个泡泡都是那么圆滚滚的，在打蛋器的作用下，从小小的一点点变成了蓬松的一大团。
我当时就在想，这做蛋糕也是个技术活，就像那些科学家研究微囊微球制备一样。
我继续做蛋糕，把面粉筛进蛋白里，那细腻的面粉就像制作微囊微球时用到的材料粉末。
我轻轻地搅拌，生怕把泡泡弄破了。
这时候我又想到了微囊制备中对材料混合均匀度的要求。
在烤箱里烤的时候，我一直盯着烤箱里面，看着蛋糕慢慢膨胀起来。
那些泡泡在高温下逐渐凝固，就如同微球在特定条件下成型。
当蛋糕烤好，我把它拿出来，金黄的颜色，香喷喷的。
我咬了一口，那松软的口感，让我又联想到微囊微球如果应用在食品里，说不定也能给食物带来奇妙的口感变化呢。
从厨房的这一场做蛋糕的小活动中，我对微囊与微球的制备技术
有了更多有趣的想法。
说不定以后我吃的好多东西都和这个神奇的技术有关系呢。
这微囊与微球的制备技术啊，就像一场神秘又有趣的微观之旅，一直在我们身边的各个角落发生着奇妙的事情。
微球与微囊ppt课件
(2)囊材
• 药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的 微粒分散体系 。
微球
微球与微囊的区别？
• 一个在裸奔 →微球
• 微球从内到外成分都一样，没有包裹； • 微囊是有囊包裹的，囊内有药物，囊可被消化 道分解。
微囊化目的
• • • • • • • ①掩盖药物的不良气味与口味 ②提高药物的稳定性 ③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 ④使液态药物固态化便与应用与贮存 ⑤减少复方药物的的配伍变化 ⑥可制备缓释或控释制剂 ⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副 作用 • ⑧可将活细胞或生物活性物质包裹
微囊化技术研究
• 1980年前主要应用粒径为5μ m~2mm的小丸 →第一代产品 • 1980年后发展了粒径为0.01~10μ m的小丸 →第二代产品
• 近年来主要是纳米级胶体粒子的靶向制剂，即具有 特异的吸收和作用部位的制剂 → 第三代产品
二、微囊和微球的载体材料
• 三类————
• 1。天然高分子囊材
5、液中干燥法
• 从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微 囊的方法称为液中干燥法，亦称为乳化-溶剂挥发 法 • 例： • 水中干燥法 EC溶于CH2CL2+布洛芬→含有表面 活性剂水中→升温40 0C→过滤洗涤 • 油中干燥法 将丙烯酸树脂溶于丙酮中+布洛芬→ 液体石蜡中→升温35 0C搅拌→过滤洗涤
微球与微囊
一、概述
高分子微球和微囊是近年来尤其受到重 视的精细化学产品，这是因为高分子微 球材料的应用范围非常广泛，几乎涉及 到所有领域，从低价位的涂料到高附加 值的液晶显示器间隔材料、电子器件粘 结剂、生物分离用层析填料、包埋药物 的微囊等。高附加值的微球、微囊产品 对粒径均一性和制备重复性要求非常高， 否则不能满足应用要求。
第四章 微球微囊技术
如用明胶及阿拉伯胶为材料，介质水、明胶、阿拉伯胶 三者的组成与凝聚现象的关系．可由三元相图说明。
复凝聚区 均相溶液区
水稀释发生凝聚
两相分离区
K为复凝聚区，即可形成微囊的低浓度明胶和阿 拉伯胶混合溶液； P为曲线以下两相分离区，两胶溶液不能混溶亦 不能形成微囊； H为曲线以上两胶溶液可混溶形成均相溶液区。 A点代表10％明胶、10％阿拉伯胶和80％水的 混合液，必须加水稀释，沿A→B虚线进入凝 聚区K才能发生凝聚。 相图说明，明胶同阿拉伯胶发生复凝聚时，除p H值为主要条件外，浓度也是重要条件。
常用的囊材：
1．天然高分子 最常用。 （1）明胶：
分酸法明胶(A型)和碱法明胶(B型)。
可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型。用量： 为20~100g/L。 加入10%~20％甘油或丙二醇可改善明胶弹性。 加入低粘度乙基纤维素可减少膜壁细孔。
(2) 阿拉伯胶：
一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为 20~100g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。
2. 囊壁的溶解 溶解的速率取决于材料的性质、介质的组成、pH值、 体积和温度等。 3. 囊壁的消化降解 当微囊进入体内后，囊壁可受胃蛋白酶或其它酶的消化 降解成为体内的代谢产物 第一阶段：囊壁材料分子量变小，囊材仍保持不溶性，
第一阶段：进一步降解使囊材开始溶解，微囊的外形也 开始变化。 两个阶段都可以提高药物释放的速率。
(6) 壳聚糖
2. 半合成高分子材料
多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐 后溶解度增大。 （1）羧甲基纤维素盐 属于阴离子型的高分子电解质，
(CMC-Na)常与明胶配合作复合囊材，
(2) 纤维素肽酸酯（邻苯二甲酸醋酸纤维素，CAP），
微囊与微球的制备技术
微囊与微球的制备技术
微囊与微球的制备技术 (1，定
义)
微型包囊术：微型成球与微型包囊技术是 上个世纪70年代用于药物制剂的新工艺、 新技术。成球与成囊制备过程称为微型包 囊术（Microencapsulation），简称微囊 化。
微囊：利用天然或合成的高分子材料为囊材， 将固体或液体药物作囊心物包裹而成药库型 （ reservoirtype ） 微 型 小 囊 称 微 囊 （microcapsule）。
微囊与微球的制备技术 (3，药物微囊化的 作用与用途)
（1）掩盖药物的不良气味和口味：如对生物碱类 药物的微囊化。 （2）提高药物的稳定性：如防氧化、防光分解、 防热破坏、防潮、防止挥发性成分挥发等。 （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。 （4）使液态药物固态化便于应用与贮存：如对油 类、香料、液晶、脂溶性维生素等的微囊化。
2．常用囊材
常用的囊材可分为天然高分子、半合成 分子和合成高分子材料。
天然高分子材料：如明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、 蛋白类、淀粉等。 半合成高分子材料：如羧甲基纤维素盐、临苯二甲 酸、醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧丙 甲纤维素等。 合成高分子材料：如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、 聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸 羟乙酯等。它们是一类可生物降解并可生物吸收的 合成材料，具有无毒、成膜及成球性好、化学稳定 性高，并可用于注射。
2．液中干燥法 又称复乳包囊法或溶剂挥发法， 是从乳状液中除去分散相挥发溶剂以制备微囊的 方法，它包括溶剂萃取和溶剂蒸发两个基本过程。 纤维素衍生物、聚脂类及聚合酸酐等都可用作液 中干燥法的材料。 3．物理机械法 有喷雾干燥法、喷雾冷冻法、多 孔离心法及锅包衣法等，以喷雾干燥法(流化床喷 雾干燥法、完全悬浮法与液滴喷雾干燥法最常用)。 该方法可用于固态与液态药物的微囊化，粒径范 围为600μ m以下。 4．界面缩聚法 指由单体或高分子通过聚合反应 或缩合（交联）反应产生微囊或基质，从而制成 微囊或微球的方法，又分为乳化缩聚法。
微囊与微球的制备技术 (1，定
义)
微型包囊术：微型成球与微型包囊技术是 上个世纪70年代用于药物制剂的新工艺、 新技术。成球与成囊制备过程称为微型包 囊术（Microencapsulation），简称微囊 化。
微囊：利用天然或合成的高分子材料为囊材， 将固体或液体药物作囊心物包裹而成药库型 （ reservoirtype ） 微 型 小 囊 称 微 囊 （microcapsule）。
微囊与微球的制备技术 (3，药物微囊化的 作用与用途)
（1）掩盖药物的不良气味和口味：如对生物碱类 药物的微囊化。 （2）提高药物的稳定性：如防氧化、防光分解、 防热破坏、防潮、防止挥发性成分挥发等。 （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性。 （4）使液态药物固态化便于应用与贮存：如对油 类、香料、液晶、脂溶性维生素等的微囊化。
2．常用囊材
常用的囊材可分为天然高分子、半合成 分子和合成高分子材料。
天然高分子材料：如明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、 蛋白类、淀粉等。 半合成高分子材料：如羧甲基纤维素盐、临苯二甲 酸、醋酸纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧丙 甲纤维素等。 合成高分子材料：如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸、 聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸 羟乙酯等。它们是一类可生物降解并可生物吸收的 合成材料，具有无毒、成膜及成球性好、化学稳定 性高，并可用于注射。
2．液中干燥法 又称复乳包囊法或溶剂挥发法， 是从乳状液中除去分散相挥发溶剂以制备微囊的 方法，它包括溶剂萃取和溶剂蒸发两个基本过程。 纤维素衍生物、聚脂类及聚合酸酐等都可用作液 中干燥法的材料。 3．物理机械法 有喷雾干燥法、喷雾冷冻法、多 孔离心法及锅包衣法等，以喷雾干燥法(流化床喷 雾干燥法、完全悬浮法与液滴喷雾干燥法最常用)。 该方法可用于固态与液态药物的微囊化，粒径范 围为600μ m以下。 4．界面缩聚法 指由单体或高分子通过聚合反应 或缩合（交联）反应产生微囊或基质，从而制成 微囊或微球的方法，又分为乳化缩聚法。
微囊与微球技术
药物微囊化进程：
近年采用微囊化技术的药物已有30多种，如解 热镇痛药、抗生素、多肽、避孕药、维生素、 抗癌药以及诊断用药等。上市的微囊化商品有 红霉素片、β胡萝卜素片等。
抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。
应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞) 作载体，可使药物的生物相容性得以改善；将 抗原微囊化可使抗体滴度提高。
（二）囊材
用于包裹所需的材料称为囊材(coating material)。 一般要求：①性质稳定；②有适宜的释药速率；
③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药 物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹 性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要 求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等 特性。 常用的囊材:
新剂型设计
西安交通大学药学院 药剂教研室 李维凤
第四节 微囊和微球的制备技术
一、概述
微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化， 系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作 为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或液 态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊， 简称微囊 (microcapsule)。
三、微囊的制备
微囊的制备方法可归纳为物理化学法、 物理机械法和化学法。根据药物、囊材 的性质和微囊的粒径、释放要求以及靶 向性要求，选择不同的要求。
（一）物理化学法
此法亦称相分离法(phase separation)是在芯 料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另 一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)， 用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚 出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬 化后，完成微囊化的过程。
2、半合成高分成盐 后溶解度大。
(完整版)第18章-第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
机
改
交
械
变
联
搅
条
固
拌
件
化
相分离
囊心物
囊材丰 囊材缺 富相
乏相 23
※1.单凝聚法(simple coacervation)
只有一种聚合物产生相分离的现象。 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚 剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的 方法。 凝聚剂：强亲水性电解质（Na2SO4水溶液 等）
强亲水性非电解质（乙醇等）
（一）天然高分子材料
最常用，性质稳定、无毒、成膜性好。 1.明胶：
胶原在酸或碱的条件
Mav=1.5-2.5万（因聚合度下不温和同断而裂异的产）物，
是一种水溶性蛋白合物。 碱法明胶（B型）的等电点：4.7-5.0 加甘油、丙二醇（增塑剂）改变弹性。
（一）天然高分子材料
明胶、阿拉伯胶
天然 海藻酸钠
壳聚糖
蛋白类及其他
羧甲基纤维素钠(CMC-Na)
半合成
纤维醋法酯(CAP) 乙基纤维素(EC)
甲基纤维素(MC)
羟丙甲纤维素(HPMC) 聚酰胺 不受pH影响 硅橡胶
非生物降解 一定pH下溶解 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇
合成
可生物降解
聚乳酸(PLA) 聚酯类 羟基乙酸(PGA) 聚碳酸酯乙交酯丙交酯共聚物(PLGA) 聚氨基酸
药剂学-微囊与微球的制备
特点： 不加凝聚剂 先制成W/O型乳状液，再利用化学反应交 联固化。
1、界面缩聚法（interface polycondensation）
2、辐射交联法
2020/3/17
微囊
31
二、微囊的制备－化学法
1、界面缩聚法
在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应.
例： 水相 1,6-己二胺、碱 有机相 对苯二甲酰氯、氯仿
2020/3/17
微囊
26
液中干燥法
干燥工艺 包含两步
溶剂萃取过程（两液相之间） 溶剂蒸发过程（液相、气相之间）
连续干燥法
干燥方法 分类
2020/3/17
间歇干燥法
复乳法
微囊
适用于O/W、 W/O、O/O型等 乳剂
27
液中干燥法
连续干燥法
将囊材溶解在易挥发的溶剂中
间歇干燥法
将药物溶解或分散在囊材溶液中
基本概念
2
一、微型包囊技术
2、微囊的应用
（1）掩盖药物的不良气味及口味 （2）以提高药物的稳定性 （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 （4）使液态药物固态化便于应用与贮存 （5）制备缓释或控释制剂 （6）减少复方药物的配伍变化 （7）使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 （8）可将活细胞或生物活性物质包囊
化学法
界面缩聚法
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辐射交联法 微囊
8
二、微囊的制备－物理化学法
相分离法（phase separation）
在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良 溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液 中产生一个新相(凝聚相) 。
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微囊
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1、界面缩聚法（interface polycondensation）
2、辐射交联法
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二、微囊的制备－化学法
1、界面缩聚法
在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应.
例： 水相 1,6-己二胺、碱 有机相 对苯二甲酰氯、氯仿
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微囊
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液中干燥法
干燥工艺 包含两步
溶剂萃取过程（两液相之间） 溶剂蒸发过程（液相、气相之间）
连续干燥法
干燥方法 分类
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间歇干燥法
复乳法
微囊
适用于O/W、 W/O、O/O型等 乳剂
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液中干燥法
连续干燥法
将囊材溶解在易挥发的溶剂中
间歇干燥法
将药物溶解或分散在囊材溶液中
基本概念
2
一、微型包囊技术
2、微囊的应用
（1）掩盖药物的不良气味及口味 （2）以提高药物的稳定性 （3）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 （4）使液态药物固态化便于应用与贮存 （5）制备缓释或控释制剂 （6）减少复方药物的配伍变化 （7）使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用 （8）可将活细胞或生物活性物质包囊
化学法
界面缩聚法
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辐射交联法 微囊
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二、微囊的制备－物理化学法
相分离法（phase separation）
在药物与材料的混合溶液中，加入另一种物质或不良 溶剂，或采用其它适当手段使材料的溶解度降低，自溶液 中产生一个新相(凝聚相) 。
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第18章 第四节：微囊与微球
（二）半合成高分子材料
1.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)： 常与明胶配合作复合囊材（CMC-Na︰明 胶= 2︰1）
2.甲基纤维素(MC)： 用 量 为 10-30g/L ， 亦 可 与 明 胶 、 CMCNa、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材
3.乙基纤维素(EC)： 遇强酸易水解，不适宜强酸性药物
使用带相反电荷的两种高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且药物凝聚成 囊的方法。 适合于难溶性药物的微囊化。
39
（1）原理
将溶液pH调至明胶的等电点以下使之带 正电荷（pH 4-4.5)，阿拉伯胶仍带负电， 由于电荷互相吸引交联成正负离子的络合物， 溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加甲醛 固化即得。
（二）半合成高分子材料
4.纤维醋法酯(CAP)： pH＞6时溶解可单独使用（30g/L左右） 或与明胶配合
5.羟丙甲纤维素(HPMC)： 能溶于冷水成为粘性溶液 不溶于热水，长期贮存稳定
（三）合成高分子材料
1.非生物降解囊材： ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶
等 ②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸
常用的凝聚剂有各种醇类和电解质。 a.非电解质作凝聚剂：碳链愈长愈易凝聚； b.电解质作凝聚剂：
阴离子对胶凝起主要作用，强弱次序为: 枸橼酸>酒石酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴
化物>碘化物 阳离子也有胶凝作用，电荷数高胶凝作用强。 Na2SO4作凝聚剂，明胶溶液都易凝聚与pH无关。
②成囊的pH
不同明胶分子量、不同凝聚剂、成囊的pH不同
用乙基纤维素（EC）为囊材制备。 将地西泮分散在40g/L的EC丙酮溶液中，再于液 状石蜡中分散成O/O型乳状液，加蒸馏水（非溶剂） 使EC凝聚成囊，洗涤、干燥后得EC微囊，其载药较 大，释药较慢。
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六、微囊的制备
Preparations of microcapsules
1．单凝聚法 simple coacervation
• 在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低 高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。
原理 • 将药物分散在明胶材料溶液中，后加入凝聚剂（强 亲水性电解质硫酸纳溶液或乙醇等），由于明胶分 子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度 降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚 形成囊。
六、微囊的制备
Preparations of microcapsules
这种凝聚是可逆的，一旦解除促进凝聚的条件，如 加水稀释等，可使凝聚囊很快消失。 • 采取措施：加以交联固化如加甲醛使之固化。 • 影响成囊的因素： 成囊材料 浓度
凝聚剂的种类
pH值 增塑剂的种类
六、微囊的制备
Preparations of microcapsules
• 随后有多种 LHRH 类似物缓释微球注射剂上市，如 布舍瑞林(buserelin)等。
2．疫苗微球
• 传统的免疫手段系疫苗初次注射后，在一定时间内， 需再进行多次加强注射, 使人体获得尽可能高的抗 体水平,发挥可靠的免疫作用。 • 用微囊化技术将疫苗及其免疫佐剂包裹在可生物降 解的聚合物中, 一次注射后, 抗原在体内连续释放数 周甚至数月，相当于疫苗多次注射的脉冲模式释药。 • 此种一次性注射疫苗，对临床免疫是一种有巨大实 用意义。第一个被WHO批准的一次性注射用疫苗 是破伤风类毒素微球注射剂。
Materials for encapsulation 3．常用的囊材 可分为三类
（1）天然高分子囊材 最常用的囊材，无毒、稳定、成膜性好
明胶 gelatin：平均分子量1.5-2.5万的混合物。
• 酸水解的明胶为A型明胶（等电点7-9），碱水解的 明胶为B型（等电点4.7-5）。 • 成囊性无明显差别。明胶可生物降解，几乎无抗原 性。常用量20-100g/L。
0.3 ml 半乳糖苷酶
匀浆1min 2000 rpm,得初乳
30 ml聚乙烯醇(PVA,1% w/v)
匀浆1min 2000 rpm,得复乳
蒸发，离心，沉淀为微球
半乳糖苷酶PLA微球的扫描电镜图谱
六、微囊的制备
Preparations of microcapsules
物理化学法 物理机械法 化学法 （一）物理化学法 • 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定 条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法 （phase separation coacervation）。其微囊化步骤 大体上可分为4步: 1. 囊心物的分散 2. 囊材的加入 3. 囊材的沉积 4. 囊材的固化
四、微ห้องสมุดไป่ตู้/囊化材料
Materials for encapsulation
海藻酸盐Alginate • 多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。 • 海藻酸钠可溶于水，不溶于乙醇、乙醚及有机溶剂， 常用量10g/L。 • 不宜热压灭菌，30分钟可促使海藻酸盐断键；膜过 滤除菌其粘度和分子量都不变。
白蛋白Albumin
• 人或动物血液中分离提取而得。变性后无抗原性， 是一种较理想的微囊化载体材料。
四、微球/囊化材料
Materials for encapsulation
（2）半合成高分子囊材 纤维素衍生物，毒性少、 黏度大、成盐后溶解度增大。 羧甲基纤维素钠 • CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配 合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L 明胶，再按2：1混合。 醋酸纤维素酞酸酯 • 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）在强酸中不溶解，可 溶于pH6以上的水溶液。可单独作为囊材，一般用 30g/L，也可与明胶合用。
四、微球/囊化材料
Materials for encapsulation
乙基纤维素 Ethyl cellulose • 乙基纤维素的化学稳定性高，适用于多种药物的微 囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇 强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 甲基纤维素Methyl cellulose • 用于微囊作成球材料的用量为10-30g/L，亦可与明胶、 羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等配合作复合 成球材料。 羟丙甲纤维素Hydroxylmethyl cellulose • 能溶于冷水成为粘性胶体溶液，长期贮存稳定性高， 有表面活性。
二、载药微粒的作用
4．降低刺激性
• 载药微粒可掩盖药物的不良气味及口味，防止药物 在胃内失活或减少对胃的刺激性。
5．提高药物的稳定性 • 载药微粒可提高易氧化的胡萝卜素、对水敏感的阿 司匹林、易挥发的挥发油类等药物的稳定性。
• 微球的缺点：载药量有限，不能定位于所有病变区。
三、研究进展
药物微球（囊）化的进展可分为几个阶段
五、微球的制备
Preparation of microspheres 1. 加热固化法
• 系将药物与25％白蛋白水溶液混合，加到含适量 乳化剂的棉子油中，制成W/O型初乳。
• 另取适量油加热至100-130 º C，也可根据药物性 质与释放速度要求不同，加热至160-180 º C，在 搅拌下将上述初乳加入到热油中，继续搅拌20min， 使白蛋白乳滴固化载体，洗去附着的油，干燥后 即得。
四、微球/囊化材料
Materials for encapsulation
2．囊材 对囊材的一般要求是： （1）性质稳定；
（2）有适宜的释放速率；
（3）无毒、无刺激性；
（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；
（5）有一定的强度及可塑性； （6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性。
四、微球/囊化材料
五、微球的制备
Preparation of microspheres 3. 液中干燥法
从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂制备 微球的方法称为液中干燥法。
例 半乳糖苷酶PLA微球
PLA
β-Galactosidase
二氯甲烷:醋酸乙酯 (2:1 v/v)
半乳糖苷酶溶液(2 mg/ml)
3ml 3% PLA
微球与微囊
Microspheres and microcapsules
吕万良 教授 北京大学药学院药剂系 Tel: 82802683 Email: luwl@
一、定义 definitions
• 微球 (microspheres) 是指药物被溶解、分散或被吸 附在药物载体材料如高分子聚合物中而形成的骨 架型(matrix type)球形微粒。 • 微囊 (microcapsules) 是将固体药物或液体药物作囊 心物包裹而形成的药库型 (reservoir type)球形微粒。
• 700种药物处于早期研究阶段 (研究与临床前 ) ， 200 种以上药物已进入最后批准阶段 (Ⅲ 期临床与 FDA评估) 。 • 长效、缓释微球注射剂很有应用前景，生物技术药 物的基本剂型是冻干粉针剂。
1．长效多肽微球
• 采用生物可降解聚合物，特别是乳酸—羟基乙酸 共聚物(PLGA)为骨架材料, 包裹多肽、蛋白质药 物制成可注射缓释微球剂。 • 在诸多多肽缓释注射剂中, 黄体激素释放激素 (luteinizing hormone releasing hormone,LHRH)类似 物微球是研究最为成功的品种。 • LHRH类似物为 10个氨基酸组成的小肽, 它由前下 丘脑分泌后迅速转运至腺垂体, 调节促性激素 (GTH)的合成与分泌, 再调节性器官的生长发育。
通称为微粒(microparticles) 粒径大小一般在1-300m，更大者可达800m。
二、载药微粒的作用
1．靶向性 • 经过特殊方法制备的微粒，在体内特异性分布，提 高药物在治疗部位的有效浓度，更好地发挥药效。 2．缓释与控释作用 • 缓释和控释微粒可减少给药次数大，可用于长效治 疗的目的，降低血药浓度峰谷波动观象及其所造成 的副作用。 3．栓塞作用 • 栓塞性微粒直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管， 断绝肿瘤组织养份和抑杀肿癌细胞，为双重抗肿瘤 药剂。
四、微球/囊化材料
Materials for encapsulation
（3）合成高分子囊材
• 聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基 丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸 烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌 段共聚物(PLA-PEG)、 羧甲基葡聚糖等。
• 可生物降解合成材料得到广泛的应用，其特点是 无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于 注射。
• 第一代产品：20世纪70年代，粒径为5µ m-2mm的 微囊，口服或皮下植入
• 第二代产品：20世纪80年代，如1-10µ m的微粒。 通过非胃肠道给药时，被器官或组织摄取后能显 著延长药效、降低毒性、提高活性和生物利用度
• 第三代产品：将微粒导入到体内特定靶部位而发 挥药效
三、研究进展
• 多肽、蛋白质类，已有 35种重要治疗药物上市。 • 重点： DNA 重组技术多肽、蛋白、酶、激素、疫 苗、细胞生长因子及单克隆抗体药物。
2．疫苗微球
两类用PLGA将破伤风类毒素注射剂微球 • 一类囊材为 50：50的PLGA , 微球直径较小 (1-15 µm )，含较高量破伤风类毒素 (142 ng/mg), 易为巨 噬细胞吞噬； • 另一类采用 75：25的PLGA制成直径 10-60 µ m的 微球，内含较低量破伤风类毒素Ｔ(3 ng/mg) ，在 微球注射后的速释部分疫苗快速释放, 第二释放相 发生在注射后 3-11周（脉冲释药模式）。
五、微球的制备
Preparation of microspheres
2. 交联剂固化法
• 将药物分散于载体材料材料的溶液中，加入交联 剂固化成凝胶状，再搅拌分散成微球分散系。 例 甲基炔诺酮微球
• 将药物分散到冷至0-4º C血清白蛋白磷酸缓冲液 中(pH 7.5)，加入定量的戊二醛进行交联，以使 蛋白凝聚，然后，将此白蛋白溶液分散于搅拌中 的有机溶液中，形成微球，以含有Span-80的石 油醚溶液洗涤，真空干燥，即得甲基炔诺酮微球。