超敏反应

第十章超敏反应超敏反应（hypersensitivity）:若机体已被某抗原致敏，当再次接触相同抗原时则二次免疫应答被增强。

在摄入的抗原量较大或机体的免疫处于高应答状态时，则因免疫应答过强而导致组织损伤，此即称为超敏反应（hypersensitivity）。

俗称变态反应（allergy）或过敏反应(anaphylaxis)。

根据反应发生的速度、发病机制和临床特征将超敏反应分为I、II、III和IV型。

I~III 型由抗体介导，可经血清被动转移。

而IV型由T细胞介导，可经细胞被动转移，反应发生较慢，故称迟发型超敏反应。

I型主要由IgE抗体介导，故补体不参与，由肥大细胞等释放的介质引起组织损伤，症状发生和消退在四个型中最快，与遗传关系也最明显。

II型由抗组织和细胞表面抗原的IgG或IgM类抗体介导，血细胞是主要靶细胞，补体活化、白细胞聚集并活化以及受体功能异常为该型反应机制。

III型由循环可溶性抗原与IgM或IgG类抗体形成的复合物介导，补体参与反应，白细胞聚集和被激活。

I~III型均可经血清抗体转移。

IV型超敏反应由CD4+T细胞介导，引起组织损伤的机制是Mφ和淋巴细胞的局部浸润、活化及细胞因子的产生。

10.1 I型超敏反应10.1.1 I型超敏反应的概念I型超敏反应在四型超敏反应中发生速度最快，一般在第二次接触抗原后数分钟内出现反应，故称速发型超敏反应（immediate hypersensitivity）或变态反应（allergy）。

多次注射动物抗血清所引起的异常反应称为过敏症（anaphylaxis），以示与保护性反应（prophylaxis）相区别。

IgE抗体是介导I型超敏反应的主要抗体。

（一）变应原凡经吸入或食入等途径进入体内后能引起IgE类抗体产生并导致变态反应的抗原性物质称为变应原（allergen）。

多数天然变应原的分子量为1～7万道尔顿。

引起变态反应的重要变应原有吸入性变应原和食物变应原两大类。

1．吸入性变应原：（1）种类繁多的植物花粉；（2）真菌；（3）螨；（4）上皮变应原；（5）屋尘；（6）羽毛；（7）昆虫变应原；（8）植物变应原。

2．食物变应原：（1）常见的过敏性食物有蛋白质含量较高的牛奶和鸡蛋；海产类食物，不易消化的食物如哈蟆类、鱿鱼；含有真菌的食物，如蘑菇等。

（2）因保鲜食品、冷藏食品及人工合成饮料日益增多，因而食物添加剂（染料、香料等）、防腐剂、保鲜剂和调味剂就成了一类新的重要变应原。

（3）药物可经口服、注射和吸入等途径进入体内，少数病人用药后出现局部或全身药物过敏反应，如药疹、阿司匹林性哮喘、青霉素过敏性休克等。

（二）I型超敏反应性疾病的发病率欧洲人群中I型超敏反应的发病率为25%～35%，瑞典为30%～40%。

我国北京地区的发病率高达37.7%。

（三）I型超敏反应的特点1．发生快，消退亦快，为可逆性反应；2．由结合在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体所介导；3．主要病变在小动脉，毛细血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩；4．有明显个体差异和遗传背景；5．补体不参与此型反应。

10.1.2 IgE合成的调节及其受体（一）IgE合成的调节IgE合成受4个因素调节，即遗传因素、接触变应原的机会、抗原的性质和TH细胞及其产生的细胞因子。

1．遗传因素：高IgE水平与特应症（atopy）发生之间的相关性，特应症是指一类与遗传密切相关的速发型变态反应，Ig E与肥大细胞脱颗粒也就是过敏性素质（体质）或对环境中常见抗原产生IgE抗体应答的倾向性，对变态反应性疾病的易感性。

与正常人相比，他们血清IgE明显升高，肥大细胞数较多而且胞膜上IgE受体也较多。

2．接触变应原的机会：接触变应原的机会是特异性IgE抗体水平高低的重要决定因素。

一般而言，反复接触某一变应原才会引起对该变应原的特应性反应。

3．抗原的性质：以相同途径进入人体的抗原，有的引起强速发型超敏反应，有的则不能，虽其确切原因尚不明，但与抗原本身的特性，特别是被T细胞识别的表位的特性有关。

有些蛋白抗原与有利于IgE抗体合成的具有佐剂作用的物质天然共存，如在同一寄生虫体内可能同时存在抗原和佐剂。

第二次接触抗原的途径与速发型反应的类型可能有关。

4．TH细胞和细胞因子：IgE抗体的类别转换（isotype switching）取决于TH细胞，说明T细胞非依赖性抗原不能诱发IgE抗体的产生。

TH1细胞分泌的细胞因子主要的生物学作用是增强免疫系统的细胞毒活性和介导迟发型超敏反应。

TH2细胞分泌的细胞因子主要在抗体形成及变态反应过程中起作用。

IL-4促进IgE合成，而IFN-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成，说明TH1和TH2细胞均调控IgE的合成。

变应原致敏B细胞合成IgE需IL-4的机制之一是IL-4为B细胞提供了活化信号，因而B细胞由产生IgM转换成产生IgE抗体，所以IL-4是一个Ig类转换因子。

除IL-4外，单核细胞、B细胞、内皮细胞和T细胞产生的IL-6也能增加IgE合成，IL-6可能为增加IgE合成提供了一类非特异性信号。

IL-12是IgE抗体合成的强抑制剂，其作用机制可能是：增加IFN-γ合成而抑制IgE 合成；通过非IFN-γ依赖的机制使IgE合成下降；Ig类别转换因子样作用，可下调IgE合成。

肥大细胞与TH2细胞相似，也能分泌IL-4和IL-5而不分泌IFN-γ和IL-2。

能影响肥大细胞数目、活化状态及组胺等介质释放的细胞因子使变态反应加重。

这些因子包括GM-CSF、IL-3、IL-4、IL-9和组胺释放因子（histamine releasing factors, HREs）。

HRFs 由多种细胞产生，其主要作用是使嗜碱性粒细胞脱颗粒和释放组织胺。

（二）IgE Fc受体IgE重链Fc段受体（FcεR）有两类，第一类称高亲和力IgE受体，以FcεR I表示；第二类为低亲和力IgE受体，以FcεR II表示。

1．FcεR IFcεR I只存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上，这两种细胞在I型超敏反应中起重要作用。

2．FcεR II/CD23FcεR II/CD23存在于B细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性细胞、NK细胞、树突状细胞、郎格罕细胞和血小板上。

FcεR II/CD23不稳定，经蛋白水解酶作用可在体内自行裂解成大小不等的片段，其中位于羧基端能与IgE结合的25KD的片段较稳定，称为IgE结合因子（IgE-BF）或可溶性CD23（sCD23）。

当IgE与FcεR II/CD23结合后能防止FcεR II降解成Scd23，而IL-4使B 细胞表达FcεR II增加并促其降解成sCD23，IFN-γ、-α和前列腺素E2能抑制IL-4所诱导的CD23表达和sCD23的释放。

FcεR II/CD23和IgE-BF/sCD23对IgE合成具有正调节作用。

IgE-BF/sCD23能诱导正常人外周血单个核细胞合成IgE。

10.1.3 组织损伤机制肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面有大量IgE Fc受体，每个肥大细胞表面FcεR I的数目约4万～10万。

呼吸道和胃肠道粘膜及特应性反应的局部皮肤内均有大量肥大细胞。

IgE抗体与FcεR I高亲和力地结合，这时如不再接触相应的变应原则不会出现任何临床症状。

一旦接触了相应变应原，则变应原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面上的IgE抗体结合，从而使膜上两个相邻近的FcεR I发生相互连接（桥联）。

桥联后触发细胞膜一系列的生物化学反应，胞外Ca2+流入胞内。

此时两个同时平行发生的过程被启动，即脱颗粒，释放出颗粒中预合成的介质和合成新的介质(组胺、蛋白水解酶、肝素和趋化因子)。

释放的介质立即直接作用于靶细胞、靶组织、靶器官，引起速发的临床症状。

桥联后细胞膜脂质发生磷脂甲基化代谢，在磷脂酶A2和甲基转组织损伤机制移酶作用下膜磷脂降解，释放出二十碳不饱和脂肪酸即花生四烯酸。

花生四烯酸以两条途径继续代谢，其一为环氧合酶途径（cyclooxygenase pathway），形成前列腺素（主要是PGD2）和血栓素A2；另一为脂氧合酶途径（lipoxygenase pathway），形成白细胞三烯（leukotrienes，LTs）和血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）。

LTs包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。

LTC4、LTD4和LTE4即过敏性慢反应物质（slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A）。

肥大细胞等所释放的介质按其作用方式可归成三类，即：趋化剂，包括中性粒细胞趋化因子（neutrophil chemotactic factor，NCF）、过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子（eosinophil chemotactic factor，ECF-A）和LTB4，其作用是将中性粒细胞等细胞吸引到肥大细胞活化的部位；炎性活化剂，包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶，它们引起血管舒张、水肿和组织损伤；致痉剂，包括组胺、PGD2、LTC4和LTD4，它们直接引起支气管平滑肌痉挛。

10.1.4 常见的I型超敏反应性疾病枯草热，也称变态反应性鼻炎，主要因吸入植物花粉致敏引起，因此具有明显季节性和地区性特点。

该病的临床表现主要在鼻、眼部和呼吸道。

检查可见鼻粘膜苍白水肿、眼结膜充血等。

抗组胺药能显著控制临床症状，也可在鼻、眼局部应用类固醇和肥大细胞稳定剂如色甘酸二钠等药物。

花粉季节前脱敏治疗常能收到较好效果。

支气管哮喘，是变应原或其它因素引起的支气管高反应性下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病。

其主要病理变化是小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张，通透性增加、小支气管粘膜水肿、粘膜腺体分泌增加、粘液栓形成，因而气道变窄，患者感觉胸闷、呼吸困难。

过敏性鼻炎特应性皮炎也称异位性皮炎，是常见的皮肤变态反应性疾病，约70%病人有阳性家族史。

大多病人血清IgE水平升高。

病变以皮疹为主，特点是剧烈瘙痒。

急性期的病理改变是细胞间质水肿和上皮内疱疹形成，真皮浅层可有水肿，血管扩张和淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等浸润。

皮损表现有痒疹型和湿疹型两种。

食物变态反应一般出现于进食后数分钟～1小时。

其症状有口周红斑、唇肿、口腔疼痛、舌咽肿、恶心、呕吐等。

引起幼儿过敏的常见食物为鸡蛋、牛奶、鱼和坚果果仁等。

10.2 II型超敏反应10.2.1 II型超敏反应的概念当IgG 和IgM 类抗体与靶细胞表面抗原结合，可通过募集和激活炎症细胞及补体系统而引起靶细胞损伤，所以此型超敏反应也称抗体依赖的细胞毒超敏反应、溶细胞型或细胞毒型超敏反应。

这些抗体能与自身抗原或与自身抗原有交叉反应的外来抗原特异性结合。

这些自身抗体可以与靶抗原结合或以游离形式存在于血循环中。