分析方法转移方案 指南
【FDA指南】分析方法验证
【FDA指南】分析方法验证---中国CDE颁布的《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》；---2015版药典附录XIX A《药品质量标准分析方法验证指导原则》；---ICH Q2《VALIDATION OF ANALYTICALPROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY》；---FDA指南《Analytical Procedures and Methods17 Validation》---FDA指南《Guidelines for Submitting Samplesand Analytical Data for Methods Validation》。
在2015年7月，FDA颁布了指南《Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics》的终稿文件，这份关键的指南文件，为制药行业的分析方法验证提供了技术指导。
这部指南介绍了很多内容，包括起草背景、法规要求、分析方法的研发、分析方法的内容要求、标准品和试剂的要求、分析方法验证的要求、统计分析和模型、分析方法的生命周期管理、方法确认的内容。
第一部分：分析方法研发的要求在方法研发的早期，应对方法的耐用性进行评估和研究，因为该属性可以帮助申请者决定提交哪个方法去获得批准。
研发早期的分析方法是基于对基础方法学的了解和之前的经验来建立的。
早期程序的实验数据可以用于指导进一步的研发。
如果这些研发数据支持分析方法的验证的话，申请者应该在方法验证部分提交相关的研发数据。
为了全面了解分析方法参数变更的影响，申请者应该采用一个系统的方法进行方法耐用性研究（例如设计一个方法参数实验）。
开始申请者应采用风险评估，然后进行多变量实验。
这样的方法能让申请者了解参数因子对方法性能的影响。
对方法性能评估可以包括分析来自生产工艺中的中控阶段到成品阶段的样品。
从这些方法变化来源的研究中获得的知识可以帮助申请者评估方法的性能。
真实案例解析分析方法的验证、转移和确认
真实案例解析分析⽅法的验证、转移和确认摘要: 分析⽅法验证、转移和确认的⽬的是证明分析⽅法的适⽤性，对保证检测结果的⼀致性、可靠性和准确性具有重要作⽤。
⽅法验证、转移和确认的概念不同，适⽤范围不同，在实际⼯作中存在⼀些模糊概念，⽽分析⽅法验证、转移和确认的⽬的是证明所采⽤的分析⽅法适合于相应检测要求和⽬的，被测样品质量可控，保证得到⼀致、可靠和准确的测定结果，同时也证明检验⼈员有能⼒操作分析⽅法。
⽅法学验证1、⽅法验证、转移和确认相关指导原则法规⽬前国内外和分析⽅法学有关的指导原则和技术⽂件中，⼤部分都是阐述分析⽅法验证的内容，很少有专门阐述分析⽅法转移和确认的⽂件。
美国、欧盟、⽇本、澳⼤利亚、中国等国家和地区的药品监管机构以及化组织( InternationalOrganization forStandardization， ISO) 等国际组织都有专门的关于⽅法学验证的指导原则。
其中美国⾷品药品监督管理局( U.S.Food and DrugAdministration，FDA) 在2000 年和2001布了“⽣物分析⽅法验证指南( guideline onbioanalytical method validation) ”，2012年2 ⽉1 ⽇⽣效，⽤于药代动⼒学和毒代动⼒学研究中⽣物样品定量测定的分析⽅法验证。
ICH 在1995 年和1996 年分别发布了Q2A“分析步骤验证－定义和术语”和Q2B“分析步骤验证－⽅法学”; ISO 17025 于2005 年发布的“检测和校准实验室通⽤要求”第“5.4. 5”章节中对分析⽅法验证提出了⾮常具体的规定和关于⽅法学确认， ISO 17025: 2005 通篇只在“5.4.2”中有⼀⼩段描述: “……在进⾏检测或校准之前，实验室应确认能够正确操作这些标准⽅法。
如果标准⽅法发⽣了变化，应重新进⾏确认”。
最早发布相应技术⽂件专门企业⽽制定的，规定制药企业在制定药品分析⽅法时需要验证哪些参数，⽤于向药品监管机构证明该⽅法可⾏，产品质量可控。
USP分析方法验证、确认和转移
方法转移的程序
培训阶段 差异分析 准备阶段
确认阶段
Summary
<1225>分析方法验证：分析方法用于非药典物 质或使用替代方法测试药典物质
<1226>分析方法确认：第一次使用USP方法测 定药典物质需进行方法确认
<1224>分析方法转移：将非法定方法从一个实 验室转移至另一个试验室
杂质水平(%) 浓度(ug/mL) 峰面积 %VS standard F值 F值RSD(%)
2.0
20.363 21797
117
9.34E-04
1.0
10.182 10340
111
9.85E-04
0.5
5.091
4890
105
1.04E-03
0.2
2.036
1863
100
1.09E-03 28.9
0.1
---这种方式更费时，更难发现存在于两个不同实 验室、操作人员及仪器间的差异
---不能保证实验室间测试方法的等效性
转移免除
接收方实验室能在不进行跨实验室比较测试的情 况下使用检测方法 何时使用： ---新产品配方与现有产品类似，且接收方已有这
样的分析经验 ---转移的方法与现在已使用的方法相同或类似 ---负责产品开发、验证或日常分析的转移方人员
---培训依据开发的阶段、方法的复杂程度以及对 于相关仪器的经验
---涵盖尽可能多的检验程序相关的技术项目包括 安全事项和方法的注意事项
---对培训和分析员的确认进行记录
方案
---在分析方法转移执行前应讨论、商定并起草精 心设计的方案
WHO 制药生产技术转移指南(2020草案)中英文对照版
WHO guidelines on the transfer of technologyin pharmaceutical manufacturing WHO制药生产技术转移指南Background背景1. Introduction介绍2. Scope范围3. Glossary术语4. Due diligence and gap assessments尽职调查和差距评估5. Organization and management组织和管理6. Quality management and quality risk management质量管理和质量风险管理7. Documentation文件8. Premises厂房9. Equipment and instruments设备和仪器10. Qualification and validation确认与验证11. Product life cycle and project management principles产品生命周期和项目管理原则12. Phases of a technology transfer project技术转移项目阶段Phase I: Project initiation阶段1：项目启动Phase II: Project proposal阶段2：项目计划•Establishing a team•建立团队•Risk assessment•风险评估•Project plan•项目计划•Control strategy•控制策略Phase III: Project transfer阶段3项目转移•Production: transfer (processing, packaging)•生产：转移（工艺、包装）•Starting materials•起始物料•Active pharmaceutical ingredients•活性药物成分•Excipients•辅料•Information on process and finished pharmaceutical products information•关于工艺和药物成品的信息•Packaging•包装•Quality control: analytical method transfer•质量控制：分析方法转移•Cleaning•清洁Phase IV: Project review阶段4：项目回顾References参考文献Further reading拓展阅读Abbreviations缩略语Appendix 1. Example of documentation commonly required for the transferof technology附录1. 技术转移通常需要的文件示例Appendix 2. Example of possible experimental designs and acceptancecriteria for analytical testing附录2. 分析测试可能的实验设计和接受标准示例1. Introduction介绍1.1. Production and control procedures, validation and otherrelated activities may be transferred from one site to another site prior toobtaining a marketing authorization. In some cases, this transfer takes placeafter the approval of, for example, a product, by a regulatory authority. Thistransfer can be, for example, from drug discovery to product development; toclinical trials; or to full-scale commercialization and commercial batchmanufacturing; cleaning and validation.在获得上市许可之前，生产和控制程序、验证和其他相关活动可能从一个场所转移到另一个查场所。
分析方法转移方案(指南)
XXXX分析方法转移方案（指南）转出方：XXXX公司XXXX实验室起草人: 日期:审核人: 日期:批准人: 日期:接收方：XXXX公司XXXX实验室审核人: 日期:批准人: 日期:目录1目的 12 文件编号 13 样品及标准品编号 14 转出和接收实验室基本信息 15 计划实施时间确认 26 转移文件确认 27 仪器确认 38 人员确认 49 分析方法检验项目及合格标准 410 分析方法描述 511 对比试验设计 512 可接收标准 613 数据异常及偏差调查 614 总结报告 61目的XXXX公司XXXX实验室向XXXX公司XXXX实验室转移XXXX分析方法，方法包括：性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、溶出度（此处仅为举例，根据实际情况确定）2文件编号根据公司文件编号规定进行编号3样品及标准品信息4 转出和接收实验室基本信息5 计划实施时间确认6 转移文件确认接收方对转移文件进行确认，确认转出方移交了相应的文件，所需转移文件及检查结果填写表1。
表1 转移文件确认7 仪器确认( 仅举例说明，根据实际情况进行此内容编写）接收方对实验室仪器进行确认，确认接收方实验室仪器性能能够满足方法转移的需要，所需仪器及其检查结果填写表2。
表2 仪器确认8 人员培训确认对接收方实验室参与人员进行培训，确保其能根据转移的检测方法进行准确操作，同时对转移方案有充分的了解，接收方实验室对人员培训情况进行确认，填写表3。
表3 人员培训确认9 分析方法检测项目及合格标准（仅举例说明，根据实际情况进行描述）该分析方法转移的检测项目及其各项目下的规格要求如表4所示：表4 各检测项目及合格标准10 分析方法描述根据转移分析方法SOP，详细描述各分析方法的依据、原理、操作过程、计算过程及公式。
分析方法描述应该与转出实验室SOP保持一致。
11 对比试验设计（仅以含量测定进行说明）双方实验室各派出两名实验室人员，分别对同一批或多批次样品按转移的检验方法进行检验，每一批样品每名实验人员各检验三次，计算各实验室内部的中间精密度（n=6）以及平均值，同时比较转出实验室和接收实验室平均值偏差以及两个实验间检测结果的RSD值。
分析方法转移 PPT课件
3
分析方法转移
• 标的
• 来自其它实验室分析测试方法
• 关系方
• 接收方 • 转移方
文件化过程
• 目的
• 确保接收方具有
• 方法知识
• 有能力
• 达到预期的效果
4
分析方法转移使用条件
• 要点 • 非法定方法 • 在输送方实验室已经验证
• 情况 • 从研发实验室到质量控制实验室 • 从一个现场到另一个现场 • 公司内部 • 不同公司 • 从质量控制实验室到合同实验室
• 验收标准:直接 • 接收方平均值在输送方平均值±5%内
• 验收标准:统计来源 • 比较概况(例如,f2),或在Q时间点比较含量分析 数据
43
清洁验证(表面残留回收率)
• 转移考量 • 确认在输送方与接收方使用相同擦拭材料
• 设置 • 用加样样本,水平在3×经过验证的标准偏差, 或质量标准±10%(其中最大者)内
接受方实验室准备 • 仪器设备状态
• 已采购? • 已验证? • 需要考虑因素: • 如果采购新设备,交货期多长?提前多长时间
准备? • 完成验证间 • 完成设备操作性文件时间 • 必须至少在比较性研究前可以使用
52
实际经验 作为接受方实验室准备 • 分析文件准备 • 根据框架文件来准备本地文件 • 必须至少在比较性研究前批准
37
鉴别 • 转移考量
• 样品制备 • 仪器 • 数据解释 • 试验重现性 • 一次检测通常足够证明等价性
38
含量分析
• 转移考量 • 非专属性含量分析不应该用于稳定性试验 • 对于多种含量,归类法可能更合适
• 试验重现性 • 对于每一个现场:2名分析员×3个批次,每次平 行进行3次(=每个现场18个)
分析方法转移方案
分析方法转移可接受标准
依据方法性能及稳定性和放行历史数据制定分析方法转移的可接受标 准，其应包括在所有场地获得的数据之间的可比性标准。这些标准的 制定可依据平均值和标准规定间的差异来制定，并应考虑变异性，尤 其应包括接受方的中间精密度或含量或含量均匀度检验方法的对比用 的统计学方法。杂质精密度会差些可以用简单的描述方法，溶出可通 过对比溶出曲线使用相似因子F2因子来评估或规定的点获得的数据进 行比较。双方对没有进行的项目或不进行方法转移的项目应说明理由。
分析方法转移步骤总结
阶段 负责方
转移方 接受方
工作内容
负责提供分析方法、对照品、验证报告、 必要的文件和培训 具有相关资质的接受人员；对相关人员进 行培训并对培训进行记录；确保仪器设备 经过校验和确认；确保实验室符合相应法 规；在方案批准前接受方使用转移方的方 法进行检测以便确认方法是否存在问题 良好的的沟通机制，充分沟通方法开发和 验证过程中存在的问题和异常情况分析并 进行转移风险评估后制动相关预防措施
分析方法转移报告
分析方法转移成功完成后，接受实验室人员应起草分析方法转移报告， 其中应包括转移的结果及是否符合标准规定，并应有结论确定接收方 是否可以使用转移的分析方法。转移中任何的偏差或变化均应记录完 整并有调查分析，保证其可追溯性。转出实验室和所有参与的接受实 验室都要审核方法转移报告并由所有相关实验室的审核部门批准。
发起时机
负责方
1.建立质量标 方法建立实验 准时；2.药品 室 生产工艺变更， 制剂组分变更， 原分析方法修 订时 实验室批准该 方法使用前 方法使用实验 室
确认
证明法定方法 适用于被测样 品的质量控制； 证明检测人员 有能力正确操 作法定方法 证明方法接收 实验室能够成 功的操作建立 实验室建立的 经验证的方法
分析方法验证、确认和转移
• USP <1224>:是将非法定方法从一个实验室转移至另 一个实验室，即为分析方法转移。
• 通常不适用于法定方法，但可以参考。 • ChP没有相应有通则或定义、表述和规定。
转移豁免） • 2.分析方法转移方案与讨论 • 四. 分析方法确认 • 五. 分析方法验证、转移/确认的之间关系 • 六. 总结
一 相关概念、定义
• 方法验证（method validation） • 方法转移（method transfer） • 方法确认（method verification） • 检验项目分类（USP） • 类别Ⅰ-用于原料药中主要成分或药物制剂中活性成
分析方法转移（ method transfer ） （Transfer of Analytical Procedures）
• 记录一个实验室（接收方）能够使用由另 一个实验室（转移方，也称作转出方）所 开发检验方法的过程，并确保接收的实验 室知道检验的程序并有能力按规定进行检 验。
方法确认（ method verification）
• USP <1225>: USP-NF所收载方法，使用者不需要验证 这些方法的准确性和可靠性，但需要确认这些方法 在实际使用条件下的适应性 。
• USP <1225>:简而言之：是相关数据而不是重复验证 过程。
• USP <1226>:确认包括所涉及方法的性能参数，如那 些在本通则中描述的性能参数。
• ICH Q2（R1）：是阐明分析方法适用于它所期望的 应用目的。
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XXXX分析方法转移方案（指南）
转出方：XXXX公司XXXX实验室
起草人: 日期:
审核人: 日期:
批准人: 日期:
接收方：XXXX公司XXXX实验室
审核人: 日期:
批准人: 日期:
目录
1目的 1
2 文件编号 1
3 样品及标准品编号 1
4 转出和接收实验室基本信息 1
5 计划实施时间确认 2
6 转移文件确认 2
7 仪器确认 3
8 人员确认 4
9 分析方法检验项目及合格标准 4
10 分析方法描述 5
11 对比试验设计 5
12 可接收标准 6
13 数据异常及偏差调查 6
14 总结报告 6
1目的
XXXX公司XXXX实验室向XXXX公司XXXX实验室转移XXXX分析方法，方法包括：性状、鉴别、含量、有关物质、水分、干燥失重、熔点、炽灼残渣、重金属、残留溶剂、溶出度（此处仅为举例，根据实际情况确定）
2文件编号
根据公司文件编号规定进行编号
3样品及标准品信息
4 转出和接收实验室基本信息
5 计划实施时间确认
确认人：日期：复核人：日期：
6 转移文件确认
接收方对转移文件进行确认，确认转出方移交了相应的文件，所需转移文件及检查结果填写表1。
表1 转移文件确认
确认人：日期：复核人：日期：
7 仪器确认( 仅举例说明，根据实际情况进行此内容编写）
接收方对实验室仪器进行确认，确认接收方实验室仪器性能能够满足方法转移的需要，所需仪器及其检查结果填写表2。
表2 仪器确认
确认人：日期：复核人：日期：
8 人员培训确认
对接收方实验室参与人员进行培训，确保其能根据转移的检测方法进行准确操作，同时对转移方案有充分的了解，接收方实验室对人员培训情况进行确认，填写表3。
表3 人员培训确认
确认人：日期：复核人：日期：
9 分析方法检测项目及合格标准（仅举例说明，根据实际情况进行描述）
该分析方法转移的检测项目及其各项目下的规格要求如表4所示：
表4 各检测项目及合格标准
10 分析方法描述
根据转移分析方法SOP，详细描述各分析方法的依据、原理、操作过程、计算过程及公式。
分析方法描述应该与转出实验室SOP保持一致。
11 对比试验设计（仅以含量测定进行说明）
双方实验室各派出两名实验室人员，分别对同一批或多批次样品按转移的检验方法进行检验，每一批样品每名实验人员各检验三次，计算各实验室内部的中间精密度
（n=6）以及平均值，同时比较转出实验室和接收实验室平均值偏差以及两个实验间检测结果的RSD值。
将试验结果按表5进行总结：
表5 对比试验结果汇总表
12 可接收标准
接收标准应根据样品、分析方法的实际情况来进行制订。
下表列出了部分分析方法转移接收标准，仅供基本参考使用。
参考的可接收标准如表6。
其中Δ为平均偏差，RT 为报告阈值，RSD为相对标准偏差值。
13 数据异常及偏差调查
分析方法转移过程中，如出现数据异常或偏差，需及时展开偏差调查，调查的过程和结果需进行记录。
13 总结报告
按分析方法转移方案的要求，逐一完成方案中规定的各项内容，将方法转移过程中的各种图谱、原始记录、分析数据、偏差调查进行汇总，并对结果进行评估，报双方负责人认可后，由转移方实验室完成总结报告，双方对分析方法转移报告审核批准后，分析方法转移结束。
表6 供参考比对试验结果可接收标准。