有机合成 第十五章 合成实验操作及路线

文章名称通常可以省略，中文与之类似
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王鹏
书籍的格式：

书名，作者，出版社，出版年月，引用页码，如：
如果是翻译的书籍，应注明作者和译者

根据文献查阅结果可基本确定合成路线，
随后可通过实验室小试－中试－工厂试生 产实现产品的工业化
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高纯气体的使用前处理：
鼓泡器
安全瓶 活性铜
钾钠合金
银分子筛
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无水无氧条件下的液体转移：
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惰性气体保护下的蒸馏操作：
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惰性气体保护下的反应装置：
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常见液体原料的处理：
丙酮：

KMnO4共热后蒸出，K2CO3或CaSO4干燥后再蒸出
乙醚：
检验过氧化物（浓硫酸－KI－淀粉）后加钠蒸出 硫酸亚铁除去过氧化物

二氯甲烷（DMC）

5％碳酸钠溶液洗涤，水洗后氯化钙干燥蒸出 1/10苯共沸除水，硫酸镁干燥后减压蒸馏
质类似的混合物采用一般方法很难分离, 但可 以通过色谱法得到良好分离 用对照法进行化合物鉴定：初步确认反应结果 监测反应进行的程度：在合成中可通过色谱法 快速监测原料与产物的比例
色谱法具有的特点：
分离效果好，条件温和、快速，样品用量少等
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纸层析
层析缸
酰胺在POCl3等试剂存在下脱水 酰胺加热直接脱水 醛与盐酸羟胺在甲酸中脱水

氰基化反应：


各路线中均存在实验条件优化的问题
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碘化反应：

使用哪种试剂，如何使试剂尽可能全部利用？

碘单质价格最低，但产生碘化氢副产物
三步反应均需使用正交试验优化反应条件：
工业生产与实验室生产存在较大不同，有
机合成的研究也要按照规模进行工艺和路 线的优选
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工业生产十二烷基苯磺酸钠流程：
汽化器
薄膜 反应 器
空气
三氧 化硫
十二烷 基苯
分离 器
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14.4 有机合成方法研究进展
有机合成是有机化学与其他学科结合的重
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14.2 实验室小试的注意事项
硝碘酚腈是牛羊的抗肝片吸虫药，如何合
成？
硝化－碘化－氰基化
硝化－氰基化－碘化
根据文献确定高收率的合成路线如下：
实验需要注意什么？
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分析各步中的影响因素：
硝基化反应：

硝酸的浓度，温度是两个主要的影响因素，需要实 验确定最佳点 如何进行氰基化反应才能成本和操作最适宜：

3、溶剂的使用原则：

稳定性，溶解性，合适极性，利于分离纯化
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旋转蒸发器：去除溶剂的良好装置
减压泵
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主机
加热器
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五、混合物的分离：
反应获得的是混合物，分离成纯品才是产品
三分合成，七分分离 分离需综合考虑化合物的特性，采取重结晶、
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有机合成方法发展的动力
具有重要功能的复杂有机分子，特别是生
物大分子和药物等的研究需要等是有机合 成方法研究的基本动力。如：
手性纯氨基酸的合成——不对称合成法 多肽合成——固相合成法 大规模药效筛选——组合化学法
中试需逐步扩量，反复试验排除问题后才
能进行试生产
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对溴苯磺酸实验室制备：
实验步骤：
采用发烟硫酸，反应容易控制，但废液回收困
难，不宜大量使用
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工业生产常采用气态三氧化硫进行磺化反
应，好处是：
反应快，效率高，容易以空气调控浓度 不使用浓硫酸为溶剂，物料量小，浓度大 气液反应利于回收，不存在大量废液
展开线
Rf=a/b
点样点
常见纸层析的操作及比移值（Rf值）的确定
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薄层层析
薄层色谱TLC是在纸层析的基础上发展而来
的一种新的层析方法，通过选择展开剂、 固定相等可以为柱层析提供重要参考
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点样及展开
按照不同要求，分别使用玻璃毛细管（定
DMF

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苯：

浓硫酸洗涤后10％碳酸钠溶液洗，氯化钙干燥蒸出
与乙醚类似，干燥可用KOH固体 与KOH共热后蒸馏，加KOH保存
THF：

吡啶、三乙胺：

DMSO：

与NaH混合会爆炸，用氢化钙、氧化钙等干燥后减 压蒸馏
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文献的格式：
杂志上的文献：

文章名称，作者，杂志，年，卷（期），页码范围， 其中“作者”的格式分为两种：
姓，名的第一个字母. 如Wang, P. （美国格式），如： Wang, P.; Ma, J.-P.; Huang, R.-Q.; Dong, Y.-B. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10620. 名的第一个字母. 姓，如P. Wang（欧洲格式），如： Z. J. Zhong, H. Seino, Y. Mizobe, M. Hidai, A. Fujishima, S.-i. Ohkoshi, K. Hashimoto, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2952.
要工具，推动有机化学的发展：
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有机合成的应用领域
生命科学:
生物大分子，生化分析试剂等 医药学: 药物，药理、病理分析试剂等 农业: 农药、农用化学品等 石油: 石油化工产品等 材料科学: 高分子化合物，功能材料等 食品: 食品添加剂等 日用化工: 染料，涂料，化装品等
体系的防水：
氯化钙干燥管隔绝空气中的水分，如F-C反应等 使用惰性气体保护进行反应：

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二、无氧技术
无氧技术通常也需要无水，因此需要使用真空
线或Schlenk技术 真空线： N2或Ar
双排管
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反应中的监控：
间隔时间下的TLC展开图，说明什么？
要根据极性判断物质对应的点，以及分析各个
点大小变化的含义
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柱层析
将固定相均匀填在管中，使用洗脱剂淋洗
的方法叫柱层析，可看作TLC在分离方面的 应用
淋洗时间延长
第十四章 有机合成反 应的实验处理
14.1 有机合成实验的准备
确定合成目标后，首先要做的事情是：
通过Байду номын сангаас阅文献确认化合物的基本情况，包括：
熔沸点，毒性，酸碱性，溶解度，手性及旋光 度等
随后应查阅文献，确认：
目标产物的合成路线是否已有报道 与之结构相似的化合物的合成路线是否存在
文献通常能够给出大致的研究方向

热浴：


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四、溶剂的使用
1、溶剂的分类：
无机溶剂与有机溶剂：水、液氨/乙醇、硝基苯等 极性与非极性溶剂：乙酸、水、乙醇/苯、环己烷等

2、溶剂的作用：
稀释，使原料混合均匀 离子化，使原料电离成离子对 质子源，提供或限制质子以维持正负平衡

流动相（洗脱剂）的要求

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试样的Rf值


相同洗脱剂条件下试样官能团对化合物Rf值的 影响：极性越大，Rf值越小 一般官能团的极性顺序为：烷烃<烯烃<醚<硝基 化合物<二甲胺<酯类<酮类<醛类<硫醇<胺<酰 胺<醇<酚<羧酸，因此同样洗脱剂条件下先洗脱 下来的是烷烃等极性小的化合物 通过选择不同洗脱剂分别洗脱同一份样品，称 作梯度淋洗，可以极好的分离混合物，顺序是 先极性小后极性大
正交试验是平行实验，各实验只依次改变一个
条件，依据实验产率绘图即可确定最佳条件， 如：
产率
配比
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正交试验的注意事项：
正交试验应该是平行实验，即其他条件都不变，
只改变其中一个条件，且最好是渐变式，如研 究温度的影响：
正交试验最好由同一实验者进行，避免随机影
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吸附剂与洗脱剂的选择

固定相（吸附剂）的要求：

具有较大的表面积和一定的吸附能力 与流动相及试液中各组分不发生化学反应，不溶于流 动相
具有合适的洗脱能力，不与试样反应 对混合物中的各物质其Rf值相差较大，且主要分离 物Rf = 0.5 洗脱能力：石油醚<环己烷<四氯化碳<苯<甲苯<二氯 甲烷<氯仿<乙醚<乙酸乙酯<乙醇<甲醇<吡啶<酸
蒸馏、升华、萃取、色谱等手段进行
重结晶：溶解度的不同（温度及不同溶剂） 蒸馏/分馏/水蒸汽蒸馏/升华：不同的沸点/升华点 萃取：不同溶剂中溶解度的差异 色谱：保留时间的差异

其中色谱法是最重要、最有效的手段
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色谱法在有机化学中的主要应用如下:
分离混合物及提纯有机物：一些结构和理化性
响因素
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特殊的实验条件：
一、无水反应：包括溶剂除水和体系防水
两个方面：
溶剂除水：
溶剂的无水处理： 干燥剂干燥后蒸馏使用，蒸馏前应先滤去干燥剂 干燥好的标准：

干燥剂：不粘连，静置不变 被干燥溶液：澄清透明
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吸附剂的选择
吸附剂的目数越大，颗粒越小，洗脱速率
越小，常用吸附剂有：
硅胶：能用于大多数化合物的分离，其活度与
含水量有关，部分化合物在其表面分解 氧化铝：常用于非极性化合物的分离，根据制 备时的pH不同，又分为碱性、中性和酸性 聚酰胺：用于分离易生成氢键的极性物质，应 用较少 纤维素：用于极性有机物及金属阳离子、阴离 子分离
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14.3 中试的注意事项
在小试的基础上，中试主要检验各装置在
放大量时是否影响产率，是否存在其他危 险
小试的控温和滴加等传热、传质过程易控制，
放大量则会出现温度不均、堵塞、混合不均等 小试副产物不影响产物，放大量则可能有危险 小试不存在设备成本问题，放大量则需要测算 成本，考虑副产物的后处理
性）或者微量注射器（定量）在板上点样 ，控制斑点尽量小而圆
双向展开
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近水平展开
上行单向展开
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一些天然产物的分离图
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检验斑点纯度的方法
不纯 纯
纯
展开方向
初始点样点
旋转90度 换溶剂展开
重复旋转，再次换溶剂展开，可以快速检验产生的各个点是否为单一物质，然后再 进行分离、检测
干燥剂分为两类：可逆与不可逆干燥剂： P2O5、氧化钙、各类盐等均为可逆干燥剂 金属钠、碳化钙、氢化钙等均为不可逆干燥剂
干燥的一般步骤：
含水较多的液体样品应先加饱和氯化钙或浓氯化钠 水溶液使其分层 先加吸水能力强的干燥剂（如CaCl2）干燥，后加 吸水效率高的干燥剂（如MgSO4） 需要彻底干燥时常用Na或CaH2处理

三、温度控制：

冷浴：

0～10度以上：冰水浴 －20～0度：冰盐浴（氯化钙或氯化钠） －20度以下：其他方式（干冰＋溶剂） 室温～300℃ ：空气浴，反应瓶外壁与电热套保持1厘米距离 室温～80 ℃ ： 水浴，热浴液面稍高于容器液面，必要时加入 油覆盖在水面上 室温～250 ℃ ：油浴，不同的温度需选不同的油，防止着火 140～500 ℃ ： 盐浴（KNO3:NaNO2=1:1） ，性质稳定
实验室小试的目的：
确认实验路线，探索温度、溶剂、催化剂等条
件对收率的影响，以成本和收率确定反应条件 根据小试产品分析副产物和杂质含量，根据反 应现象编订操作注意事项，为中试奠定基础
中试是小试的放大量实验
验证放大量后的条件控制以及收率，以效益为
原则修改反应条件
试生产是在中试基础上的更大量实验