挤出滚圆法制备微丸辅料研究报告进展

挤出滚圆法制备微丸的辅料研究进展赵林1，张海浪1，赵兵2<1.西南大学动物科技学院，重庆北碚 400715；2.河南省济源市动物卫生监督所，河南济源 454650）微丸是一种直径在0.5～1.5mm范围内的球形或类球形制剂，具有以下特点：(1> 提高药物于胃肠道接触面积，提高生物利用度高；(2> 能根据临床需要制成缓释、控释制剂和复方制剂；(3> 释药稳定，释药规律具有重现性；(4>药物不受消化道输送食物节律的影响；(5>外形美观，流动性好，不易破碎；(6>局部刺激性小。

微丸以其独特的优势正成为药物制剂的发展方向。

微丸的制备技术主要有滚动成丸法、挤出—滚圆法、离心—流化造丸法、熔融高速剪切法、喷雾冻凝法、喷雾干燥法和液体介质中制丸等[1]。

挤出滚圆造粒机制备微丸是目前国际上十分重视实用的一种方法,该法造粒容易效率高。

所造微丸致密度大,粒度分布狭窄。

微丸载药量较高(可达80 %> 。

球粒圆整度好,表面光滑,适于进一步包衣[2]。

本文就目前挤出滚圆制作微丸的辅料研究做一综述。

<1）微晶纤维素微晶纤维素<Microcrystalline Cellulose，MCC）作为一种成丸促进剂具有良好的流变学性质,不仅使物料具有塑性,而且起粘合作用,是制备微丸应用最广泛的辅料。

Paul W. S.Heng等考察了11种不同类型的MCC:乳糖<3:7）的比例，以水(w/w25-45%>为粘合剂挤出滚圆制作微丸。

结果表明，水用量增加时所有类型MCC制得的微丸的粒径呈线性上升。

而在微丸的流动性、脆碎度、堆密度等没有显著差异。

不同晶型MC C需水量之间有显著的差异，高晶型时需水量少[3]。

F. Podczeck等制备了6%、8%两种羧甲基纤维素钠修饰的MCC ，然后以布洛芬、乳糖、维生素C<分别低、中、高水溶性）为模型药物进行挤出滚圆制备载药量80%的微丸。

结果显示在高载药量时Avicel PH 101微晶纤维素制不成布洛芬微丸。

而修饰过的MCC可以做成高质量的微丸。

原因是修饰的MCC分子中能保持更多的水分，而且在挤出的过程中没有水分的迁移[4]。

<2）粉状纤维素粉状纤维素<PowderedCellulose,PC）是由植物性纤维浆中得到的α-纤维素再经机械加工制成。

和微晶纤维素相比有高的聚合度和低的结晶度。

和MCC相比用PC挤出时需要较多的水做粘合剂，由于PC的保水能力不及MCC，所以在挤出的时候由于水分的迁移导致物料的干燥成团，堵塞挤出机。

这种现象在含PC比例高时更严重。

PC微丸表面不规整，内部结构疏松[5]。

LisardoAlvarez等用PC和MCC为辅料制作速尿微丸。

PC与25-50%速尿制作的微丸与MCC制作的微丸相比，平均粒径降低、粒径分布广、表面粗糙、脆碎度高。

由于PC有高的空隙率，所以用PC制作的微丸比用MCC制作的微丸有高的药物释放率[6]。

<3）玉M芯粉玉M芯粉<Corn CobMeal）是选用优质玉M芯加工而成，具有流动性、吸附性能好、保质期长、性质稳定是一种极好医药、化工载体。

玉M 芯吸附性强、塑性良好在抛圆机内成丸容易[7]。

张栋梁采用挤出滚圆法生产植酸酶微丸时考察了不同的辅料配方。

结果显示：添加白碳黑和玉M芯粉可以增加酶液的用量而不影响挤出造粒。

这是由于白碳黑粉体的结构呈多孔性，而玉M 芯粉属纤维物料，分子上含很多羟基等亲水基团，因而它们的吸水性强[8]。

<4）乳糖乳糖(Lactose>成球性差较差，一般不单独使用。

但乳糖的水溶性好，含有乳糖的微丸内部形成空隙，可以加快药物的释放。

代奕在制作盐酸阿比朵尔素丸时考察了处方总加入乳糖的作用。

加入乳糖后微丸的圆整度增加，收率也增加。

但乳糖比例过大时微丸的圆整度降低，多为棒状，同时收率也降低。

加入乳糖后药物释放速率明显变快，释放速率随着乳糖比例的增大而加快[9]。

HXGuo等制作了70.6%的MCC、<29.3%蜡质玉M淀粉、乳糖）、0.1%的核黄素的微丸。

用醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP>水分散体进行肠溶包衣。

结果发现用含乳糖的微丸比蜡质玉M 淀粉微丸药物释放速度快。

共焦激光扫描<CLSM）图像发现，含乳糖的微丸表面粗糙，没有形成完整的包衣薄膜，而淀粉微丸表面光滑，形成了完整的薄膜[10]。

<5）壳聚糖壳聚糖(Chitosan> 也称甲壳胺,其化学结构是D -氨基葡萄糖通过β- 1 ,4糖苷键结合而成,是甲壳素脱乙酰后产生。

其在水中的溶解度呈pH值依赖性,在酸性溶液溶解,在中性和碱性溶液中不溶。

壳聚糖具有生物粘附性和多种生物活性,且其生物相容性好, 毒性低, 不溶血,可被体内溶菌酶、胃蛋白酶等多种酶生物降解,降解产物无毒, 且能被生物体完全吸收,比较适于作为药用辅料[11]。

STECKEL 等采用挤出-滚圆法生产壳聚糖与MCC不同比例( 30% , 50% ,70% ,100% > 粘合剂为(水、0. 1～0. 5 mol·L-1醋酸>的微丸。

结果发现：粘合剂水的用量取决于壳聚糖和MCC的比例，壳聚糖用量增加水的用量也相应的增加。

在壳聚糖占70%以上时用0.1N的醋酸代替水做粘合剂能增加微丸的产率。

生产辅料全部为壳聚糖的微丸需要用0.2N的醋酸。

醋酸量大于0.5N时出现粘连而不能制成微丸。

水做粘合剂时壳聚糖的增加微丸的脆碎度也相应增加。

壳聚糖比例增加时,微丸空隙率增加。

为制备圆整度高、粒度分布窄、脆碎度小及足够抗张强度的微丸,润湿剂的用量或醋酸浓度须相应增加,但同时应避免挤出物粘连而影响滚圆过程[1 2]。

H.Santos等采用挤出滚圆法制作含MCC、聚乙烯吡咯烷酮和壳聚糖不同比例<0%、4%、16%），填充料为乳糖、磷酸钙、β-环糊精，粘合剂为不同比例的乙醇/水<20%、50%）的双氯芬酸钠微丸。

结果显示：填充物类型对微丸的物理性质影响显著，壳聚糖的用量对微丸的堆密度影响很大，壳聚糖用量增加微丸的堆密度下降。

随着壳聚糖用量增加微丸的空隙率下降这是由于壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮的粘合能力导致微丸有更紧密的结构。

壳聚糖的用量和填充物的类型对微丸的表面影响显著，壳聚糖用量增加微丸的表面粗糙程度增加，但是在0%、4%两个水平时没有显著的影响。

在用50%水/乙醇做粘合剂时可以做出理想的壳聚糖微丸。

实验制作的微丸没有显示出缓释的效果可能是选用的是低分子量和低粘度<(80 Mpa×s）的壳聚糖有关[13]。

<6）κ-角叉菜胶Markus Thommes等用κ-角叉菜胶(κ-Carrageenan>代替20%的MCC制作对乙酰氨基酚微丸。

结果显示：用κ-角叉菜胶制作微丸时比用MCC时需要更多的水做粘合剂，制作的微丸直径普遍比MCC的大。

微丸的空隙率也比MCC 的大。

药物的释放速度比MCC微丸快[14]。

Markus Thommes等分别用κ-角叉菜胶和MCC制作了高载药量的<80%）难溶性药物HIV 蛋白酶抑制剂-darunavir微丸。

体外药物释放研究表明MCC微丸的药物平均溶出时间为78.2 ± 3.5 h，κ-角叉菜胶微丸的药物平均溶出时间为6.1 ± 0.7min。

体内研究显示口服300mg的剂量后，κ-角叉菜胶微丸的血浆浓度是MCC微丸的60倍。

由于κ-角叉菜胶制作的微丸比MCC制作的微丸容易降解，因此它适合于难溶性药物。

能提高药物的生物利用度[15]。

<7）果胶酯酸Ingunn Tho等用高甲氧基(HM>果胶(甲酯化=50% >、低甲氧基(LM>果胶(甲酯化=35% >、LM(果胶氨化度=23%>，不同的粘合剂<水、10%柠檬酸水溶液、5%氯化钙水溶液、20%乙醇溶液）挤出滚圆法制作含20%乙酰水杨酸微丸。

结果表明，高甲氧基(HM>果胶挤出时粘度很大，做不成微丸。

0.1 M盐酸中释放实验发现PA微丸普遍都比MCC微丸释药快。

用氯化钙做为粘合剂制作的LM微丸在PH6.8的磷酸盐缓冲液中释放速度明显减慢。

用氨化度<23%）的LM和乙醇能做出合格的微丸[16]。

杨蕾等制备了难溶性药物5一氨基水杨酸<5一ASA）果胶钙微丸，以粒径、粒度分布、球型度和脆碎度等粉体学性质为评价指标，确定了果胶钙在微丸中的最大含量质量分数为20％。

体外释放度曲线表明，含果胶钙的微丸较不含果胶钙的微丸、含质量分数为3％崩解剂的微丸释药速率明显加快，且在含大鼠盲肠内容物的pH7.4 PBS中具备一定的酶降解性能。

结论：果胶钙在微丸中能加快药物的释放，且具备一定的酶降解性能，可用于制备难溶性药物微丸及难溶性药物结肠定位制剂包衣微丸的丸芯[17 ]。

<8）淀粉淀粉( starch>价格便宜来源广泛，如果能全部或者部分代替微晶纤维素，可以降低生产成本。

AleksandraDukic等用高直链结晶抗性淀粉，通过挤出滚圆法制备含药2 5%的茶碱微丸。

实验加入山梨醇做为粘合剂以改善微丸的表面性质。

转力矩-流变学和固态核磁共振( solid-stateNMR>研究显示,山梨醇对湿性物料的粘度及微丸的性质影响显著。

实验结果显示微丸的收率高<>90%），圆整度< AR < 1.2>，脆碎度<AR<0.01%>，崩解速度(<10min>,药物可在20分钟内完全释放。

从而证明这种淀粉适合挤出滚圆法制备微丸[18]。

Aleksand raDukic等用高直链结晶抗性淀粉作为主要辅料，挤出滚圆法制备难溶性药物二氢氯噻和吡罗昔康微丸。

采用2因素4水平的正交设计来评价二氢氯噻载药量、HPMC、山梨醇和水对微丸的产率、大小、圆整度的影响。

结果显示，最佳的含水量取决于制剂中药物和山梨醇的含量。

制备的微丸产率高<>90%），圆整度<AR<1.2），脆碎度<<0.01%）。

微丸的崩解时间短，30min药物的释放量达到80%。

在狗体内二氢氯噻微丸和二氢氯噻快速崩解片的生物利用度没有显著的差异(P > 0.05>[19]。

目前挤出滚圆法制备微丸的理想辅料是微晶纤维素，应用其它辅料制备微丸的研究相对较少。

但是微晶纤维素价格昂贵，尤其不适合兽药行业对低成本的要求。

因此开发低廉的制备微丸的辅料对于制药行业尤其是兽药行业来说意义重大。

参考文献：[1]陆彬.药物新剂型与新技术[M].人民卫生出版社，1998，294 -298.[2]毕殿洲.药剂学[M] .北京:人民卫生出版社, 1999 ，76.-77.[3] Paul W. S.A study of the effects of the physical characteristics ofmicrocrystallinecellulose on performance in extrusionspheronization[J]. Pharmaceutical Research, 2001, 18 (4> : 480 - 487.[4]F. PodczeckThe evaluation of modified microcrystalline cellulose for the preparationof pellets with high drug loading by extrusion/spheronizationInternational Journal of Pharmaceutics 2008, 350:145–154.[5]Petra M. Fechner Properties of Microcrystalline Cellulose and Powder Cellulose After Extrusion-Spheronization as Studied by Fourier Transform Raman Spectroscopy and Environmental Scanning Electron Microscopy. AAPS PharmSci ,2003, 5 (4> article 31.[6] LisardoPowdered cellulose as excipient for extrusion–spheronization pellets of acohesive hydrophobic drug. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2003,(55>:291–295[7]邹龙贵.植酸酶预混剂微粒(丸>的制备工艺与设备[J].饲料工业,200 7,28(1>: 8-10.[8] 张栋梁,崔政伟.挤出滚圆法生产植酸酶微丸的研究[J].粮食与饲料工业研究, 2007(2> :28-30.[9] 代奕.盐酸阿比朵尔缓释微丸的研究[D].沈阳药科大学,2006.[10]HX Guo，J Heinämäki ，J Yliruusi Diffusion of a Freely Water-Soluble Drug in Aqueous Enteric-Coated Pellets.APS PharmSciTech, 2002。