病毒性疾病防治挑战与我们的对策

病毒性疾病防治挑战与我们的对策1.Prevention and treatment of viral diseasesChallenge and countermeasure通过前边讲课和讨论大家了解到，病毒结构简单，就是核酸外边包裹一层蛋白一壳，有些病毒最外还有包膜。

但病毒与宿主之间的相互作用过程却很复杂，可造成宿主的各种类型感染。

而且病毒的感染非常普遍，常可引起动物、植物和人类的各种疾病，并造成危害。

这里主要以人类为例说明：1) 在急性传染病中，绝大多数是由病毒引起〔占70－80％〕2〕病毒性传染病发病率很高：据估计，每人一生中平均有200次以上的病毒感染。

3〕很多病毒病危害大，例如汉坦病毒引起的流行性出血热，在我国每年造成数千人死亡；乙型脑炎病毒感染后可造成后遗症；风疹病毒、CMV感染胎儿可造成死胎或先天畸形。

japanese encephalitis virus -------- 乙型脑炎有意识障碍、痴呆、失语、瘫痪等严重后遗症sequela，以致造成终身残疾。

4) some viruses ------ tumor5〕新的病毒病不断出现：Ebola virus 1976首度於非洲的薩伊北部被發現, 1995年，於薩伊南部再次爆發大規模感染,刚果共和国〔以前称为扎伊尔〕埃博拉河畔的所有村庄中有430人死于这一最奇异的方式(Ebola Virus Hemorrhagic Fever)HIV 1980’s ------AIDS2002-2003 SARSAvian Influenzaswine Influenza2021年蜱叮咬传播的新型布尼亚病毒在我国河南等地造成上千人死亡由于病毒性疾病流行广，危害大，因此病毒性疾病的预防和治疗一直是重要的课题，通过长期的努力取得了很大成功，但仍有很多问题尚未解决。

一、治疗方面：Aspect of treatment自从抗生素的创造和广泛应用以来，治疗细菌性疾病取得了巨大成功，人们试图也曾想通过创造抗病毒药的方法来治疗病毒性疾病，从而有效控制病毒感染。

通过几十年的努力研制出了一些对病毒性疾病有效的药物，下面介绍几种具有里程碑性的抗病毒药物。

第一个抗病毒药物是在1962年一个叫碘苷的药物，用於抗疱疹•结构与胸腺嘧啶核苷相似，磷酸化后，与去氧尿嘧啶核苷酸竞争磷酸化酶和D N A多聚酶，从而抑制病毒D N A的合成；对R N A病毒无效•还可取代胸腺嘧啶核苷掺入病毒D N A，导致错误编码，干扰D N A病毒的复制。

•脱氧碘化尿嘧啶核苷•竞争性抑制胸苷酸合成酶，阻止DNA合成•局部用于疱疹型浅层上皮角膜炎同年也出现一个金刚烷胺也是抗流感病毒的，它的作用在流感病毒一个叫M2，M2的一个离子蛋白上，它是它的抑制剂，选择性作用于包膜蛋白M2，阻断该蛋白的通道功能，从而抑制病毒的复制过程。

即干扰病毒进入细胞，抑制病毒脱壳及核酸的释放。

特异性抑制甲型流感病毒；用于甲型流感的预防1966年批准上市，是第一个上市的抗流感药物。

1976年出现了一个，就是广谱抗病毒药物就是干扰素，干扰素在1976年美国FDA批准上市。

作为一个广谱抗病毒的药物1982年无环鸟苷是第一个发现特异性的抗病毒酶的抑制剂。

它的毒性很低，可以很有效地抑制疱疹病毒作用机制2-脱氧鸟苷类似物在感染细胞中经病毒的胸苷激酶〔TK〕及宿主细胞的激酶催化，生成阿昔洛韦三磷酸，抑制病毒DNA多聚酶，又可掺入病毒正在延长的DNA 中，阻断病毒DNA合成。

艾滋病发生以后，出现了第一个抗艾滋病的，抗它的逆向转录酶的药物叫AZT齐多夫定，在1986年美国第一次使用了这个药物，这是第一个抗逆向转录酶的抑制剂用於艾滋病人治疗。

•作用机制A Z T经细胞内T K和胸苷酸激酶作用而磷酸化为三磷酸盐，竞争性抑制H I V逆转录酶，并掺入到正在合成过程中的单链中，终止病毒D N A链的延伸作用对H I V病毒、哺乳类和鸟类的其它逆转录病毒均有抑制作用。

用途联合用药疗法治疗H I V感染的不同病期的患者，善病人的临床病症，使病毒转阴，生存期延长。

如齐多夫定、拉米夫定和阿波卡韦合用；齐多夫定、拉米夫定和蛋白酶抑制剂合用在1990年出现了第一个抗艾滋病的蛋白酶抑制剂叫沙奎拉韦，这个药在1996年和其它的抗逆向转录酶的药联合使用，就是我们大家知道的鸡尾酒疗法，有效地控制了艾滋病的病情。

在国外，在美国和西方和其它兴旺国家控制了艾滋病的母婴传播率大大下降，死亡率大大下降，病程延长，所以这是一个很有效的工作，这个工作实际上是很出色的。

这两种药都作用在两个病毒的特异性的酶上，所以它对这个病毒有特异性的抑制剂作用，也算是医学上的一个范例，把艾滋病控制在一个相当低的水平，美国这方面做得很出色。

在1999年的时候，同时出现了两个抗流感病毒的药物，一个叫做扎拉米韦中文名字，还有一个叫奥赛米韦。

那这两个药物呢，它的作用是作用在神经氨酸酶，流感病毒神经氨酸酶上头，这也是一个特异性比拟高的药物。

这是40多年来，抗病毒药物的主要历史的进程，从这些药物研发的历史看，在艾滋病发生以后，抗病毒药物的研发特别地得到重视。

所以现在抗艾滋病药物上市了以后，有十七、八种已经用在临床。

所以这类药物，实际上把抗病毒药物的研究推到一个高潮。

Infection Antiviral drugsHerpes simplex acyclovir, valacyclovir万乃洛韦Varicella-Zoster acyclovir, valacyclovirCytomegaloviirus (CMV) ganclclovir,更昔洛韦,丙氧鸟苷 foscarnet膦甲酸钠AIDS Zidovudine, 齐多夫定 lamivudine (3TC), protease inhibitors; incombination无环苷类药物主要有阿昔洛韦、更昔洛韦干扰素的发现: 1957年，英国病毒生物学家Alick Isaacs和瑞士研究人员Jean Lindenmann，在利用鸡胚绒毛尿囊膜研究流感干扰现象时了解到，病毒感染的细胞能产生一种因子，后者作用于其他细胞，干扰病毒的复制，故将其命名为干扰素。

1966－1971年，Friedman发现了干扰素的抗病毒机制，引起了人们对干扰素抗病毒作用的关注，而后，干扰素的免疫调控及抗病毒作用、抗增殖作用以及抗肿瘤作用逐渐被人们认识科学家发现干扰素。

干扰素是一种人体内自然产生的抵抗细菌和病毒的物质，是机体对病毒感染的重要防御系统，它与人体其他免疫系统一起，共同担负着抵御病毒感染的任务。

干扰素可通过加强人体自然杀伤细胞的活性，刺激巨噬细胞产生细胞因子，增强人体的细胞免疫功能，杀死病毒；还可以诱导细胞内产生抗病毒蛋白，抑制病毒的制。

但为什么每年还有许多人死于病毒性疾病呢？因为有些病毒，如艾滋病病毒、乙肝病毒和丙肝病毒等，可以破坏人体天然干扰素，击毁人体的免疫监视系统。

因此，单单指望人体自身产生的天然干扰素，并不能控制有些病毒所造成的感染和疾病。

1976年Greenberg等首先报道用人白细胞干扰素治疗4例慢性活动性乙肝，治疗后有2例HBeAg消失。

但是由于人白细胞干扰素原材料来源有限，价格昂贵，因此未能大量应用于临床。

发现干扰素后近30年的时间里，人们只能从大量人血液中提取微量干扰素，本钱非常高，那时人们不可能用干扰素治疗疾病。

直到1986年，人们采用基因工程的方法(用基因工程方法在大肠杆菌及酵母菌细胞内获得了干扰素)Gene Engineering ----- IFN E.coli yeast，才实现了干扰素的大批量生产。

自1991年起，干扰素开始用于乙型和丙型肝炎的治疗，并取得了较好效果。

长效干扰素half-life干扰素α是治疗慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎的首选治疗，可以有效地抑制或去除病毒，疗效持久，阻止肝硬化或肝癌的发生。

但普通干扰素治疗具有自身不可克服的缺点，半衰期短，只有4个小时，就是说如果今天注射了干扰素α，第二天体内的干扰素就完全去除了。

所以，干扰素不得不每隔一天就注射一次，使用很不方便。

另一方面，当体内的干扰素α去除后，体内的病毒又重新复制，不能持久地抑制病毒。

为了克服普通干扰素α的缺点，1990年初，美国著名的干扰素研究机构，先灵葆雅公司研究所〔SPRI〕开始进行长效干扰素α-2b的研发。

目的是改善普通干扰素α-2b半衰期短的特性。

普通过干扰素半衰期短的原因，一是大量干扰素由于分子太小，通过肾脏“漏〞了出去，通过尿液排出体外，另一个原因是被免疫系统去除。

聚乙二醇是一种惰性、易溶于水、可以做成任意大小的物质，普通干扰素经过它的“改造〞后，分子就会变大，不能或很少由肾脏“漏〞出，到达了延长在体内存在时间的目的。

普通干扰素α-2b的半衰期只有4个小时，而经过聚乙二醇化的干扰素α-2b的半衰期达40个小时，所以，聚乙二醇干扰素又叫长效干扰素。

聚乙二醇化后，干扰素与受体的结合可能受到影响，使它的活性下降，而这种影响的大小取决于聚乙二醇分子的大小，聚乙二醇的分子越大，影响就越大。

经过多年反复的研究，最终确定12KD分子大小的聚乙二醇是最理想的，它在延长半衰期的同时，对干扰素活性的影响最小，既保证了一周一次给药，又最大程度地保存其抗病毒活性，这种新型的干扰素换代产品就是长效干扰素α-2b。

新型的干扰素长效干扰素α-2b的半衰期为40个小时，可以在体内持续作用168小时，刚好满足一周一次给药。

长效干扰素α-2b保存了30%的肾脏去除率，这样，当干扰素治疗期间发生严重不良反响时，撤药快速，便于对干扰素不易耐受的病人调整剂量，大大提高了长效干扰素治疗的平安性。

抗病毒药必须对细胞内病毒具有高度选择性，而对宿主细胞无明显毒害，才能真正具有临床实用价值。

近年来已研制出有选择性作用、而对人体低毒或无毒的药物。

抗病毒药物很多，除介绍的病毒灵、阿昔洛维外，还有疱疹净、金刚胺、穿心莲、板蓝根等。

病毒对抗菌素不敏感，因此，病毒感染性疾病不要滥用抗菌素抗病毒药物研制和使用存在的问题①现在所有这些抗病毒药不能去除、根治病毒，只能抑制病毒〔病毒生长受到抑制〕。

②和抗菌素的开展相比，抗病毒药物开展得很缓慢。

其原因在于1．病毒是细胞内寄生物它在细胞里生活，它跟细胞同样在生活，所以你很难找到一个药物把这个病毒杀死，而不把它这个细胞杀死，这是一个很主要的原因。

2．Integration into host cell DNA病毒药还有很多的困难，一个就是说病毒要整合，有些病毒是整合到细胞里去，所以它很难，现在还没有药物能够把整合的病毒拿出来。

还有一种就是病毒它在静息期细胞，就是在G0细胞里生长,所以这种细胞呢,3．Grow slowly in G0 cell state它里边药物浓度很低，所以病毒被保护了还有就是病毒会发生变异，4．drug resistance mutations病毒在变异的时候产生耐药性, 包括抗原漂移和抗原转变，如果这个变异很小的话，一个点或者两个点的变异，它可能给我们带来的影响就是对药物产生耐药5．the lack of relevant animal、cell models另外一个原因呢就是很多病毒都没有模型〔动物模型甚至是适宜的体外细胞模型〕。