药物临床试验方案设计 蒋萌
临床试验的伦理审查：知情同意
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随机化、 双盲和安慰剂对照临床试验
随机化分配治疗方法的过程必须以可能的受试
者能理解的语言进行解释。仅仅告知他们治疗分配 将以随机方法或抽彩票式地进行是不够的， 应该给 予更多的解释。受试者应该被告知接受两种治疗中 的一种治疗的机会是 "#$ ； 其中一种是标准治疗， 另一种是试验治疗； 试验治疗被认为至少与标准治 疗一样有益； 他们的主治医生将不能决定他们接受 何种治疗。如果研究包含安慰剂的使用， 受试者应 该被告知接受各种可能治疗的机会， 包括接受安慰 剂的机会， 否则被认为隐瞒了信息。 让受试者明白双盲设计意味着他们自己、 他们 的医生、 治疗和评估他们的研究者都不知道他们接 受的是何种治疗， 这点是重要的。同时让受试者明 白， 如果在试验过程中他们的状况恶化或发生副作 用而需要医疗干预时， 研究允许破盲以揭示特定受 试者接受的是何种治疗。
"
知情同意的文件
知情同意的文件包括提供给受试者所有信息的
! 知情同意过程
伦理委员会成员必须记住， 知情同意不仅仅是 一个必须签署的文件， 而是一个发生在研究者和可 能的受试者之间的教育过程， 开始于和一个可能的 受试对象的初次接触， 并继续贯穿于研究的整个过 程。通过向可能的受试对象告知信息， 重复和解释， 回答他们提出的问题， 并保证每个人理解每项程序， 给予每个人足够的时间考虑以做出决定， 包括同家 属或其他人商量的时间， 研究者获取他们的知情同 意， 并在这个过程中表现出对他们的尊严和自主权 的尊重。 伦理委员会需审查研究者培训计划， 确认获取 知情同意的研究者对研究有充分了解， 并能回答可 能的受试对象的提问； 主要研究者必须能响应受试 者的要求并回答其提问。 充分理解是知情同意的要素之一。要保证受试 者已经充分理解所告知的信息并不是那么容易达到 的。信息可能会被拙劣地表达， 也可能受试者并没 有完全理解、 或忘记他们曾经明白的研究程序。伦 理委员会应该采取任何能增进受试者理解所提供信 息的措施。应该考虑受试人群的特征， 所传达信息 的类型以及知情同意的方式、 时间安排、 地点、 在场 的相关人员等。对研究进行解释的时间和环境不利 于受试者很好地做出决定， 伦理委员会可以建议改 变研究者与受试者首次接触的时间、 地点或方式。 有时告知受试者的信息非常复杂， 息必须以适合个体理解水平
GCP讲义
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（七）根据统计学原理计算要达
到试验预期目的所需的病例数
新药审评办法的一般性原则，I期：>24 例，II期≥100对，III期≥300例（试验 组），IV期≥2000例。等效性临床试验 ≥60对。
23
试验设计包括：
对照类型：安慰剂，活性（有效）药物 （active drug），剂量/效应（高低剂量比较）， 历史对照。
设 计 模 型 ： 平 行 （ parallel ） 或 交 叉 （ crossover）对照。序贯设计。
双盲或单盲（评估者盲，病人与研究者不盲）， 或开放。
随机化方法和步骤、计算机产生随机数码和相 应的药品编码，研究号编码。单中心或多中心 试验等。
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耐受性研究
选择正确的给药途径 确定初试剂量和最大试验剂量 以剂量递增的方式进行耐受性试验 确定安全的人用剂量 耐受性研究可以确定单次给药的最大剂量和安
全使用剂量的范围 对某些重要器官的毒性反应进行化验检查 目的是研究人对新药的耐受程度并为II期临床
研究提供安全的给药剂量
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具体实施
20—30 例 必要时包
括病人
≥100 对
试验组>300 例
开放试验 I 类西药 >2000 例 I、II 类中药
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GCP概述
✓中国的GCP---药品临床试验管理规范， 根据《中华人民共和国药品管理法》， 参 照 国 际 公 认 原 则 (International Conferences on Humanization，ICH-4) 制定。
说明及贮存条件。特别还注明了“未服完的剩余药品务必请全部交还医师”。
药理三期临床实验项目
药理三期临床实验项目一、引言药理三期临床实验是新药研发过程中的重要环节之一。
其目的是评估新药在人体内的疗效、安全性以及副作用等指标，为新药上市提供科学依据。
本文将对药理三期临床实验项目进行详细介绍。
二、实验设计1. 试验目标：明确药物疗效和安全性2. 受试者招募：依据特定的人群选取标准进行受试者的招募3. 随机分组：将受试者随机分为实验组和对照组4. 盲法实施：保证受试者和研究人员对实验分组情况不知情5. 药物给药：按照特定剂量和给药途径进行药物的给予6. 数据采集：记录受试者的相关指标，如疗效评估、不良反应等7. 数据分析：对数据进行统计学分析，评估药物的疗效和安全性三、实验过程1. 药物安全性评估- 毒理学实验：通过动物实验评估药物的毒性、耐受性等指标- 临床安全性评估：在受试者中观察药物的毒副作用、坏死、出血等不良反应2. 药物疗效评估- 多中心临床试验：在不同地区选取多个医疗机构进行试验，扩大样本数量，提高试验可靠性- 有效性指标评估：通过临床指标、生理指标、病情改善等来评估药物的疗效3. 不良事件的监测和报告- 建立不良事件监测系统：监测受试者在试验过程中出现的不良事件- 及时报告不良事件：不良事件发生后的及时报告、分析及处理措施四、伦理审查和监管1. 执行伦理审查：药理三期临床实验前需向伦理委员会提交实验方案，确保实验符合伦理规范2. 监管机构审核：药品监管机构对实验方案进行审核，确保实验的合理性和科学性3. 试验过程监控：监管机构对实验过程进行监控，确保实验操作的规范性和数据的准确性五、实验结果和分析通过统计学方法对实验数据进行分析，评估药物的疗效和安全性。
六、讨论与结论根据实验结果和分析，对药物的疗效和安全性进行讨论，并得出结论。
七、临床意义与展望根据实验结果，评估药物在临床应用中的潜力和前景，并展望该药物在治疗特定疾病方面的临床意义。
八、结语药理三期临床实验项目是一项重要的新药研发环节，通过严格的试验设计和执行，能够为新药的上市提供科学依据。
临床试验机构工作制度、设计规范与SOP
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• 格式
– 格式并无统一要求，但同一机构的所有SOP在编制和印刷形式上应尽 可能地保持一致，以利于查阅、检索和管理
– 封面页：文件的题目，文件号，版本号，起草或修订者，审核者， 批准者，执行日期，文件分发部门。
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• 撰写要点
– 依据充分：SOP的内容应符合我国GCP、有关法规及药物临床研究技 术指导原则，符合国际通用的准则和指导原则
– 简明准确：内容条理清楚，简明准确，采取描述性语言，避免回顾 性或评论性的语言，避免容易引起歧义或含糊笼统的语言
– 可操作性强：起草时可参考有关文献、手册或仪器说明书的内容， 但也不可完全照搬，应当按照实际情况进行适当的修改。可操作性 强，所写内容应当经过适当培训就能够按照其内容进行操作
– 避免差错：SOP涉及的关键词、专业术语、计量单位和符号、有效数 字等应当按照国家有关标准或国际通用原则书写。避免使用已废弃 的或不规范的术语、计量单位、符号和汉字等。
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• 实施
– SOP一经生效就具有内部法规性质，必须严格遵守 – SOP制订生效后要对有关人员进行培训，合格者才能上岗 – SOP放置地点要方便有关人员随时查阅参考 – 临床试验机构的所有人员都应当熟悉并遵循各自的SOP，对与SOP不
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• 范围与内容
– 临床试验机构应当制定能够覆盖新药临床试验的所有全部工作的SOP， 使临床试验所有操作环节及管理环节都有相应的SOP
– 通用性SOP：临床试验方案及其附属文件设计的SOP，试验药物管理 的SOP，不良事件处理与报告的SOP，人员培训的SOP，数据管理的 SOP，实验室质量控制和仪器设备的SOP，临床试验机构质量保证系 统的SOP，文件资料管理的SOP，各类研究和管理人员工作职责的 SOP，等
【doc】临床试验的伦理审查：风险与受益分析
临床试验的伦理审查：风险与受益分析7l8?◇设计与统计◇临床试验的伦理审查:风险与受益分析中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办CN34-1206/R.1009-2501http:2003Dec;8(6):718—720汪秀琴,熊宁宁,刘沈林,李七一,蒋萌,刘芳,邹建东,卜擎燕,高维敏南京中医药大学附属医院国家药品临床研究基地,南京210029,江苏摘要伦理委员会的主要职责之一是评估所提议临床试验的风险和受益.伦理审查对风险与受益分析一般采取以下步骤:风险的鉴别与评估,确定风险已在可能的范围内最小化;预期受益的评估,确定风险与受益比是合理的;公开风险与受益,跟踪审查.关键词医学伦理学;l1盏床试验;伦理委员会;伦理审查;风险与受益中图分类号:R96;R969文献标识码:A文章编号:1009—2501(2003)06—0718—03受试者参加临床试验所承受的风险与受试者或社会的预期受益相比,必须是合理的.此要求在我国GCP,赫尔辛基宣言,人体生物医学研究国际伦理指南中都有明确规定_lI4J.伦理委员会的主要职责之一是评估所提议临床试验的风险和受益_5].伦理审查一般采取以下步骤对临床试验的风险与受益进行分析6l.1风险的鉴别和评估临床试验面临的风险有试验行为造成的试验风险与即使不参加临床试验也将承受的治疗风险.伦理审查应区别试验造成的风险和治疗造成的风险,只有试验风险才在伦理审查的考虑范围之内.如研究癫痫脑手术后对记忆的影响,脑手术为缓解癫痫症状属治疗风险,记忆测试属试验干预措施,伦理审查将只考虑记忆测试造成的风险.将某一行为排除枷36-ll收稿2003-07—13修回抖杖部"临床试验关键技术及平台研究"项目(No2002AA2Z341i) 汪奢琴,女,硕士研究生,从事临床试验伦理学研究.熊中宁,通讯作者,男,教授,主任医师,博士生导师,主要从事临床药理研究.Tel:025-65O6055Fax:025.6555033E-re,ill:***********************,:*******************.js,ca出风险与受益分析的考虑时,伦理委员会应该确信这一行为确实是治疗行为而非试验行为.试验风险可以由研究过程中可能采取的特殊措施或方法造成,也可以由为保证研究科学性而使用的设计方法造成,如:参加随机分配治疗的受试者面临不能接受最终被证明更为有效治疗的风险;安慰剂对照治疗的受试者则面临不治疗或延迟有效治疗的风险;参加双盲设计试验的受试者需承担当治疗需要试验治疗信息时也许不能应需要及时提供给主治医师的风险.试验风险可以分为身体的,心理的,社会和经济的伤害.身体伤害:医学试验通常包括轻微疼痛,不适,或侵人性医学方法的损伤,或药物副作用的伤害.这些伤害大部分是一过性的.评价新药或新的治疗方法的试验可能造成较大的风险,甚至引起严重的损伤或致残.心理伤害:侵犯隐私或违反保密原则造成的心理伤害.谈及个人对敏感话题(如性偏好)的行为和态度引起受试者的紧张感,内疚,尴尬等.社会伤害:侵犯隐私和违反保密原则可造成受试者在其公司或社会群体中难堪,被"贴上标签",甚至失业.如参加HIV相关药物试验可以对受试者的工作,社会地位产生不利影响.经济伤害:参与试验可导致受试者额外的花费.参与试验的任何预期费用都应在知情同意过程中讲明.试验风险的概率和等级可以有最小到重大的不同.试验风险不超过日常生活,或对受试者常规体格检查或心理测试的风险被定义为最小风险.由于弱势群体的人群特征或受试者的疾病状况,可使他们对试验风险更敏感或更易受伤害,如对一个血友病患者来说,采一次血样或拔一颗牙可造成重大的风险;如果空气有污染或充满过敏原,户外锻炼对哮喘患者来说可能是危险的;饮食的改变对糖尿病患中国II缶床药理学与治疗学2003Dee;8(6者来说可能是危险的.2确定风险已在可能的范围内最小化风险即使不可避免,也可以被减小或控制.伦理委员会有责任确保风险已在可能的范围内最小化.伦理委员会应根据研究的科学基础(包括前期动物和人体研究结果),分析研究的预期受益和风险,分析常规治疗与安慰剂治疗结果的差别,考虑潜在的不利结果能否被充分发现,预防和治疗,以及评估基础疾病可能造成的风险和并发症.伦理委员会应确定研究者是否能胜任该研究领域,以及是否承担双重角色使得他们与受试者的关系复杂化,如研究者对继续进行试验以获得尽可能多资料的关切,可能与他作为主治医师应终止一项造成严重不良反应而无益处治疗的责任相冲突.任何潜在的利益冲突必须加以确定和解决.伦理委员会应评估研究设计的科学性.涉及人类受试者的不科学研究其本身就是不道德的,如样本数太小而不能获得有效结论,将使受试者受到风险或不便而毫无益处;即使没有受损害的风险,浪费受试者和研究者的时间于没有受益的活动中就是宝贵资源的流失.风险最小化的一个有用方法是确保研究中有充分的安全措施,如经常监查;建立一个独立的数据和安全监查委员会,或指定一个人负责安全性监察;培训研究者应对紧急事件的能力;排除对试验干预措施风险更敏感或更易受伤害的个体或群体参与试验;安慰剂对照试验允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗;在随机对照试验开始时即建立了提前终止研究的标准;对资料进行编码以保护机密. 应尽量避免将受试者暴露于不必要的风险.在试验过程中,受试者的病症可能会恶化,试验治疗可能产生不良反应,也可能罹患新的,与试验无关的疾病.盲法试验应制定允许破盲的机制,以便向经历这种困境的受试者提供适当的治疗.3预期受益的评估研究预期受益分为受试者的受益和社会的受益.受试者通过参加研究接受对疾病的治疗,诊断或检查,从而缓解病症或对所患病症取得更深刻的认识而受益.病人和健康受试者也可能同意参加与其所患病症无关,或虽与其所患病症有关但不提供任何诊断或治疗益处的研究.尽管这种研究对受试719?者没有直接受益的前景,但增加了对人类生理和行为的认识而使整个社会受益.伦理委员会应明确区分受试者的预期受益和研究者所期望获得的知识. 对人类受试者健康的考虑应优先于科学和社会的利益.作为激励或报答向参加研究的受试者支付的报酬或其他形式的补偿,不应被考虑为研究的"受益" 而列入伦理委员会受益和风险分析的讨论内容.4确定风险与受益比是合理的评价风险与受益比是否合理是伦理委员会必须做出的主要的伦理判断.风险与受益评估不是一个技术性评估,通常取决于社会通行的标准和受试者对风险和受益的判断.因而,不同的伦理委员会可能会对某一具体的风险与受益比做出不同的评估. 风险与受益比是否合理不仅依赖于已有的关于试验风险和受益的信息,还取决于该信息的可信度. 虽然动物研究获取的信息可能高度提示人体试验预期的风险和受益,但不是决定性的(因为人体反应可能与动物的反应不同).同样,没有有关的风险资料未必意味着没有风险存在.伦理委员会对风险和受益的评估应考虑受试人群的特征或疾病的状态,如儿童,孕妇,疾病终末期患者;此外,还应考虑受试者对风险和受益的不同感受.一些受试者可能认为手术是有益的,可以治愈慢性疾病避免长期药物治疗,而另外一些人可能认为手术是重大的风险,相反认为长期药物治疗可以避免手术因而是有益的.老年人可能认为脱发或小的伤疤是微小的风险,而青少年则可能相当关注.伦理委员会成员应该记住他们自己对风险和受益的评价也是主观的.对受试者有直接受益前景的研究,某些风险是合理的.风险的合理性主要取决于所治疗目标病症的性质.评价危及生命的治疗的研究,严重不良反应的风险是可以被接受的.然而,在新的,未被证实的治疗试验中,受益与风险比应该与已有的可替代的治疗类似.对受试者没有直接受益的研究,伦理委员会必须评价试验风险相对于社会的预期受益(可概括为知识)而言是否合理.从考虑放弃这项研究所引起损害的角度进行伦理审查是合适的.对受试者没有直接受益前景的研究,伦理委员会并不限制充分知情,能够完全认识研究的风险和受益的志愿者,为了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究;但对不720?能给予知情同意的人,这类研究干预措施的风险应不能比对他们常规体格检查或心理检查的风险更大.当超出了上述的风险时,伦理审查委员会必须裁定:(1)研究设计是针对受试者所患疾病,或针对他们特别易感的状态;(2)在研究所处条件下或相应的临床环境下,研究干预措施的风险仅略大于对他们常规体格检查或心理检查的风险;(3)研究目的十分重要,能证明受试者风险增大的合理性;(4)研究干预措施与受试者曾经历的,或在研究条件下可能经历的临床干预措施比较是相当的J.5公开风险与受益应十分客观地告知受试者试验干预的细节,它可能带来的疼痛和不适,以及已知的风险,可能的危害和预期的受益.尽管在复杂的研究项目中,告知可能的受试者全部每一个可能的风险是不可行的也是不合适的.然而,伦理委员会必须判断一个理智的人做出是否参加研究的决定需要考虑的所有风险,包括与试验有关的对配偶或伴侣的风险.6跟踪审查在研究过程中,可能出现未预料到的副作用,或从其他研究获得有关该试验的新知识,需要重新评估风险和受益的平衡问题.伦理委员会跟踪审查对决定风险与受益比是否变化,是否有与受试者风险相关的非预期发现,以及是否有应该提供给受试者的涉及风险和受益的新的信息都是必要的.在第一次审查时,伦理委员会应该根据风险的程度决定是否需要指定专人或建立一个独立的数据ChinJClinPl1armac0lTher2Oo3Dec;8(6和安全监查委员会;还应规定跟踪审查的间隔时间,至少每年一次.研究者定期报告研究进展是伦理委员会监察研究的有效手段.此外,伦理委员会可以建立申述程序,允许受试者说明他们是否认为受到不公正对待,或是否感到风险比他们最初同意参加研究时更大.向伦理委员会报告影响风险与受益比的重大发现主要是研究者的责任.在大的研究或临床试验中,数据和安全监查委员会可以负责向伦理委员会报告最近的信息,包括非预期的,孤立的不良事件.重新评估后,伦理委员会可能要求修改试验方案或中止试验,也可能需要增加特殊的预防措施或放松对试验方案既定的特殊要求;还需要决定新的信息是否应该告知受试者,是否需要重新获取知情同意.参考文献1WorldMedicalAssociationDeclarationofHelsinki.Ethicalprin—ciplesformedicalresearchinvolvinghmnansects[S].2OOO2卜擎燕,熊宁宁,吴静,译.人体生物医学研究国际道德指南(2002)[J].中国临床药理学与治疗学,2003;8:107—103卜擎燕,熊宁宁,吴静,译.临床试验中对照选择的国际伦理要求[J].中国临床药理学与治疗学,2003;8:215—84卜擎燕,熊宁宁,吴静,译.临床试验中特殊受试人群选择的国际伦理要求[J].中国临床药理学与治疗学,2003;8: 356—605熊宁宁,刘芳,蒋萌,等.临床试验机构伦理委员会标准操作规程[J].中国临床药理学与治疗学,2003;8:477—806RobinLevinPemlar,JD,eta1.Institutionalreviewboard guidebook[S].19937Levine,RobertJ.Ethicsandre~dationofclinicalresearch [S].2ded.Baltimore:UrbanandSchwarzenberg,1986 Ethicreviewinclinicalresearch:risk/benefitanalysisW ANGXiu-Qin,XIONGNing-Ning,LIUShen-¨n,UQi-Yi,JIANGMeng,LIUFang,ZOUJian—Dong,BOQing-Y an,GAOWei-MinNationalBaseforDClinicalTrial,AffiliatedHospitalofNanjingUniversityofTraditionalCh ineseMedicine,210029,Jiangsu,Nanjing,China ABSTRACTOneofthemajorresponsibilitiesofthe IRBishowtoassesstherisksandbenefitsofproposedre—search.TheIRB'Sassessmentinvolvesaseriesofsteps, includingidentificationandassessmentofrisks,determi- nationofminimizedrisks,assessmentofanticipatedbene-fits,determinationofreasonablerisksinrelatedtoantiei.patedbenefits,disclosureofrisksmadbenefits,andcon.tinuingreview.KEYWORDSmedicalethic;clinicalresearch;institu.tionalreviewboard;ethicreview;risk/benefit。
新药开发中的临床三期实验设计
新药开发中的临床三期实验设计临床三期实验是新药开发过程中的重要环节，主要是为了评估新药的疗效和安全性，为新药上市提供可靠的临床数据支持。
在进行临床三期实验的过程中，设计良好的实验方案是至关重要的。
本文将针对新药开发中的临床三期实验设计进行详细介绍。
首先，在进行临床三期实验设计时，需要明确实验目标和研究问题。
实验目标通常包括评估新药的疗效、确认安全性，以及比较新药与现有治疗方案的优劣等。
在确定实验目标的基础上，需要明确研究问题，即要回答的科学问题。
例如，是否证实新药具有明显的疗效？新药的副作用是否可以接受？与现有治疗方案相比，新药是否更有效？明确目标和问题可以帮助研究者制定实验方案和确定样本数量。
其次，临床三期实验的参与者选择也是实验设计的重要一环。
参与者的选择需要遵循一定的原则，如符合入组标准、具备实验目标所需的特征等。
在选择参与者时，需要注意避免实验结果的偏倚，如种族、年龄、性别等因素的不平衡可能影响结果的可靠性。
为了获得可靠的实验结果，通常需要进行随机分组，将参与者随机分为实验组和对照组，以便比较不同治疗方案之间的差异。
第三，实验的时间安排也是临床三期实验设计中需要考虑的因素之一。
实验的时间安排必须合理，既要确保足够的观察时间，以便收集充分的数据，又要尽量减少实验时间，以便尽早获得实验结果。
通常，临床三期实验的时间跨度较长，可能需要数年的时间才能完成。
在时间安排上，还需要考虑到实验进展的监测和评估，及时调整实验方案以确保实验的进行顺利。
此外，实验的数据收集和分析也是临床三期实验设计中的重要环节。
数据的收集应具备高质量和完整性，以确保实验结果的准确性。
为了获得可靠的数据，通常会采用多种数据收集方法，如临床观察、实验室检测、问卷调查等。
在数据分析上，需要运用适当的统计方法对数据进行处理，以验证研究假设，并从中得出客观的结论。
最后，临床三期实验设计中的伦理问题也需要充分考虑。
新药开发是一个涉及人体的过程，因此必须遵守伦理原则，并获得参与者的知情同意。
临床试验方案的伦理设计
型些！竺竺筮咝！些丝！垒！！壁型垫墅；！丝．！些
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临床试验方案的伦理设计
汪秀琴，熊宁宁，刘芳，蒋萌，高雏敏
（南京巾医药大学附属医院国家药品临床研究基地，江苏南京２１（ｘ）２９）
摘要：根据我国ｃｃＰ、《赫尔辛基宣言》和《人体生物医学研究国际伦理指南》，结合从事新药临床试验的经验．对临床试验 方案的伦理设计原则进行了论迷，包括研究总体设计的伦理问题，受益与风险和不便以厦风险最小化设计，招募受试者． 受试者的医疗和保护，受试者隐私的保护，知情同意，伦理审查，研究结果的报告等。、 关键词：临床试验；方案设计；伦理
收稿日期：０。０３一ｌｌ ０３；修稿日期：２∞３一ｌｌ一２０
法中选择当前最好的方法。 安慰剂对照是基于：①目前缺乏有效的替代 治疗措施。②安慰剂治疗仅伴随较小的风险，仅 在生理测量上产生一个小的差别，如血清胆固醇 轻度增加；或延迟治疗或不治疗仅导致暂时的不 适，并没有严重不良后果。⑧当阳性对照不能产 生可靠结果时，使用安慰剂不会增加受试者任何 严重的、或不可逆损害的风险。 （７）中止试验：在试验过程中如果发现风险超 过潜在的益处，或者获得阳性有益结果的确凿证 据，应中止试验。 ２受益与风险和不便【４１ （１）预期的受益：受试者在研究期间将获得医 生特别的监护和免费的医疗；将提前获得有临床 应用酶景的、将来可能被食品药品监督管理部门 正式批准ｔ：市的新药治疗，特别是试验药物具有 已上市药品不具备的某些治疗特点。Ｔ期、Ⅱ期 临床试验，一般认为试验药物没有把握给受试者 提供直接受益的前景。 （２）可能的风险：①试验药物已知或未知的不 良反应。②安慰剂对照伴随不治疗或延迟有效治 疗的风险。⑧随机对照试验的受试者被分配至可 能被证明疗效较差的治疗。 （３）不便：参加试验所花费的时间、交通、饮食
中药非双盲临床试验的疗效评价方法初探
和随机化 （ @.649-/2.B/96） 。盲法是为了控制在临 /6A） 床试验过程中， 以及对结果解释时产生有意或无意 的偏倚， 通常这些偏倚来自于对治疗的了解而影响 对病例的收集和安排、 对病人的态度、 对终点的评 价、 对失访的处理、 对剔除数据的处理等。采用盲法 设计可以防止预先知道采用的何种处理， 以减少产 生偏倚的机会。因此， 国家药品监督管理局颁布的
［%］ 向 。避免偏倚的两个重要设计技巧是盲法 （ >*/64#
性评定工作相互隔离， 试图避免研究者主观偏因， 本 文将就此进行总结。
!
临床资料
评价仙露贝滴 ! " ! 实例 ! 以吉诺通胶囊为对照， 剂治疗急性鼻窦炎的非劣效性临床试验。仙露贝滴 剂是由德国 F/969@/8. G->E 制药厂生产的以德国植 物为原料的分泌物化解制剂， 具有分泌物化解作用， 主治急性鼻窦炎。国内难以找到在功用上类似的同 类中药。故选用了进口且功用相近的吉诺通胶囊为 对照药。由于试验药物的包装、 剂型、 服法均较国内 一般的中药相比有很大的特殊性， 其药品的包装采 用了一种特殊的密封式滴数计数包装， 服法上采用 滴数计数方法， 均在国内极为少见； 且由于处方原料 为产地德国的植物， 口味独特， 难以模拟。该药作为 商业性药物已在德国使用 ’" 多年。鉴于该药的种 种特殊性， 临床试验无法采用通过药品包装进行双 盲或双盲双模拟的设计， 亦无法采用单盲设计。临 床试验采用开放性试验设计。 评价金菊利咽 ! " # 实例 # 以银黄含化片为对照， 口含片治疗急性咽炎 （风热证） 的分层区组随机、 单 盲、 多中心平行对照 ! 期临床试验。金菊利咽口含 片具有清热解毒、 疏风利咽的作用。服药方法为含 化。该药剂型比较特殊， 难以找到在功用主治、 外形 均一致的同类对照药。同时由于该药是口含片， 在 口腔内停留时间较长， 目前安慰剂在模拟口味上尚
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病例选择－排除标准
鉴别诊断病症。 和适应病症的伴随症状或合并病症。如 糖尿病合并肾衰等 妊娠或哺乳期妇女 过敏体质或对本药成分过敏者 合并心、脑血管，肝、肾和造血系统等 严重原发性疾病，精神病患者
设计类型－样本量
计算：应根据试验的主要目标来确定， 根据主要指标进行计算。样本含量的确 定与以下因素有关，即：主要指标的性 质（定量指标或定性指标）、临床上认 为有意义的差值、检验统计量、检验假 设、I型和II型错误等、20％的脱落率等 规定：《药品注册管理办法》
病例选择
• • • • • • 诊断标准 纳入标准 排除标准 病例剔除标准 终止病例标准 终止试验标准
治疗方案－合并用药
如有合并用药应对合并用药的类型、用 药条件、记录等进行规定
观察指标
• • • • • • 一般记录项目 生物学指标 诊断指标 疗效指标 安全性观察指标 试验评价指标观测时点
观察指标－疗效指标
中间指标和终点指标 单一指标和复合指标（量表） 主要疗效指标和次要疗效指标。 全局评价指标（客观指标和研究者对病 人病情及其改变总印象综合起来，设定 疗效综合指标）
病例选择
• 对受试人群范围扩大。如疾病的不同阶 段、不同程度的人群；甚至不同年龄的 特殊人群等
治疗方法
• 一般情况下，应和临床给药方案相同 • 合并用药的用药研究 • 预计长期服用的药物，药物延期暴露的 试验通常在Ⅲ期进行。
Ⅳ期临床试验方案设计
定义
• 药物获准上市后进行的临床研究
试验目的
• 药物的相互作用 • 疗效性的进一步确证（死亡率或发病率 的研究、流行病学研究等） • 安全性
试验目的
• 目标适应症：可以设计１～２个适应病 症 • 给药方案探索：不同的剂量组进行量效 评价；或在基础治疗的基线上的试验药 物的疗效评价；或几种药物联合应用的 疗效评价等。 • 研究的设计、观察指标、方法学探索 • 初步的安全性评价
试验目的设计存在问题
• 仅根据临床前资料确定剂量，依据不充足 • 探索重点不突出
Ⅲ期临床试验
• 治疗作用确证阶段 • 目的是进一步验证药物对目标适应症患 者的治疗作用和安全性，评价利益与风 险关系，最终为药物注册申请的审查提 供充分的依据。 • 具有足够样本量的随机盲法对照试验。
Ⅳ期临床试验
• 新药上市后由申请人进行的应用研究阶 段。其目的是考察在广泛使用条件下的 药物的疗效和不良反应、评价在普通或 者特殊人群中使用的利益与风险关系以 及改进给药剂量等。
设计类型
• • • • • • 总体设计形式 设计类型 随机。 盲法 对照 样本量
设计类型－总体设计形式
例如分层区组随机、双盲、阳性平行对 照、多中心；差异性检验（优效性、非 劣效性）
设计类型－类型
平行组设计、交叉设计、析因设计、成 组序贯设计
设计类型－随机
完全随机化分组、分层随机分组、配对 或配伍随机分组 制定随机的统计软件和方法
治疗方案
• 试验用药名称、生产单位、规格、批号、 储存条件 • 试验用药分配方法 • 治疗方法 • 药物保存与回收 • 合并用药
治疗方案－治疗方法
基础或标准治疗方案 分组治疗方案 用药方法、剂量、疗程 洗脱期（导入期）的规定 随访的规定（随访的目的、周期、对象、 指标、方式等）
病例选择－病例剔除标准
病例选择不符合纳入标准，符合排除标 准。 未曾使用试验用药 在随机化之后没有任何数据。 资料统计分析前，由统计人员及主要研 究者讨论判断病例是否剔除
病例选择－终止病例标准
出现严重不良事件者，根据医生判断应该停止 该病例临床试验者 病程中病情加重，或试验中出现了其他影响试 验观察的病证，根据医生判断应该停止临床试 验者。作无效病例处理 临床试验方案实施中发生了严重偏差，如依从 性太差等，难以评价药物效应 受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床 试验，向主管医生提出退出临床试验的要求者
试验设计
• 根据研究目的可以采用多种设计方法
• 我国规定至少2000例以上的研究
设计类型－盲法
单盲（第三方评价）、双盲（双盲双模 拟） 两级盲法设计：第一级：两处理组对应 的代号（A、B，或1、2）第二级： A、B， 或1、2对应的组别 两级盲底的保存和揭盲条件 应急信件的定义和破盲条件等
设计类型－对照
原则：公认有效（国家标准、以往的研 究资料），同类可比（药物的组成或成 分、药理作用、给药途径） 选择对照药的理由（根据以往的资料）。 安慰剂对照要符合伦理学原则
药物临床试验方案设计
南京中医药大学附属医院
蒋萌
临床试验分期的概念
• • • • • • 有逻辑、有步骤的过程 由小到大、由模糊到清晰、由探索到确证 相互印证、相互渗透 不是一个分割的概念 不是一个必需的模式 不是一个固定的顺序
ICH对临床试验分期的论述
• • • • 人体药理学 疗效探索 疗效确证 临床应用
病例选择－诊断标准
原则：公认、先进、可行（国际、国内 专业学会标准； SFDA、国家中医局等权 威机构颁布标准；权威教材；权威专著） 西医病症诊断标准 西医病症分期、分型、分级标准 中医病名标准：无西医对应的病症 中医证候诊断标准 症状分级量化标准：权重、主次；量表；
病例选择－纳入标准
疗效探索-研究类型
小范围的精选人群中进行的相对短期 的探索试验 剂量/效应探索试验
疗效确证- 研究目的
疗效确定 安全性评价 受益/风险评估 量效关系确立
疗效确证-研究类型
扩大的随机对照的疗效确证试验 安全性研究 剂量/效应研究 死亡率/发病率研究
临床应用- 研究目的
• 总结与资料保存
• 任务分配，预期进度 • 参考文献
Ⅲ期临床试验方案设计
定义
• 当把论证或确定治疗利益作为首要目的 时，即Ⅲ期临床试验的开始
试验目的
• 在Ⅱ期研究的基础上，明确适应病症、 确定给药方案，筛选观察指标。明确重 点观察的安全性指标
试验设计
• 样本量至少300或根据统计学要求 • 一般选择阳性对照。随机盲法
数据管理
• • • • • • • 数据记录 CRF审核 数据库的建立方法 数据库数据录入方法 数据的清理 数据的盲态审核 数据库锁定等程序的规定
统计分析
• 统计分析计划书与统计软件 • 分析数据集的选择：全分析集、符合方 案集、安全集 • 统计分析内容 • 统计分析方法
伦理原则
• •• • • • 伦理审查 受益与风险 招募受试者方法 受试者的医疗和保护 受试者隐私的保护 知情同意的过程
小 结
药物临床试验的各期研究目的不同 Ⅱ期临床试验为探索性试验 Ⅲ期临床试验为验证性试验 Ⅳ期临床试验为临床应用的再评价
Ⅱ期临床试验方案设计
研究背景（研究依据）
• • • • • • 研究药物研制的背景 药物的组方、有效部位或有效成分等 适应病症 临床前药理和毒理 国内外临床研究现状 对人体可能的不良反应、危险性和受益 情况
改进对普通人群、特殊人群、和 / 或 特殊环境中的受益/风险的认识 发现较少见的不良反应 改进剂量
临床应用- 研究类型
其他治疗终点研究 安全性评价 死亡率/发病率研究 药物经济学研究
Ⅱ期临床试验
• 治疗作用初步评价阶段 • 目的是初步评价药物对目标适应症患者 的治疗作用和安全性，也包括为III期临 床试验研究设计和给药剂量方案的确定 提供依据 • 研究设计可以根据具体的研究目的，采 用多种形式，包括随机盲法对照临床试 验。
人体药理学- 研究目的
评价人体耐受性 药物动力学以及药效学 药物代谢和药物相互作用 药物活性
人体药理学-研究类型
耐受性试验 药动学和/或药效学试验 药物相互作用研究
疗效探索- 研究目的
目标适应症 为后续研究的给药方案 为疗效确证研究的设计、观察指标、 方法学提供依据
不良事件的观察
• • • • • • 一般记录项目 生物学指标 诊断指标 疗效指标 安全性观察指标 试验评价指标观测时点
疗效与安全性评定标准
• 疗效判定标准：公认（提供参考依据）、 合理。 • 疾病疗效评定标准： • 证候疗效评定标准 • 指标疗效 • 安全性评价标准
试验的质量控制与保证
• 实验室的质控措施：制定方案中特殊的 标准操作规程和质量控制程序，如理化 检查、影像学检查等 • 临床试验前培训：培训内容、一致性检 验等 • 提高受试者依从性的措施 • 质量控制和质量保证系统：各方职责