中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则(试行)

中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行）

根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。

一、临床有效性和安全性再评价范围

应在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内。不包括未批准的特殊人群：如儿童、孕妇或哺乳期妇女等，不包括用法用量、疗程等的改变。如有变更，需按《药品注册管理办法》补充申请相关要求进行申报。

二、临床研究使用的药品要求

所提供临床研究数据的临床研究用药品应为最终所确定的工艺制法下的药品。

三、上市后中药注射剂临床安全性有效性再评价需符合伦理学的要求，需符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的总体要求。

四、临床研究单位的资质要求

临床研究负责单位应为国家药物临床试验机构且其所对应的专业应获批准。以考察广泛应用的安全性为目的的临床研究，参加单位应为二级甲等以上医院。以考察有效性为目的的临床研究，参加单位应为三级甲等医院。

五、安全性评价技术原则

（一）临床安全性数据要求

所提供的临床安全性评价数据应为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究资料及上市后的安全性研究资料，通过临床安全性评价，明确所批准功能主治、用法用量范围内常见、偶见、罕见不良反应的发生率；同时，还应提供根据Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床研究发现的安全性风险信号、上市后临床使用或监测中发现的安全性风险信号、非临床安全性研究发现的安全性风险信号等，有针对性地开展干预性的临床安全性研究数据，并根据临床安全性评价结果完善药品说明书安全性内容。

临床安全性评价数据包括三部分：

1．上市前Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床安全性研究数据。

2．上市后Ⅳ期临床研究安全性研究数据。

3．针对安全性风险信号所提供的非干预性或干预性的临床安全性研究数据。安全性风险信号包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床安全性研究所发现的、上市后临床使用或监测中所发现的、非临床安全性研究所发现的三个方面的内容。

未进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的，应进行上市后临床研究。

（二）需对已上市中药注射剂安全性风险信号进行重点评价的内容

需依据上市前的临床研究所发现的不良反应及上市后发现的非预期的不良事件等进行重点研究与评价，包括如下内容：

1．新发现的上市前未出现的不良事件，特别是严重的不良事件。

2．已发现的不良反应的严重程度明显增加或已发现的严重不良反应发生率明显增加。

3．上市后发生了罕见的严重不良反应及一般不良反应。

4．研究药物之间的相互作用、药物与配制溶液以及注射用相关装置之间相互作用等，并将研究结果纳入说明书相关事项中：

（1）研究稀释溶液的种类、药物配制后的存放时间、给药浓度、给药速度等，完善说明书用法的内容。

（2）提供中药注射剂与临床常用药品的配伍禁忌，纳入说明书注意事项或相互作用项中。

5．发现以前未认识到的危险人群（如:有特定种族或遗传倾向或合并症的人群等）。

6．进行特殊人群的研究。

针对过敏人群进行过敏产生原因的分析研究，鼓励进行过敏试验方法的探索性研究。

在所批准的功能主治/适应症、用法用量及疾病人群范围内，根据临床适应症的特点及不良反应发生情况，必要时对有脏器损害人群、老年人群等进行临床安全性研究。

7．药品监管部门发现的其他需要关注的问题。

（三）安全性评价设计方法

上市后的临床安全性评价需根据中药注射剂临床应用提示的安全性风险信号，根据安全性研究目的设计相应的临床研究方案，病例数需符合统计学要求。可采用横断面研究、病例对照研究和队列研究等流行病学设计方法，并考虑到可操作性，保证临床安全性评价的质量。

（四）需根据临床安全性有效性数据，进行受益/风险的评估，完善说明书相关内容，并还应提供风险控制计划。

六、有效性评价技术原则

有效性评价的目的是通过临床研究验证已上市中药注射剂的临床有效性和必要性，明确临床价值，同时还应注意选择具有中医临床使用特色的有效性指标。

有效性研究应提供确证性临床研究数据，一般应采用随机盲法对照试验，病例数需符合统计学要求。如确实难以做到盲法，应有相应的措施以保证临床研究的质量控制。如在临床使用时需合并用药，可采用加载试验设计方法。

（一）临床有效性数据要求

已上市中药注射剂说明书中的功能主治所包含的每个适应症、给药途径和用法用量等都应有充分的临床研究数据支持。需提供上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床有效性研究数据。如不能提供，需根据说明书中的功能主治/适应症、根据有效性研究目的补充进行相应的临床有效性研究。

（二）临床有效性研究的内容

有效性研究应根据临床研究目的进行，具体如下：

1．单纯证明已上市中药注射剂的有效性目的的临床研究

尽量采用注射给药途径的安慰剂作为对照进行临床研究，临床研究结果主要疗效指标需优于安慰剂且具有临床价值。其临床研究目的是单纯证明有效性。

2．对已上市同类注射剂进行比较的临床研究

需以阳性药作为对照药进行临床研究，临床研究目的是证明该注射剂与已上市阳性药相比具有临床优势或特色，临床研究结果主要疗效指标或安全性指标需优于阳性药。

（三）有效性指标的选择

有效性指标的选择应根据功能主治/适应症的定位和现代医学研究进展选择公认的有效性指标，并制定相应的疗效评价标准。同时，还应关注能突出中医特色的指标。

（四）对照药选择的原则

已上市阳性药或安慰剂。阳性药的选择应有充分的临床证据。对照药的选择需依据临床有效性研究目的确定。

（五）用法用量及疗程的确定

应根据功能主治/适应症的特点及临床实际应用情况进行相关研究，有关用法用量及疗程的研究应在批准的范围内进行。

1．用法的表述需明确稀释溶液的种类、配置过程、溶液用量等内容。

2．用量可在原批准范围进行与疾病的分类、分型、分期、病情轻重程度等相关性的临床研究。如涉及到负荷量及维持量等内容也应进行相关临床研究。如用药剂量和/或用药次数是一个范围，需通过临床研究说明剂量大小和次数多少的依据。

3．根据已上市中药注射剂的临床使用过敏发生情况，进行产生过敏原因的分析研究及

过敏试验方法的探索性研究，以规避和降低临床使用的风险。

4．确定合理的疗程。多个适应症的，可根据临床适应症的特点和临床治疗需要确定不同的疗程。在确定疗程时需注意应有非临床安全性研究数据支持，同时还应进行相应的临床研究。

七、药品说明书

药品说明书的内容应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）的要求，并应有相关研究数据的支持，特别是临床研究数据，药品说明书中功能主治、用法用量等项内容应与国家批准的药品说明书相符。

（一）功能主治/适应症

应有充分的临床研究数据支持。在不改变原批准的功能主治/适应症基本内容的基础上，需要根据所提供的临床有效性及安全性研究资料，规范功能主治/适应症的表述。特别需要注意根据临床试验结果明确疾病的分类、分型、分期、病情以及药物实际作用的临床定位等。使用的现代医学疾病的概念应该基本符合新的疾病分类的要求。如原有适应症所涵盖的疾病随着现代医学的进展而发生表述的改变，应进行规范表述但不应改变所批准适应症的范围和疾病人群等内涵。

（二）用法用量

在不改变原批准的用法用量基本内容的基础上，应根据药物上市前和上市后的相关研究结果，提供药物详细的用法用量的表述，具体要求如下：

1．用法项的内容：应该包括给药途径，如使用前需加入溶液稀释才能应用的，应详细描述配置过程，包含常用的稀释溶液的种类、配制方法、配制浓度、溶液用量等。如用药前需进行过敏试验的，应特别注明。

2．用量项的内容：用量应考虑多方面的因素进行相应的研究，需考虑的问题如下：（1）如果是静脉给药，用量项应该包括：静推的速度、静脉滴注的浓度、滴注的速度、一次用药剂量、一日的用药次数等。如需要明确一天内或几天内连续用药的，应说明每次用药需要间隔的时间。

（2）在用量表述中，应准确地列出给药的剂量、计量方法，并应特别注意用药剂量与制剂规格的关系。用量单位须用重量或容量等国际计量单位。

药物剂量表示如下：一次××（或者××～××）（重量或容量单位，如g、mg、ml）。为了便于理解和掌握，必要时可在其重量或容量单位之后的括号中加入规格的计数，如××支、瓶等。

如果在临床研究结果支持下，有些药品的剂量分为负荷量及维持量；或者用药时从小剂量开始逐渐增量，以便得到适合于患者的剂量；或者需要按一定的时间间隔用药者等，应详细说明。

（3）有脏器损害等特殊用药人群的，需根据临床研究的结果明确在特殊人群中用药所需的剂量调整。

（4）用药剂量和/或用药次数是一个范围的，需要根据临床研究结果明确剂量大小和次数多少。

3．疗程的内容：需根据适应症和临床研究结果明确疗程。

（三）不良反应

根据药物上市前和上市后的安全性研究信息完善说明书不良反应的内容，包括不良反应发生的时机、条件和具体表现，包括严重程度、反应类型、发生率、发生频率（十分常见、常见、偶见、罕见）、与药物的关系（肯定、很可能、可能等）、临床症状、转归等。应特别注重对过敏反应以及脏器损害情况的说明。

（四）禁忌

说明由于安全性原因不能使用的人群，配伍禁忌，特别需要说明有过敏史以及过敏体质等方面的使用时禁忌情况，与临床常用的合并药物的配伍禁忌；根据药物的处方包括辅料组成，确定的需要禁用的人群；其他因素需要禁用的人群。

（五）注意事项

根据药物上市前和上市后的相关信息，在“注意事项”中应该特别关注以下问题的说明：1．临床用药前需进行过敏试验的，应说明过敏试验的方法、过敏试验用制剂的配制方法、使用方法及过敏试验结果的判定方法等。

2．临床用药需进行药品配制的，应说明药品配制后溶液的存放时间、条件等。

3．使用注射剂需要遵循的基本原则，如使用前需对药品性状的观察、用药过程中的观察、以及发现异常立即停药等。

4．与药物组方特点相关的特殊不良反应的救治措施、方法等。

5．根据药物的处方包括辅料组成等因素，确定的需要慎用的人群。

6．临床研究中已经发现的不良事件，但无法确定是否与药物有关的情况。

7．根据风险控制计划，需要在注意事项中特殊说明的内容。

（六）药物相互作用

应根据上市前和上市后临床研究结果，说明可影响中药注射剂安全性和有效性的药物配伍信息。

（七）特殊人群用药

应根据上市前和上市后临床研究结果，说明特殊人群用药的安全性信息及注意事项，并提供相应的研究资料或文献资料。如果不能提供此方面的资料，说明书中该项内容应表述为：儿童：尚未有儿童使用本品的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对儿童人群的有效性和安全性，也无儿童用药的安全有效的用法和使用剂量。

孕妇及哺乳期妇女用药：尚未有孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对孕妇及哺乳期妇女用药的有效性和安全性，也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。

老年患者用药：尚未有老年患者使用的临床研究资料。现有的临床试验资料尚无法说明本品对老年患者用药的有效性和安全性，也无该人群用药的安全有效的用法和使用剂量。