发酵罐的比拟放大
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发酵工程_韩北忠_第八章发酵中试的比拟放大
其他的比拟放大方法
其他的比拟放大方法
• （二）恒混合时间 混合时间的定义是把少许具有与搅拌 罐内的液体相同物性的液体注入搅拌罐内，两 者达到分子水平的均匀混合所需要的时间。 混合时间主要与发酵液的粘度有关，通常， 低粘度的液体混合时间要少于高粘度的液体。 另外，放大罐的体积越大，混合时间就越长。
其他的比拟放大方法
在发酵工程中是否适用和发酵 工程中所用的比拟放大方法
• 发酵过程是一个复杂的生物化学过程，影响这 个过程的参数有物理的、化学的、生物的，有 些虽然已经被认识了，但目前还不能准确快速 地测量，有些则尚未被认识。 • 现在只研究了少数参数对此过程的关系，而假 定其它参数是不变的，实际上不可能都是不变 的。因此发酵生产过程设备比似放大理论与技 术的完善，有赖于对发酵过程的本质的深入了 解。 • 发酵工程中所用的比拟放大方法有：等 KLa, 等πDN, 等Pg/V, 等Re或动量因子,相似的混合 时间等。
以Po/V相等为准则的比拟放大
• 对于溶氧速率控制的非牛顿发酵液系统， 把Po/V相等作为比拟放大的准则就非常 方便，同时也避免了微生物参与所带来 的计算kLa的困难。 • 值得注意的是， Po/V与传质系数之间的 确存在着重要的关系，但Po/V相等并不 意味着kLa相等。二者之间没有必然的联 系。
发酵罐的放大原则（二）
（三）恒定传氧系数kLa放大 这个方法抓住了传氧这一关键因素，目前 应用很多。具体应用中要注意几个问题。 1.小试中要测得准确的kLa值，选择合适的 计算公式。 2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化 及适用范围。 3.按照计算P0/Pg选择通气比，计算Vs求kL来 计算
三 比拟放大和它的基本方法
• 首先必须找出表征着此系统的各种参数， 首先必须找出表征着此系统的各种参数， 将它们组成几个具有一定物理含义的无 因次数，并建立它们间的函数式， 因次数，并建立它们间的函数式，然后 用实验的方法在试验设备中求得此函数 式中所包含的常数和指数， 式中所包含的常数和指数，则此关系式 在一定条件下便可用作为比似放大的依 据。比拟放大是化工过程研究和生产中 常用的基本方法之一。 常用的基本方法之一。
第七章发酵罐的比拟放大PPT课件
通用式（机械搅拌）、伍式、自吸式发酵罐 2）外部液体搅拌发酵罐 3） 空气喷射提升式发酵罐
高位塔式发酵罐
10
3、 按容积分类
❖ 500L以下的是实验室发酵罐 ❖ 500-50000L是中试发酵罐 ❖ 50000L以上是生产规模的发酵罐
4、 按操作方式
❖ 分批发酵和连续发酵
11
四、 机械搅拌发酵罐
（一）、 基本要求： 1）适宜的径高比，罐身较长，氧利用率较高 2）能耐受一定的压力 3）搅拌通风装置 4）足够的冷却面积 5）罐内要减少死角 6）搅拌器的轴封要严密，以减少泄露
12
标准发酵罐的几何尺寸 H/D=1.7-4 d/D=1/2-1/3 W/D=1/8-1/12 B/D=0.8-1.0 (s/d)2=1.5-2.5 (s/d)3=1-2
高氧的传质效率 ❖ 使发酵液充分混合，液体中的固形物质保持悬浮
状态 ❖ 使液体产生轴向流动和径向流动，对于发酵而言，
希望以径向液流为主 ❖ 在搅拌轴上配置多个搅拌器
18
轴向式 搅拌器
径向式 搅拌器
19
4) 档板
❖ ※克服搅拌器运转时液体产生的涡流，增加溶氧速
率 ❖ 从液面至罐底 ❖ 与罐壁之间的距离为1/5-1/8W，避免形成死角，防
第七章 发酵罐的比 拟放大
1
发酵设备
❖ 什么是发酵设备？包括那些设备？ ❖ 种子制备设备 ❖ 主发酵设备 ❖ 辅助设备（无菌空气和培养基制备） ❖ 发酵液预处理设备 ❖ 产品提取与精致设备 ❖ 废物回收处理设备 请问核心部分是什么？
2
❖ 主发酵设备或称为发酵罐 ❖ 是发酵工程中最重要的设备之一
3
5）1979-今，大规模细胞培养发酵罐，胰岛素、干扰素等
高位塔式发酵罐
10
3、 按容积分类
❖ 500L以下的是实验室发酵罐 ❖ 500-50000L是中试发酵罐 ❖ 50000L以上是生产规模的发酵罐
4、 按操作方式
❖ 分批发酵和连续发酵
11
四、 机械搅拌发酵罐
（一）、 基本要求： 1）适宜的径高比，罐身较长，氧利用率较高 2）能耐受一定的压力 3）搅拌通风装置 4）足够的冷却面积 5）罐内要减少死角 6）搅拌器的轴封要严密，以减少泄露
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标准发酵罐的几何尺寸 H/D=1.7-4 d/D=1/2-1/3 W/D=1/8-1/12 B/D=0.8-1.0 (s/d)2=1.5-2.5 (s/d)3=1-2
高氧的传质效率 ❖ 使发酵液充分混合，液体中的固形物质保持悬浮
状态 ❖ 使液体产生轴向流动和径向流动，对于发酵而言，
希望以径向液流为主 ❖ 在搅拌轴上配置多个搅拌器
18
轴向式 搅拌器
径向式 搅拌器
19
4) 档板
❖ ※克服搅拌器运转时液体产生的涡流，增加溶氧速
率 ❖ 从液面至罐底 ❖ 与罐壁之间的距离为1/5-1/8W，避免形成死角，防
第七章 发酵罐的比 拟放大
1
发酵设备
❖ 什么是发酵设备？包括那些设备？ ❖ 种子制备设备 ❖ 主发酵设备 ❖ 辅助设备（无菌空气和培养基制备） ❖ 发酵液预处理设备 ❖ 产品提取与精致设备 ❖ 废物回收处理设备 请问核心部分是什么？
2
❖ 主发酵设备或称为发酵罐 ❖ 是发酵工程中最重要的设备之一
3
5）1979-今，大规模细胞培养发酵罐，胰岛素、干扰素等
第五章、发酵罐的设计与比拟放大
机械搅拌发酵罐的放大 一、比拟放大方法 (一)、放大依据 氧传递速度相等； 1、氧传递速度相等； 2、比较搅拌桨叶顶端速度 在通气培养时，比较单位液量所需的搅拌功率； 3、在通气培养时，比较单位液量所需的搅拌功率； 混合时间相同； 4、混合时间相同； 雷诺准数相等； 5、雷诺准数相等； 通过反馈控制尽可能使重要环境因子一致。 6、通过反馈控制尽可能使重要环境因子一致。 前五项都是以化学工程学为基础的物理方法。 前五项都是以化学工程学为基础的物理方法。第六项是 以控制环境条件调节所培养的微生物的生理变化( 以控制环境条件调节所培养的微生物的生理变化(细胞 内代谢活性变化) 内代谢活性变化)，以达到重复所需产物生成过程的方 法。
两个例外 当利用碳氢化合物作为微生物的营养物时， 当利用碳氢化合物作为微生物的营养物时 ，营养物 从油滴表面扩散的速度对生长限制， dX/dt为常数 为常数， 从油滴表面扩散的速度对生长限制 ， dX/dt 为常数 ， 从而显示线性生长。 从而显示线性生长。 在某些情况下，丝状微生物的生长速度也不符合指 在某些情况下， 数生长方程。由于这些微生物进行顶端生长， 数生长方程。 由于这些微生物进行顶端生长，营养 物在细胞组织中扩散， 物在细胞组织中扩散， 生长速度符合分数级反应速 度公式(如立方根生长) 度公式(如立方根生长)。
(二)、放大方法 1、几何尺寸放大 罐尺寸。搅拌器及罐内各部位置等， 罐尺寸。搅拌器及罐内各部位置等，一般是根 据几何相似原则放大的。大设备的体积V 据几何相似原则放大的 。 大设备的体积 V2与小设备 的装料体积V 之比，称为体积放大倍数。 的装料体积 V1之比， 称为体积放大倍数 。 在放大过 程中，一般采用大、小反应器直径之比D 程中，一般采用大、小反应器直径之比D2/D1，并定 义为放大比。在机械搅拌反应器中，若放大时几何 义为放大比。 在机械搅拌反应器中， 相似， 则放大比还可用搅拌器直径之比D 相似 ， 则放大比还可用搅拌器直径之比 Di2 ／ Di1 来 代替。 代替。 因：V∝D3 则：D2/D1 = Di2／Di1 = (V2/V1)1/3
两个例外 当利用碳氢化合物作为微生物的营养物时， 当利用碳氢化合物作为微生物的营养物时 ，营养物 从油滴表面扩散的速度对生长限制， dX/dt为常数 为常数， 从油滴表面扩散的速度对生长限制 ， dX/dt 为常数 ， 从而显示线性生长。 从而显示线性生长。 在某些情况下，丝状微生物的生长速度也不符合指 在某些情况下， 数生长方程。由于这些微生物进行顶端生长， 数生长方程。 由于这些微生物进行顶端生长，营养 物在细胞组织中扩散， 物在细胞组织中扩散， 生长速度符合分数级反应速 度公式(如立方根生长) 度公式(如立方根生长)。
(二)、放大方法 1、几何尺寸放大 罐尺寸。搅拌器及罐内各部位置等， 罐尺寸。搅拌器及罐内各部位置等，一般是根 据几何相似原则放大的。大设备的体积V 据几何相似原则放大的 。 大设备的体积 V2与小设备 的装料体积V 之比，称为体积放大倍数。 的装料体积 V1之比， 称为体积放大倍数 。 在放大过 程中，一般采用大、小反应器直径之比D 程中，一般采用大、小反应器直径之比D2/D1，并定 义为放大比。在机械搅拌反应器中，若放大时几何 义为放大比。 在机械搅拌反应器中， 相似， 则放大比还可用搅拌器直径之比D 相似 ， 则放大比还可用搅拌器直径之比 Di2 ／ Di1 来 代替。 代替。 因：V∝D3 则：D2/D1 = Di2／Di1 = (V2/V1)1/3
发酵罐的比拟放大
ωg＝Qg/(π/4·D2)＝0.06/ (3.14/4×0.3752) =0.546 m/min=54.6 cm/min
kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-9 ＝(2.36+3.30×2)(0.033/0.060)0.56×54.60.7×
3500.7×10-9=6.38×10-6mol·ml-1·min-1·atm-1(PO2)
第4页，本讲稿共42页
放大基准
1、以kLa(或kd)为基准 2、以P0/V相等为基准 3、恒周线速度 πND 4、恒混合时间 tm∝HL1/2D3/2/(N2/3d11/6) 5、Q/H ∝d/N 液流循环量/液流速度压头
第5页，本讲稿共42页
欧洲发酵工业中的放大准则
工业应用的比例（%） 所采用的经验放大准则
30
单位培养液体积消耗功
率相等
30
kLa恒定
20
搅拌桨叶端速度恒定
20
氧分压恒定
第6页，本讲稿共42页
一、几何尺寸放大
• 几何相似原则：H1/D1=H2/D2=A • 放大倍数m=V2/V1
m=V2/V1=π/4·D22·H2/ (π/4·D12·H1)＝(D2/D1)3 • D2/D1=m1/3， H2/H1=m1/3
第10页，本讲稿共42页
• 1、以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大
依据式（1）得ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ωg∝ (VVM)D3/(PD2) ∝ (VVM)D/P 因为(VVM)2=(VVM)1 所以(ωg)2/ (ωg)1 =D2/D1×P1/P2 • 2、以空气直线速度相同的原则放大 依据式（2）得VVM ∝ ω g PD2 /VL
kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-9 ＝(2.36+3.30×2)(0.033/0.060)0.56×54.60.7×
3500.7×10-9=6.38×10-6mol·ml-1·min-1·atm-1(PO2)
第4页，本讲稿共42页
放大基准
1、以kLa(或kd)为基准 2、以P0/V相等为基准 3、恒周线速度 πND 4、恒混合时间 tm∝HL1/2D3/2/(N2/3d11/6) 5、Q/H ∝d/N 液流循环量/液流速度压头
第5页，本讲稿共42页
欧洲发酵工业中的放大准则
工业应用的比例（%） 所采用的经验放大准则
30
单位培养液体积消耗功
率相等
30
kLa恒定
20
搅拌桨叶端速度恒定
20
氧分压恒定
第6页，本讲稿共42页
一、几何尺寸放大
• 几何相似原则：H1/D1=H2/D2=A • 放大倍数m=V2/V1
m=V2/V1=π/4·D22·H2/ (π/4·D12·H1)＝(D2/D1)3 • D2/D1=m1/3， H2/H1=m1/3
第10页，本讲稿共42页
• 1、以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大
依据式（1）得ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ωg∝ (VVM)D3/(PD2) ∝ (VVM)D/P 因为(VVM)2=(VVM)1 所以(ωg)2/ (ωg)1 =D2/D1×P1/P2 • 2、以空气直线速度相同的原则放大 依据式（2）得VVM ∝ ω g PD2 /VL
第七章_发酵罐的比拟放大
安装在泡装置为耙式消泡 器，可直接安装在上搅拌的轴上， 消泡耙齿底部应比发酵液面高出适 当高度。安装在发酵罐内转动轴的 上部的消泡器有齿式、梳式、孔板 式、旋浆梳式等
消泡器的安装
安装在发酵罐外的消泡器
安装在发酵罐外的消泡器有涡轮消泡器、 旋风离心式消泡器和叶轮离心式消泡器、 碟片式消泡器和刮板式消泡器等 。 旋风离心式消泡器 改进的旋风离心式消泡器，它可以和消 泡剂盒配合使用，并根据发酵罐内的泡 沫情况自动添加消泡剂
2、自吸式发酵罐
非循环机械搅拌
自吸式发酵罐的充气原理
自吸式发酵罐的主要的构件是自吸搅 拌器及导轮，简称为转子及定子。转 子由箱底向上升入的主轴带动，当转 子转动时空气则由导气管吸入。 转子的形式有九叶轮、六叶轮、三叶 轮、十字形叶轮等，叶轮均为空心形。
四弯叶轮
定子
六直叶轮
自吸式发酵罐的优点： 节约空气净化系统设备(空气压缩机、冷却器、 油水分离器、空气贮聪、总过滤器等)，减少厂 房占地面积。 减少工厂发酵设备投资约30％左右，例如应用自 吸式发酵罐生产酵母，容积酵母的产量可高达 30~50克。 设备便于自动化、连续化，降低劳动强度，减少 劳动力。 酵母发酵周期短，发酵液中酵母浓度高，分离酵 母后的废液量少。 设备结构简单，溶氧效果高，操作方便。
圆柱形，两端椭圆形，受力均匀，减少死角，物 料容易排除， 高度与直径比1.7-4：1，有力于空气利用率
已经加工成型的椭圆封头，正在加工中的筒体以及冷却蛇管
2、罐体表面各种装臵：
中大型发酵罐装有供维修、清洗的入孔 罐顶装有窥镜和孔灯，在其内面装有压缩空气或 蒸汽吹管
罐顶接管：进料管、补料管、排气管、接种管、 压力表接管 罐身接管：冷却水进出管、空气进管、温度计管 和测控仪器接口
第四章发酵罐的比拟放大
F[S]0
F[S]t
也可写为(2) 式
1、零级反应：酶促反应速率与底物浓度无关。 2、一级反应：反应速率与底物浓度的一次方成 正比。即酶催化A→B的过程
二、单底物酶促反应动力学
1、米氏方程 根据“酶-底物中间复合体” 的假设，对酶 E催化底物S生成产物P的反应S→P，其反 应机制可表示为 k+1 k+2 E+S ES E+P k-1
1 H1 m3 H2
V2 D2 m V1 D1
1 D1 m3 D2
3
（二）以单位体积液体中搅拌功率P0 /VL 相等的准则进行反应器放大
这种方法适用对于以溶氧速率控制发酵反应 的生物发酵，粘度较高的非牛顿型流体或高 细胞密度的培养 P0/VL ＝ 常数 1. 对于不通气的搅拌反应器 2. 对于通气搅拌反应器，可取单位体积液体 分配的通气搅拌功率相同的准则进行放大
对于球形固定化酶颗粒的内扩散效率因子有
rin 颗粒内的实际有效反应速率 in 颗粒内无浓度梯度时的反应速率 r0
酶反应器: 酶为催化剂进行生物反 应的场所。
游离酶反应器、固定化酶反应器 （分：固定化单一酶、复合酶、细胞 器、细胞等形式）
酶反应器及其操作参数
酶反应器的分类
型式名称 操作方式 分批、流加 说明 靠机械搅拌混合
，m3/（m3· min）
操作状态下空气的线速度
ug 60Q0 (273 t ) 9.8 10 4
ug
，
m/h。
，m3/（m3· min）
4
Di 273 pL
27465.6 (VVM )(273 t )VL Di 2 pL
生化工程第六章-发酵罐的比拟放大 [自动保存的]
国内生物反应器（好氧）体积在200~300 m3之间的 较多。兼性厌氧生物反应器体积达到1000 m3 （如 酒精发酵罐）。反应器体积的放大降低了操作成本， 但大型反应器的设计还存在一定的技术问题。
• 反应器的自动检测和控制系统使反应器在最佳状 态下操作成为可能，近年来获得广泛重视，随着生 物工程的迅速发展，自动检测和控制系统将会在生 物工程中发挥越来越重要的作用。
生长cell） • 各种类型的反应器和各种生物催化剂组
合，形成各种系统可供选择。
Batch operation间歇反应
Continuous operation连续操作
Semi-continuous or fed-batch operation半连续操作
五、生物反应器的种类
5.1 机械搅拌式生物反应器
第三章 工业生化反应器和发酵罐的比拟放大 工业生化反应器
Air heat
Raw materials Bioreactor Downstream process
Biocatalyst process control Product •在生物反应过程中，生物反应器具有中心 •的作用，它是连接原料和产物的桥梁。
机械搅拌自吸式反应器
5.2 气升式生物反应器
气升塔式生物反应器
5.3 动植物细胞培养反应器
• 动植物细胞的培养是指动物或植物细胞 在体外条件下进行培养增殖，此时细胞 虽然生长与增多，但不再形成组织。
• 许多要重要价值的生物制品，包括重要 的疫苗、诊断试剂、单克隆抗体、干扰 素、生物碱、甾体化合物等，必须借助 于动植物细胞的体外培养来实现。
（3）动物细胞微载体悬浮培养反应器
• 用微珠做载体，使单 层动物细胞生长于微 珠表面，并在培养液 中进行悬浮培养。这 种培养方式是将单层 培养和悬浮培养相结 合，这是大规模动物 细胞培养的最有前途 的方法。
• 反应器的自动检测和控制系统使反应器在最佳状 态下操作成为可能，近年来获得广泛重视，随着生 物工程的迅速发展，自动检测和控制系统将会在生 物工程中发挥越来越重要的作用。
生长cell） • 各种类型的反应器和各种生物催化剂组
合，形成各种系统可供选择。
Batch operation间歇反应
Continuous operation连续操作
Semi-continuous or fed-batch operation半连续操作
五、生物反应器的种类
5.1 机械搅拌式生物反应器
第三章 工业生化反应器和发酵罐的比拟放大 工业生化反应器
Air heat
Raw materials Bioreactor Downstream process
Biocatalyst process control Product •在生物反应过程中，生物反应器具有中心 •的作用，它是连接原料和产物的桥梁。
机械搅拌自吸式反应器
5.2 气升式生物反应器
气升塔式生物反应器
5.3 动植物细胞培养反应器
• 动植物细胞的培养是指动物或植物细胞 在体外条件下进行培养增殖，此时细胞 虽然生长与增多，但不再形成组织。
• 许多要重要价值的生物制品，包括重要 的疫苗、诊断试剂、单克隆抗体、干扰 素、生物碱、甾体化合物等，必须借助 于动植物细胞的体外培养来实现。
（3）动物细胞微载体悬浮培养反应器
• 用微珠做载体，使单 层动物细胞生长于微 珠表面，并在培养液 中进行悬浮培养。这 种培养方式是将单层 培养和悬浮培养相结 合，这是大规模动物 细胞培养的最有前途 的方法。
生化工程 第六章 发酵罐的比拟放大
得 kd∝ (N2.73d2.01/ωg0.03)0.56ωg0.7N0.7 kd∝ N2.23d1.13ωg0.68 依据 (kd)2= (kd)1 相等原则放大，则： 相等原则放大， N2/N1 = (d1/d2)0.51[(ωg)1/(ωg)2]0.30 P0 2/P0 1 = (d2/d1)3.47[(ωg)1/(ωg)2]0.9
3、以kLa值相同的原则放大 根据文献报导， kLa∝(Qg/VL)HL2/3，其中Qg为操 ，其中Q 作状态下的通气流量，V 为发酵液体积，H 作状态下的通气流量，VL为发酵液体积，HL为液柱 高度。则 [kLa]2/[kLa]1= (Qg/VL)2(HL)22/3/[(Qg/VL)1(HL)12/3]=1 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (HL)12/3/ (HL)22/3=(D1/D2)2/3 (3) 因为Q 因为Qg∝ωgD2， V∝D3 故 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (ωg/D)2/ (ωg/D)1 (ωg/D)2/ (ωg/D)1 =(D1/D2)2/3 (ωg)2 / (ωg)1 = (D2/D1)1/3 又因ω 又因ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ∝ (VVM)D/P 故 (VVM)2 / (VVM)1 = (D1/D2)2/3 (P2/P1) (4)
注：下标1为实验罐，下标2为生产罐
二、空气流量放大 空气流量表示方法： 空气流量表示方法： （1） 单位体积培养液在单位时间内通入的 空气量（以标准状态计）， ），即 空气量（以标准状态计），即 Q0 / VL = VVM m3/(m3.min) 操作状态下的空气流量 Qg m3/min （2）操作状态下的空气直线速度 ωg， m/h ωg= Qg (60)/(π/4·D2)
Hale Waihona Puke 2.按几何相似原则确定 按几何相似原则确定20m3罐主尺寸 按几何相似原则确定 取H/D=2.4 , D/d=3, HL/ D =1.5 有效容积60%，若忽略封底的容积， ，若忽略封底的容积， 有效容积 π/4×D2×1.5D=20×0.6 × × D=2.16m， d=0.72m ， 采用两只园盘六弯叶涡轮
发酵罐的比拟放大解读
发酵罐的比拟放大一、比拟放大的内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定的相互关系。
二、比拟放大的依据1、单位体积液体的搅拌消耗功率2、搅拌雷诺准数3、溶氧系数4、搅拌桨末端线速度5、混合时间6、通过反馈控制条件，尽可能使重要环境因子一致。
三比拟放大和它的基本方法比拟放大:是把小型设备中进行科学实验所获得的成果在大生产设备中予以再现的手段，它不是等比例放大，而是以相似论的方法进行放大。
首先必须找出表征着此系统的各种参数，将它们组成几个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的函数式，然后用实验的方法在试验设备中求得此函数式中所包含的常数和指数，则此关系式在一定条件下便可用作为比似放大的依据。
比拟放大是化工过程研究和生产中常用的基本方法之一。
在发酵工程中是否适用和发酵工程中所用的比拟放大方法发酵过程是一个复杂的生物化学过程，影响这个过程的参数有物理的、化学的、生物的，有些虽然已经被认识了，但目前还不能准确快速地测量，有些则尚未被认识。
现在只研究了少数参数对此过程的关系，而假定其它参数是不变的，实际上不可能都是不变的。
因此发酵生产过程设备比似放大理论与技术的完善，有赖于对发酵过程的本质的深入了解。
发酵工程中所用的比拟放大方法有：等 KLa, 等πDN, 等Pg/V, 等Re 或动量因子, 相似的混合时间等。
发酵过程的控制和监测一、发酵过程的监测内容与方式发酵过程的参数检测意义在发酵过程中，过程状态经历着不断的变化，尤其是批发酵这种状态的变化更快。
底物和营养物由于生物活性而变化，生物量的增加和生物量组成也在变化(包括物理、生化和形态学上的变化），而各种具有生物活性的产物被积累。
发酵过程检测和控制的目的就是利用尽量少的原料而获得最大的所需产物。
（一）发酵过程监控的主要指标1．物理检测指标：温度；压力；搅拌转速；功耗；泡沫；气体流速；粘度等。
2．化学检测指标：pH ；氧化还原电位；溶解氧；气体CO2、O2；糖含量；化合物含量等。
第4章 发酵罐的比拟放大
2020/7/27
11
（二）机械搅拌发酵罐的比拟放大 1.放大依据准则的选择
对于机械搅拌通风发酵罐，搅拌功率和通风量都是影响 传质的重要因素，而发酵液的混合则主要决定于搅拌功 率，因而搅拌功率对发酵罐影响相对较大。故搅拌功率 放大严于通风量的放大。
✓体积溶氧系数KLa相等 ✓单位体积发酵液消耗功率P0/V相等
步骤
1）确定试验设备的主要参数，并试算kd值 2）按集合相似原则确定放大设备的主要尺寸
3）决定通风量
前3步如前
4）以P/V相等计算功率和转速。
5）验算放大后的kd
2020/7/27
25
生物反应器的比拟放大，到底以什么为基准呢？ 首先要从大量的试验材料中把握和找出影响生产 过程的主要矛盾，在着重解决主要矛盾的同时， 不要使次要矛盾激化。例如，单纯按照kLa相等 为准则放大的生物反应器，液体剪切力可能会上 升到剪切敏感系统不可接受的程度，投入生产， 就可使生产失败，必须注意不使这类情况出现， 为此往往或多或少地牺牲几何相似的原则。
2020/7/27
7
①按雷诺准数Re相等放大
n2/n1=(Di1/Di2)2=(D1/D2)2 在某些情况下可作为放大的依据
②按单位体积液体消耗功率P/V相等放大
P∝n3Di5 P/V ∝ n3Di2 若P/V相等，即 (n3Di2)1 = (n3Di2)2
n2/n1=(Di1/Di2)2/3=(D1/D2)2/3 上述功率P是不通气时的搅拌功率，它与通气情
(Q/V)2/(Q/V)1=(HL1/HL2)2/3=(D1/D2)2/3
大罐单位体积需要的通风量要比小罐的小得多。
2020/7/27
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3. 搅拌功率放大 搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而在机械
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第四章 发酵罐的比拟放大
小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
实验用反应器 生产用反应器
功率消耗
不必考虑
需认真对待
反应器内空间 混合特性
控制检测装置 占去一定空间
可不必考虑
无此影响 需认真对待
换热系统
较易解决
较难解决
• 放大方法：经验放大法，因次分析法，时间常 数法，数学模拟法，
• 放大原则：重点解决主要矛盾
流体，其中悬浮固体与悬浮液总容积之比Φ＝0.1，
醪3液5℃粘时度滤μ＝液（粘μ＋度4μ.05=φ1）.5＝5×2.1205-3×N1·s0/-m3N2。·s/m2。
醪液密度ρ＝1010kg/m3。
试验罐 D=375mm d=125mm
四块垂D/直d=挡3，板，H/BD/=D2=.40,.1HL/D=1.5
1
1.71
• 4、以氧分压为推动力的体积溶氧系数kd 相等原则放大 （1）福田修雄修正式 9 kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-
m：搅拌涡轮的个数
kd∝ (Pg/V)0.56ωg0.7N0.7
（1）
（2）依据Michel修正式
Pg =2.25
P02Nd3 Qg0.08
ωg＝Qg/(π/4·D2)＝0.06/ (3.14/4×0.3752) =0.546 m/min=54.6 cm/min
kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-9 ＝(2.36+3.30×2)(0.033/0.060)0.56×54.60.7×
3500.7×10-9=6.38×10-6mol·ml-1·min-1·atm-1(PO2)
• 时间常数法：某一变量与其变化速率之比 反应时间 tr = C/r r 反应速率 扩散时间 tD = L2 /Dz 混合时间 tm = Tm /n ………
• 数学模拟法：
放大基准
1、以kLa(或kd)为基准 2、以P0/V相等为基准 3、恒周线速度 πND 4、恒混合时间 tm∝HL1/2D3/2/(N2/3d11/6) 5、Q/H ∝d/N 液流循环量/液流速度压头
=3502.229×0.1251.124 ×54.60.6825
N2=106 r/min P=2×NpN3d5ρ=2×4.7×(106/60)3×0.725×1010
=10129W=10.1kW Pg=2.25×103×(P2Nd3/Q0.08)0.39
=2.25×103× (10.12×106×723÷54900000.08)0.39
例题4.2
按例4.1中的数据，用P/V相等为准则比拟放大。 解：因几何相似，V∝d3， 由P=2×Np N3 d5ρ，推出P/V∝N3d2 依据P1/V1= P2/V2，则N2/N1=(d1/d2)2/3
N2=(0.125/0.72)2/3×350＝109r/min
P=2×NpN3d5ρ=2×4.7×(109/60)3×0.725×1010 =11013(W)=11kW
四、混合时间
发酵罐放大
• 混合时间：把少许具有与搅拌罐内的液体 相同物性的液体注入搅拌罐内，两者达到 分子水平的均匀混合所需要的时间。
• FOX用因次分析法，当Re ＞ 105，得出以 下关系式
Ft=tM(Nd2)2/3·g1/6d1/2/（HL1/2D3/2）=常数
对几何相似的罐，
(tM)2/( tM)1=(N1/N2)2/3(d1/d2)(4/3+1/2-1/2-3/2) = (N1 /N2)2/3(d2/d1)1/6
kd∝ N2.23d1.13ωg0.68
?
依据(kd)2= (kd)1 相等原则放大，则：
N2/N1=(d1/d2)0.51[(ωg)1/(ωg)2]0.30
P2/P1=(d2/d1)3.47[(ωg)1/(ωg)2]0.9
例题4.1
枯草芽孢杆菌在100L罐中进行α-淀粉酶生产试验，获
得良好成绩。放大至20m3罐。此发酵醪接近牛顿型
VVM=5.49/12=0.46
4.按kd相等准则决定大罐的搅拌器转速及搅拌功率 依据福田修雄修正式： kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-9 由于几何相似，V∝d3 ，则 kd∝ (Pg/d3)0.56ωg0.7N0.7 因Pg=2.25×10-3×(P2 N d3/Q0.08)0.39, P=2×Np N3 d5ρ 则Pg∝[(N3 d5)2 N d3/Q0.08]0.39∝N2.73d5.07/Q0.0312 kd∝[(N2.73d5.07/Q0.0312)/d3]0.56ωg0.7N0.7
装液60L，通气流率1.0VVM（罐内状态下的体积流率）
搅拌涡轮为两只园盘六弯叶涡轮，N=350r/min
通过试验，认为此菌株是高耗氧速率菌，体系对剪率
较不敏感。试按等 结果。
kd值进行比拟放大
，并总结放大
例题4.1
解：1． 计算试验罐的亚硫酸盐氧化法kd值 ReM=Nd2ρ/μ＝350/60×0.1252×1010/(2.25×10-3)
欧洲发酵工业中的放大准则
工业应用的比例（%） 所采用的经验放大准则
30
单位培养液体积消耗功
率相等
30
kLa恒定
20
搅拌桨叶端速度恒定
20
氧分压恒定
一、几何尺寸放大
• 几何相似原则：H1/D1=H2/D2=A • 放大倍数m=V2/V1
m=V2/V1=π/4·D22·H2/ (π/4·D12·H1)＝(D2/D1)3 • D2/D1=m1/3， H2/H1=m1/3
Pg=7.73kW
将原型罐与放大的结果对照如下：
对照项 V有效（m3） 放大倍数 HL/D D/d Q(VVM) P/V(kW/m3) Pg/V(kW/m3) N(r/min)
kd(mol.ml-1.min-1.atm-1(po2))
原型罐 0.06 1 1.5 3 1 0.98 0.55 350 3.38×10-6
依据式（1）得ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ωg∝ (VVM)D3/(PD2) ∝ (VVM)D/P 因为(VVM)2=(VVM)1 所以(ωg)2/ (ωg)1 =D2/D1×P1/P2 • 2、以空气直线速度相同的原则放大
依据式（2）得VVM ∝ ω g PD2 /VL VVM ∝ ω g P/D 因为(ω g)2= (ω g)1 所以(VVM)2/ (VVM)1= P2/P1×D1/D2
∝N2.229d1.159ωg0.7/ Q0.0175 ∝N2.229d1.159ωg0.7/ (d2 ωg)0.0175 ∝N2.229d1.124ωg0.6825 依据kd相等原则，推出 N22.229d21.124ωg20.6825= N12.229d11.124ωg10.6825
则 N22.229×0.721.124×1500.6825
=4.14×104 属充分湍流状态：Np=4.7 双涡轮搅拌器功率：P=2×NpN3d5ρ
=2×4.7×(350/60)3×0.1255×1010=58.6W=0.0586KW
Pg=2.25×10-3×(P2 N d3/Q0.08)0.39=2.25×10- 3 × (0.0582×350×12.53/600000.08)0.39=0.033kW
0.39
×10-3
P0=Np N3d5 V= π/4·D2 H
Qg= π/4·D2ωg
所以 Pg/V∝{ (N3d5)2 Nd3/(D2ωg) 0.08 }0.39/(D2H) 得Pg/V∝ N2.73d2.01/ωg0.03，代入（1）式
得
kd∝ (N2.73d2.01/ωg0.03)0.56ωg0.7N0.7
二、空气流量放大
• 空气流量表示方法： （1）单位体积培养液在单位时间内通入的空
气量（以标准状态计），即Q0/VL=VVM m3/(m3.min) （2）操作状态下的空气直线速度（ωg，m/h)）
两者的换算关系：
P1V1/T1=P2V2/T2
QgP/ (273+t) = Q0(9.81×104)/273
放大罐 12 200 1.5 3 0.46 0.84 0.64 106 3.38×10-6
三、搅拌功率及搅拌转速的放大
• 1、以单位培养液体积所消耗的功率相等原则 放大 此时，P2/V2= P1/V1 因为 P∝N3d5，V∝D3 ∝d3 P/V ∝N3d2 所以 (N3d2)2/ (N3d2)1=1 N2/N1=(d1/d2)2/3 P2/P1=(d2/d1)3
(m3.m-3.min-1 ) (2)
Q0= ωgPD2/[27465.6 (273+t)] 注：VL 发酵液体积(m3)
P 液柱平均绝对压力(Pa)
(m3.min-1 )
P=(Pt+9.81 ×104)+9.81/2·HL·ρ HL发酵罐液柱高度(m) Pt 罐顶压力表所指示的读数(Pa)
• 1、以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大
气体传递、混合；剪切敏感性；热传递等。
• 放大所需解决的主要参数：罐体参数、空气流 量、搅拌转速和搅拌功率消耗等
• 经验放大法：
几何相似放大 恒定等体积功率放大 单位培养液体积的空气流量相同原则放大 空气线速度相同原则放大 KLa/Kd值相同原则放大
• 因次分析法：保持无因次准数相等原则放大 Re，Nu，Da，Pez
(ωg)2/ (ωg)1=(D2/D1)1/3 又因ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ∝ (VVM)D/P 故(VVM)2/(VVM)1=(D1/D2)2/3(P2/P1)
若V2/V1=125，D2=5D1,P2=1.5P1，则用上述三种不 同方法计算发酵罐放大后的通气量。
小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
实验用反应器 生产用反应器
功率消耗
不必考虑
需认真对待
反应器内空间 混合特性
控制检测装置 占去一定空间
可不必考虑
无此影响 需认真对待
换热系统
较易解决
较难解决
• 放大方法：经验放大法，因次分析法，时间常 数法，数学模拟法，
• 放大原则：重点解决主要矛盾
流体，其中悬浮固体与悬浮液总容积之比Φ＝0.1，
醪3液5℃粘时度滤μ＝液（粘μ＋度4μ.05=φ1）.5＝5×2.1205-3×N1·s0/-m3N2。·s/m2。
醪液密度ρ＝1010kg/m3。
试验罐 D=375mm d=125mm
四块垂D/直d=挡3，板，H/BD/=D2=.40,.1HL/D=1.5
1
1.71
• 4、以氧分压为推动力的体积溶氧系数kd 相等原则放大 （1）福田修雄修正式 9 kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-
m：搅拌涡轮的个数
kd∝ (Pg/V)0.56ωg0.7N0.7
（1）
（2）依据Michel修正式
Pg =2.25
P02Nd3 Qg0.08
ωg＝Qg/(π/4·D2)＝0.06/ (3.14/4×0.3752) =0.546 m/min=54.6 cm/min
kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-9 ＝(2.36+3.30×2)(0.033/0.060)0.56×54.60.7×
3500.7×10-9=6.38×10-6mol·ml-1·min-1·atm-1(PO2)
• 时间常数法：某一变量与其变化速率之比 反应时间 tr = C/r r 反应速率 扩散时间 tD = L2 /Dz 混合时间 tm = Tm /n ………
• 数学模拟法：
放大基准
1、以kLa(或kd)为基准 2、以P0/V相等为基准 3、恒周线速度 πND 4、恒混合时间 tm∝HL1/2D3/2/(N2/3d11/6) 5、Q/H ∝d/N 液流循环量/液流速度压头
=3502.229×0.1251.124 ×54.60.6825
N2=106 r/min P=2×NpN3d5ρ=2×4.7×(106/60)3×0.725×1010
=10129W=10.1kW Pg=2.25×103×(P2Nd3/Q0.08)0.39
=2.25×103× (10.12×106×723÷54900000.08)0.39
例题4.2
按例4.1中的数据，用P/V相等为准则比拟放大。 解：因几何相似，V∝d3， 由P=2×Np N3 d5ρ，推出P/V∝N3d2 依据P1/V1= P2/V2，则N2/N1=(d1/d2)2/3
N2=(0.125/0.72)2/3×350＝109r/min
P=2×NpN3d5ρ=2×4.7×(109/60)3×0.725×1010 =11013(W)=11kW
四、混合时间
发酵罐放大
• 混合时间：把少许具有与搅拌罐内的液体 相同物性的液体注入搅拌罐内，两者达到 分子水平的均匀混合所需要的时间。
• FOX用因次分析法，当Re ＞ 105，得出以 下关系式
Ft=tM(Nd2)2/3·g1/6d1/2/（HL1/2D3/2）=常数
对几何相似的罐，
(tM)2/( tM)1=(N1/N2)2/3(d1/d2)(4/3+1/2-1/2-3/2) = (N1 /N2)2/3(d2/d1)1/6
kd∝ N2.23d1.13ωg0.68
?
依据(kd)2= (kd)1 相等原则放大，则：
N2/N1=(d1/d2)0.51[(ωg)1/(ωg)2]0.30
P2/P1=(d2/d1)3.47[(ωg)1/(ωg)2]0.9
例题4.1
枯草芽孢杆菌在100L罐中进行α-淀粉酶生产试验，获
得良好成绩。放大至20m3罐。此发酵醪接近牛顿型
VVM=5.49/12=0.46
4.按kd相等准则决定大罐的搅拌器转速及搅拌功率 依据福田修雄修正式： kd=(2.36+3.30m)(Pg/V)0.56ωg0.7N0.7×10-9 由于几何相似，V∝d3 ，则 kd∝ (Pg/d3)0.56ωg0.7N0.7 因Pg=2.25×10-3×(P2 N d3/Q0.08)0.39, P=2×Np N3 d5ρ 则Pg∝[(N3 d5)2 N d3/Q0.08]0.39∝N2.73d5.07/Q0.0312 kd∝[(N2.73d5.07/Q0.0312)/d3]0.56ωg0.7N0.7
装液60L，通气流率1.0VVM（罐内状态下的体积流率）
搅拌涡轮为两只园盘六弯叶涡轮，N=350r/min
通过试验，认为此菌株是高耗氧速率菌，体系对剪率
较不敏感。试按等 结果。
kd值进行比拟放大
，并总结放大
例题4.1
解：1． 计算试验罐的亚硫酸盐氧化法kd值 ReM=Nd2ρ/μ＝350/60×0.1252×1010/(2.25×10-3)
欧洲发酵工业中的放大准则
工业应用的比例（%） 所采用的经验放大准则
30
单位培养液体积消耗功
率相等
30
kLa恒定
20
搅拌桨叶端速度恒定
20
氧分压恒定
一、几何尺寸放大
• 几何相似原则：H1/D1=H2/D2=A • 放大倍数m=V2/V1
m=V2/V1=π/4·D22·H2/ (π/4·D12·H1)＝(D2/D1)3 • D2/D1=m1/3， H2/H1=m1/3
Pg=7.73kW
将原型罐与放大的结果对照如下：
对照项 V有效（m3） 放大倍数 HL/D D/d Q(VVM) P/V(kW/m3) Pg/V(kW/m3) N(r/min)
kd(mol.ml-1.min-1.atm-1(po2))
原型罐 0.06 1 1.5 3 1 0.98 0.55 350 3.38×10-6
依据式（1）得ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ωg∝ (VVM)D3/(PD2) ∝ (VVM)D/P 因为(VVM)2=(VVM)1 所以(ωg)2/ (ωg)1 =D2/D1×P1/P2 • 2、以空气直线速度相同的原则放大
依据式（2）得VVM ∝ ω g PD2 /VL VVM ∝ ω g P/D 因为(ω g)2= (ω g)1 所以(VVM)2/ (VVM)1= P2/P1×D1/D2
∝N2.229d1.159ωg0.7/ Q0.0175 ∝N2.229d1.159ωg0.7/ (d2 ωg)0.0175 ∝N2.229d1.124ωg0.6825 依据kd相等原则，推出 N22.229d21.124ωg20.6825= N12.229d11.124ωg10.6825
则 N22.229×0.721.124×1500.6825
=4.14×104 属充分湍流状态：Np=4.7 双涡轮搅拌器功率：P=2×NpN3d5ρ
=2×4.7×(350/60)3×0.1255×1010=58.6W=0.0586KW
Pg=2.25×10-3×(P2 N d3/Q0.08)0.39=2.25×10- 3 × (0.0582×350×12.53/600000.08)0.39=0.033kW
0.39
×10-3
P0=Np N3d5 V= π/4·D2 H
Qg= π/4·D2ωg
所以 Pg/V∝{ (N3d5)2 Nd3/(D2ωg) 0.08 }0.39/(D2H) 得Pg/V∝ N2.73d2.01/ωg0.03，代入（1）式
得
kd∝ (N2.73d2.01/ωg0.03)0.56ωg0.7N0.7
二、空气流量放大
• 空气流量表示方法： （1）单位体积培养液在单位时间内通入的空
气量（以标准状态计），即Q0/VL=VVM m3/(m3.min) （2）操作状态下的空气直线速度（ωg，m/h)）
两者的换算关系：
P1V1/T1=P2V2/T2
QgP/ (273+t) = Q0(9.81×104)/273
放大罐 12 200 1.5 3 0.46 0.84 0.64 106 3.38×10-6
三、搅拌功率及搅拌转速的放大
• 1、以单位培养液体积所消耗的功率相等原则 放大 此时，P2/V2= P1/V1 因为 P∝N3d5，V∝D3 ∝d3 P/V ∝N3d2 所以 (N3d2)2/ (N3d2)1=1 N2/N1=(d1/d2)2/3 P2/P1=(d2/d1)3
(m3.m-3.min-1 ) (2)
Q0= ωgPD2/[27465.6 (273+t)] 注：VL 发酵液体积(m3)
P 液柱平均绝对压力(Pa)
(m3.min-1 )
P=(Pt+9.81 ×104)+9.81/2·HL·ρ HL发酵罐液柱高度(m) Pt 罐顶压力表所指示的读数(Pa)
• 1、以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大
气体传递、混合；剪切敏感性；热传递等。
• 放大所需解决的主要参数：罐体参数、空气流 量、搅拌转速和搅拌功率消耗等
• 经验放大法：
几何相似放大 恒定等体积功率放大 单位培养液体积的空气流量相同原则放大 空气线速度相同原则放大 KLa/Kd值相同原则放大
• 因次分析法：保持无因次准数相等原则放大 Re，Nu，Da，Pez
(ωg)2/ (ωg)1=(D2/D1)1/3 又因ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ∝ (VVM)D/P 故(VVM)2/(VVM)1=(D1/D2)2/3(P2/P1)
若V2/V1=125，D2=5D1,P2=1.5P1，则用上述三种不 同方法计算发酵罐放大后的通气量。