结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。
结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。
其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。
本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。
应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。
生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。
必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。
一、结合疫苗生产的质量控制原则（一）多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。
应采用种子批系统。
从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。
从主种子批制备工作种子批。
主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。
工作种子批用于生产。
应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。
如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。
必要时可采用核磁共振（1H或13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。
培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。
应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。
应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。
若发现染有杂菌应废弃。
2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和分子大小测定。
应制定多糖纯度的合格标准。
疫苗临床试验技术指导原则
疫苗临床试验技术指导原则嘿，朋友们，今天咱们聊聊疫苗临床试验这块儿，听起来是不是有点儿高大上？别担心，咱们用轻松的方式来聊这事儿，让你听得明白，懂得透。
疫苗临床试验就像一场舞会，得有节奏，也得有步骤，才能确保每个参与者都能安全又开心地跳舞。
想象一下，这舞会里有四个大步骤，分别是前期的准备、参与者招募、试验过程和最后的数据分析。
每一步都得小心翼翼，像在走钢丝，一不小心可就出事了。
先说说准备阶段，大家可能不知道，这就像搭台子，得把一切都安排得妥妥的。
研究团队需要搞清楚疫苗的目标是什么，比如说要预防哪种病毒，是不是对症下药。
而且得制定好计划，像是出门旅游前，先把行李打理好，不能临时抱佛脚。
这个阶段得制定详细的方案，确实要花不少时间，就像准备一顿丰盛的晚餐，得先把菜谱和食材都准备好，才好下厨。
接下来是招募参与者，这可是个大工程。
想象一下，大家都在街头巷尾发传单，宣传这次试验，哎，要吸引人家参与可不是一件简单的事。
试验对象不仅要符合条件，还得让他们愿意参加，毕竟谁愿意把自己当小白鼠呢？这就像打广告一样，得让人觉得这个疫苗是个宝贝，值得一试。
要是他们不相信，那可就没戏了。
于是，研究团队得不断地沟通，跟潜在的参与者聊聊，解释这疫苗的好处和安全性，就像拉关系，搞好人际交往一样。
然后是试验过程，这可是最激动人心的时刻。
参与者们在这里开始接受疫苗，感觉就像上了过山车，有点紧张又有点兴奋。
这时候，研究人员得时刻关注参与者的反应，像医生一样，得随时准备应对突发状况。
数据收集也很重要，必须精确，就像考卷一样，不能马虎，得确保每一条信息都真实可靠。
参与者的反馈也得认真对待，谁知道哪句话就能成为关键呢？数据分析就像是拆礼物，激动又期待。
研究团队要把所有的数据汇总，看看疫苗效果如何。
是不是达到了预期的目标？有没有副作用？这些都得细致分析，不能掉以轻心。
结果一旦出来，就像揭晓谜底，喜悦的时刻可要好好庆祝。
但如果结果不理想，那也是要认真对待，毕竟科学实验就是这样，失败是成功之母，咱得继续努力，争取下次做得更好。
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则随着科技和医学的不断发展，疫苗的研发和生产也变得越来越重要。
然而，疫苗的制造和使用涉及到许多方面的考虑，因此在研究和生产的过程中需要遵循一些原则。
疫苗质量控制的原则疫苗质量控制是指在整个疫苗生产的过程中，通过各种检测手段来监控和保证疫苗的质量符合标准。
生产过程控制在疫苗生产过程中，应该建立完善的质量控制系统，以监测可能导致疫苗污染或变质的情况。
这些过程包括疫苗原料、疫苗生产的洁净度、病毒制备和疫苗储存条件等诸多因素。
检测方法为保证疫苗质量，需要建立有效的检测方法。
疫苗的检测方法应该是特异的、敏感的、可重复的、可靠的。
这些检测方法包括疫苗的理化检测和微生物学检测，如细胞培养、酶标记法、聚合酶链式反应等。
立法法规生产和使用疫苗必须遵循相关的法规和规定。
针对疫苗质量、生产方法、安全性和有效性等方面，各国都制定了相应的立法法规。
因此，在疫苗的生产、检测、使用和监督管理等方面，必须遵循所在国家的相关法规。
临床研究技术的指导原则临床研究技术是指在研究疫苗的过程中，以严谨的科学方法进行实验室和临床试验，以确保安全性和有效性符合标准。
试验设计试验的设计是成功完成疫苗研究的关键之一。
优秀的实验设计可以最大限度地提高试验的数据质量和可靠性，减少数据偏差的影响，从而确保疫苗的安全性和有效性。
控制组和针对人群试验应该有对照组，并且针对恰当的人群进行。
例如，针对该疾病的高风险人群，或是那些由于种种原因无法通过典型手段进行预防的人群。
伦理原则所有临床试验都必须遵守固定的伦理原则，如受试者知情同意、保护隐私、尊重病人权利、进行反馈等。
试验过程应该接受专门的伦理机构的审查和批准。
试验结果和分析在试验完成后，需要严密的分析数据。
结果应该是独立的、不偏倚的和可重复的。
通过制定分析计划和统计方法、调查有关的潜在偏倚，确保试验数据的准确性和可靠性，在新的数据前提下在不同受试者（包括性别、种族等）中进行进一步的分析。
预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则
预防用疫苗临床可比性研究技术指导原则一、前言为进一步规范预防用疫苗（以下简称疫苗）临床试验和提高临床研发水平，保证同类疫苗注册上市时具有相似的安全有效性，指导非创新性疫苗的临床研发和评价，特制定本指导原则。
本指导原则所述非创新性疫苗是指已有同类疫苗在中国境内上市，其在质量、安全性和有效性方面与已上市同类疫苗具有可比性的疫苗。
本指导原则适用于采用免疫原性替代终点进行有效性评价的非创新性疫苗。
对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗，如需要通过临床可比性研究进一步评价其变更可行性的，也可参考本指导原则。
疫苗临床试验应严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，执行《药品注册管理办法》的相关规定，按照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验质量管理指导原则》、《疫苗临床试验技术指导原则》、《预防用疫苗临床试验的不良事件分级标准指导原则》等相关要求进行。
本指导原则仅代表当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。
二、临床试验前的考虑对于非创新性疫苗，在研发立项时应充分评估已上市同类疫苗临床使用的有效性和安全性。
通常应首先进行候选疫苗（或称试验疫苗）与已上市同类疫苗（或称对照疫苗）在药学和非临床方面的比对研究，其比较数据结合临床试验结果用于评价两种疫苗的可比性。
上市疫苗关键质量标准项目的可接受限度（如抗原含量/效价、病毒滴度、产品及工艺相关杂质等），不仅须根据生产工艺能力、稳定性研究等药学研究数据确定，还需结合非临床研究批次和结果、注册临床试验批次的核定结果及临床试验安全有效性结果分析论证其合理性。
因此，应在充分考虑生产规模的预期放大、生产工艺地址变更、生产参数调整及产品关键质量属性的变异度、产品货架期降解等因素基础上，选取在上述因素方面可代表上市生产的试验疫苗进入注册临床试验。
建议采用商业化规模生产的疫苗用于申请上市许可的关键性注册临床试验（含加强免疫）。
三、临床试验设计的一般考虑对于非创新性疫苗，临床试验的主要目的是评价该疫苗与对照疫苗在安全有效性方面的可比性。
国内外生物制品审评指导原则及法律法规清单
临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评估和标签的建议
2013年1月
22
IND研究新药申请和BA/BE生物利用度/生物等效性研究的安全性报告要求
2012年12月
23
重要上市后药品安全性问题的分类
2012年3月
24
药物安全性信息—FDA与公众的交流
2012年3月
25
确定上市前末期和批准后临床研究所需的安全性数据收集范围
2005年2月
48
因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定
2004年9月
49
无菌制剂生产质量管理规范
2004年9月
50
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求
2004年5月
51
新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求
2003年5月
52
临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求
2001年5月
CFDA法律法规
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法暂行
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
11
2011年11月
4
研发期间安全性更新报告
2010年8月
5
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
2010年8月
6
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准
疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)
附件1疫苗临床试验质量管理指导原则（试行）第一章总则第一条为加强疫苗临床试验的管理，提高疫苗临床试验的质量，根据《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》（GCP）等，制定本指导原则。
第二条本指导原则适用于国家药品监管部门批准的疫苗临床试验，旨在为疫苗临床试验的组织管理、实施和质量管理提供指导，保障疫苗临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者权益和安全。
疫苗临床试验申办者、合同研究组织（CRO）、临床试验机构/研究者和伦理委员会应遵循本指导原则，并接受药品监督管理部门的监督检查。
第二章职责要求第三条申办者负责临床试验机构的评估与选择。
应依据临床试验的实施条件要求，对疫苗临床试验的负责机构及所有试验现场进行全面实地评估，撰写评估报告。
通常应选择省级以上疾病预防控制机构作为临床试验负责机构，选定主要研究者，并在负责机构的协助下，选择一个或者多个市、县级疾病预防控制机构和/或医疗机构作为试验现场。
第四条申办者应建立疫苗临床试验质量管理体系，对试验进行全过程监查、稽查和风险控制。
申办者可以委托合同研究组织执行临床试验中的部分工作和任务。
申办者对临床试验的质量负有最终责任。
第五条负责审查疫苗临床试验的伦理委员会应针对疫苗临床试验的特殊性，优化组成人员结构，规范伦理审查工作，提高审查质量，保障受试者的权益和安全。
第六条疫苗临床试验负责机构向国家食品药品监督管理总局申请一次性疫苗临床试验机构资格认定，获得批准后组织开展临床试验，并对试验进行管理和质量控制。
第三章实施条件第七条疫苗临床试验的负责机构应具备如下条件：（一）建立完善的疫苗临床试验组织管理体系和质量管理体系。
临床试验管理科室负责疫苗临床试验的组织管理和实施，配备科室负责人、科室秘书、质量控制人员和资料档案管理员等，具有经过GCP和疫苗临床试验技术培训，能够承担疫苗临床试验所必需的流行病学和实验室检验的临床研究专业人员。
（二）具有防范和处理疫苗临床试验中突发事件的管理机制和措施，有严重不良事件（SAE）应急处理专家队伍及处理严重不良事件的技术能力。
疫苗临床试验质量管理指导原则
疫苗临床试验质量管理指导原则疫苗临床试验质量管理是确保疫苗临床试验过程中有效性、可靠性和结果可信度的重要环节。
为了指导疫苗临床试验质量管理工作，制定了《疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)》。
这些原则着眼于提高疫苗临床试验质量，保护试验对象权益，促进科学、合规、诚信开展疫苗临床试验。
一、人员要求疫苗临床试验涉及复杂的科学、技术和伦理问题，要保证试验人员具备专业知识和技能。
疫苗临床试验质量管理团队应由具备相关临床试验经验的专业人员组成，包括医生、药师、护士等。
试验人员应接受规范的培训，熟悉试验方案和操作规程。
二、试验设计和实施疫苗临床试验的设计和实施应符合国家相关法律法规、伦理要求和国际通行标准。
试验方案应明确试验目的、试验设计、试验对象的纳入和排除标准等，确保试验的可靠性和有效性。
试验过程中应保证试验对象的知情同意，并尊重其权益和保护隐私。
三、质量控制和质量保证在疫苗临床试验的各个环节，应建立质量控制和质量保证措施。
对试验材料的采购、管理和使用要进行严格的质量控制。
制定试验过程的操作规程，确保试验操作的标准化和一致性。
定期对试验数据进行审核和核查，确保数据的准确性、完整性和一致性。
四、监督和检查五、风险评估和管理在疫苗临床试验过程中，应对可能出现的风险进行评估和管理。
预见到的风险应在试验方案中明确，并制定相应的应对措施。
试验人员应及时发现和处理试验过程中出现的不良事件和不良反应，保证试验对象的安全和权益。
六、诚信和道德疫苗临床试验质量管理要求试验人员遵守诚信原则和道德规范，保证试验过程的透明和公正。
试验人员应确保试验数据的真实性和完整性，不得进行造假和篡改。
试验结果的发布应准确、客观、公正，不得进行虚假宣传和误导。
七、信息收集和共享疫苗临床试验质量管理要求试验人员及时、准确地收集试验数据，并进行相关分析。
试验结果应向相关机构和公众进行及时、全面的通报。
试验数据的共享可以促进科学研究和疫苗开发，但应注意保护试验对象的隐私和个人信息。
联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则
联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则前言联合疫苗是指含有二个或多个活的、灭活的生物体或者提纯的抗原，由生产者联合配制而成，用于预防多种疾病或由同一生物体的不同种或不同血清型引起的疾病。
如果将载体疫苗和偶联疫苗的载体菌或偶联的载体成分所引起的疾病也作为其适应症时，则载体疫苗和偶联疫苗也属于联合疫苗。
在本指导原则中根据联合疫苗的研究经验和结果,提出了有关临床前研究和临床研究中应注意的问题和要求。
论及的内容不可能面面俱到，在实际应用中可能会遇到许多技术问题，对于特定问题和特定的制品，应视具体问题具体研究决定。
本指导原则亦将随科学技术发展和经验积累而逐步完善。
一、联合疫苗研究开发中应考虑的问题联合疫苗的研发过程中，应对联合后疫苗各组分间的相互作用，以及防腐剂、佐剂和非活性成分等对联合后活性成分的影响等进行研究。
应证明联合后的疫苗在安全性和有效性方面至少与单价疫苗是相等的。
（一）组分间的相容性以往的经验表明，单价疫苗在联合后会使疫苗的安全和效力发生改变。
有时联合疫苗中的某种成分会对其他的一种或多种活性组分起到抑制或增强的作用，例如：当全细胞百日咳疫苗与灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）联合后会使百日咳的效力下降；另外，当用活疫苗配制联合疫苗时，可产生病毒间或病毒亚型间的免疫干扰，其免疫应答比单病毒组分疫苗的免疫应答要低；由活疫苗配制的联合疫苗，也可能发生组分间的重组反应，可能使减毒活疫苗毒力回复。
因此，在开展临床试验前，应对联合疫苗中各组分间的相容性进行验证。
应采用适宜的理化、生化和生物学检测方法，对制品的特性和组分的完整性进行测定。
为了进一步证明组分间的相容性，在临床前的研究中，应采用适当的动物模型，确定联合后对各组分的效力和免疫原性是否有影响。
还应当考虑到联合疫苗中的每一组分都有可能通过联合使毒力回复。
因此，应当测定组分在单价时和联合时是否有恢复变异的趋势。
同时，还应评价制品的再悬浮的影响，以及容器和瓶塞与联合疫苗是否相匹配。
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结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。
结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。
其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。
本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。
应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。
生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。
必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。
一、结合疫苗生产的质量控制原则（一）多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。
应采用种子批系统。
从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。
从主种子批制备工作种子批。
主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。
工作种子批用于生产。
应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。
如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。
必要时可采用核磁共振（1H或13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。
培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。
应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。
应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。
若发现染有杂菌应废弃。
2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和分子大小测定。
应制定多糖纯度的合格标准。
通常应在－20℃以下储存精制纯化后的多糖，以维持其稳定性。
为控制精制纯化多糖的质量所进行的测定包括：（1）鉴别试验：通常应用血清学反应进行多糖鉴别试验；（2）分子大小分布：应采用凝胶过滤或高效液相色谱（HPLC）等适宜方法测定纯化多糖的分子大小分布，并建立相应的KD 值合格标准，不同批纯化多糖的KD 值应保持一致；（3）采用冻干保存的纯化多糖,其水分含量应合格；（4）多糖含量：应采用特定的方法测定糖含量，如磷含量测定、唾液酸含量测定和核糖含量测定等方法；（5）杂蛋白含量：应采用Lowry 法、BCA法等方法测定纯化多糖中蛋白杂质的含量，应同时采用相应的国家标准品作蛋白测定对照；（6）核酸杂质含量：应采用紫外260nm测定等方法测定纯化多糖中核酸杂质含量；（7）应采用家兔热原试验或鲎试验定量测定方法测定纯化多糖中的热原质及内毒素含量；3．修饰处理后的多糖：多糖与载体蛋白结合前通常需先经化学修饰，即活化（例如可采用溴化氰活化多糖）。
应采用适宜的方法检测化学修饰的效果, 即活化度测定；另外，可采用凝胶过滤或高效液相色谱等适宜方法测定活化后多糖的分子大小分布，以确保多糖－蛋白结合反应的批间一致性。
（二）载体蛋白的质量控制载体蛋白生产用菌种和培养基的质控原则与多糖抗原生产用菌种和培养基的质控原则相同。
结合疫苗常用的载体蛋白包括有：破伤风类毒素、白喉毒素无毒变异蛋白（CRM197）和B群脑膜炎球菌外膜蛋白等。
如果采用已有国家标准的破伤风类毒素和白喉类毒素等作为载体，其各项质量指标应符合现行版《中国药典》的要求，尤其要注意确保载体蛋白的纯度。
采用国外已通过临床试验验证的安全有效的CRM197 蛋白、B群脑膜炎球菌外膜蛋白等作为载体，应参照国外相应的质量标准，对其特性和纯度进行质量复核：（1）可采用HPLC法等适宜方法测定CRM197 蛋白的纯度，其纯度应在90% 以上；应确保CRM197 蛋白的氨基酸序列正确无误。
如果与白喉类毒素在同一车间生产，应建立能区分CRM197 蛋白和白喉毒素的方法，并应符合中国药品GMP要求。
（2）可采用SDS-PAGE 图谱分析测定纯化后B群脑膜炎球菌外膜蛋白复合物的组成；其脂多糖的含量不应超过8%；家兔热原试验应合格。
采用上述以外的其它蛋白作为载体，应参照上述蛋白载体质量标准要求，结合其自身特点建立相应的质量标准，并进行严格的质量检测和复核。
可采用血清学方法进行载体蛋白的鉴别试验。
用于检测载体蛋白理化特性的常用方法包括：SDS-PAGE 图谱分析、等电聚焦分析、HPLC测定、氨基酸分析、氨基酸序列分析、旋光度测定、荧光分光光谱分析、肽图谱分析和质谱分析等。
如果载体蛋白与多糖结合前需进行活化处理，应建立测定蛋白活化程度的方法，以确保批与批之间的一致性。
（三）多糖-蛋白结合物原液的质量控制不同的结合疫苗可能采用不同的多糖-蛋白结合工艺，但均需要进行多步反应。
为了确保多糖-蛋白结合物的稳定性、安全性和批间一致性，应建立相应的质量控制方法。
由于结合反应可能影响多糖的结构，多糖-蛋白结合后（单价结合物未混合前）应进行多糖的鉴别试验。
此外，还应对纯化后的多糖-蛋白结合物进行以下检测：1．应采用适宜的检测方法，确证多糖-蛋白结合物原液经过纯化后，多糖-蛋白结合反应中所使用的试剂（如溴化氰、ADH和EDAC等化学试剂）已被清除；2．如果化学结合反应产生了独特的结合标志（例如某一独特的氨基酸），可通过测定该标志物定量分析多糖—蛋白结合反应的程度，也可将结合物中多糖/蛋白比作为判断结合反应的一个间接标志；3．残留的活化功能基团：结合物中多糖或载体蛋白均应不再残留有活化后未结合的功能基团；4．结合及未被结合的多糖含量：结合多糖为结合疫苗中的免疫保护抗原。
未被结合的游离多糖不得超过一定比例。
可直接测定游离多糖的含量，或先将结合多糖和未结合多糖分离后测定结合多糖的含量。
将结合多糖和游离多糖分离的方法包括沉淀、凝胶过滤、超滤或超离等方法；5．蛋白含量：可采用HPLC等适宜方法测定多糖-蛋白结合物中结合蛋白和未结合蛋白的含量；6．多糖/蛋白比：分别测定结合物中结合多糖和结合蛋白的含量；7．分子大小分布：结合物原液应逐批进行相对分子大小的测定，可采用凝胶过滤或液相色谱等方法进行测定，所建立的方法应能将多糖-蛋白结合物与未结合的多糖、蛋白区分开；8．无菌试验应合格；9．结合物中载体蛋白的毒性试验：如果采用破伤风类毒素和白喉类毒素作为载体蛋白，应按现行版《中国药典》的要求，对多糖-蛋白结合物进行破伤风类毒素和白喉类毒素的毒性试验；10．可对结合物进行热原试验及内毒素含量测定。
疫苗原液在稀释、分装前可加入适宜和适量的佐剂、防腐剂及保护剂。
多价结合疫苗既可在各单价结合物原液混合后加入佐剂、防腐剂及保护剂，也可在各单价结合物原液中加入佐剂、防腐剂及保护剂后再混合。
稀释分装前无菌试验应合格。
（五）成品的质量检定1．鉴别试验：通常采用多糖的特异性抗体进行免疫学测定；2．无菌试验：成品中不得检出细菌或真菌等微生物；3．多糖含量：可采用化学显色、色谱分析（包括HPLC）或符合国家规定的免疫学方法（例如速率比浊法或ELISA）进行测定；4．残留水分：如果结合疫苗为冻干制品，应采用适宜方法测定水分，残余水分应不超5．毒素含量：可采用家兔热原试验或鲎试验定量测定内毒素含量；6．佐剂含量：如果疫苗使用了佐剂，应采用适宜的方法检测成品中佐剂的含量，所使用的佐剂及其用量应符合国家有关规定。
如果所使用的佐剂为铝佐剂，每人用剂量中的佐剂含量应不超过1.25mg；7．防腐剂含量：选择防腐剂时应该考虑防腐剂的稳定性，应避免选择可能与疫苗成分产生相互作用的防腐剂。
如果疫苗中加入了防腐剂，应采用符合国家规定的方法测定成品中防腐剂的含量。
所加入的防腐剂及其含量应符合国家有关规定，即应不破坏疫苗的免疫效果，也不会损害人体健康；8．异常毒性试验，应符合现行版《中国药典》的要求；9．pH值测定：pH值对结合疫苗的稳定性、安全性及免疫保护效果影响很大，应根据临床研究和稳定性试验的结果确定最适pH值范围。
成品应逐批进行pH值测定，冻干制品应采用批准的稀释剂复溶后进行pH值测定；10．外观检查应符合规定要求；11．稀释剂：应对复溶疫苗用稀释剂进行检定。
必须采用疫苗生产厂家提供的、符合国家规定的稀释剂。
（六）其他结合疫苗的包装、标签、配送、运输和储存均应符合中国药品GMP要求及国家有关规定。
结合疫苗的标签上应标明：每一人用剂量中所含多糖抗原（血清群、型别）和载体蛋白；每一人用剂量中每一结合物的含量；储存和运输的适宜温度（2-8℃）；如果疫苗为冻干疫苗，应标明疫苗复溶后应迅速接种；冻干疫苗应标明疫苗复溶所采用的稀释剂名称及体积。
稳定性试验应考虑的因素包括：结合疫苗逐渐解聚的特性，导致多糖分子量变小、与蛋白载体结合的多糖含量减少、结合物分子变小以及游离多糖含量增加。
加速稳定性试验的结果不能替代实时稳定性试验。
如果生产工艺的改变可能影响产品的稳定性，应进行稳定性试验对新方法进行验证。
二、结合疫苗的临床研究为评价结合疫苗的安全性和免疫原性，应按国家规定的要求进行结合疫苗的临床研究。
由于结合疫苗（尤其是多价结合疫苗）生产工艺相对复杂，影响因素较多，出现批间差异的可能性相对较大。
因此，多价结合疫苗宜采用多批疫苗进行临床研究。
如果生产工艺发生重大改变，或是将多价疫苗作为一种新联合疫苗的组分时，应考虑重新进行临床研究。
如果结合疫苗的生产工艺或剂量、剂型发生了变化，应及时向国家食品药品监督管理局报告，由国家食品药品监督管理局根据具体情况组织专家进行再评估，评估的内容包括：发生的变化是否会影响结合疫苗的质量、批间一致性、结构完整性和免疫原性。
应考虑到多个细微改变可能产生的累积效应。
必要时，结合疫苗的临床研究中可设置多糖疫苗对照组。
如果偶联疫苗的适应证包括载体蛋白来源细菌所导致的疾病，可设置载体菌疫苗对照组。
应采用适宜的血清学标准评估结合疫苗的免疫保护效果，应对测定IgG抗体所采用的方法进行标准化，从而验证其功能抗体与IgG抗体的相关性，此外，还可通过临床研究，证明结合疫苗能诱导多糖疫苗无法诱导的免疫记忆反应。