药物化学 第二章-2-1

（三）代谢
硫原子氧化
O HO S N Cl
苯核羟化
O S N
NH2 S N Cl S N N N O HO3SO S N Cl OH HO S N Cl O S N Cl N H OH
侧链 去N甲基
侧链 氧化
Cl
合成分析
S Cl N N
吩 噻 嗪 的 合 成
合成路线＊
+ Cl NH2 Cu Cl O OH 150.C, pH5~6 Cl N H O Fe 200.C OH Cl N H
稳定性
• 在干燥和室温下较稳定。片剂在潮湿环 境中保存时，药效降至原来的1/3。 • 长时间光照，固体表面由白变橙黄色， 应避光保存。
O N NH 2 O
N N O NH 2 O NH 2 O
N NH 2
环氧化物
二聚体
（三）卡马西平的体内代谢
在肝脏代谢，代谢产物10，11-环氧卡马西 平,有活性，代谢物自尿排出。
知识回顾
• 写出地西泮、异戊巴比妥的结构。
• 地西泮的性质、水解、代谢、构效 关系； • 异戊巴比妥的性质、作用特点、合 成路线。
基本要求
掌握:
苯妥英钠：结构、性质、合成；氯丙嗪： 结构、性质、合成、结构改造；氯氮平： 结构、结构改造。
熟悉：
卡马西平、普洛加胺、氟派啶醇的结构
了解：
其他药物
第二节 抗癫痫药物 Antiepileptics
• 癫痫是由大脑局部神经 元过度兴奋，产生阵发 性地放电，所导致的慢 性、反复性和突发性的 大脑功能失调。
药物作用：抑制大脑神经的兴奋性， 用于防止和控制癫痫的发作。
抗癫痫药物分类
• 巴比妥类 • 苯并二氮卓类 • 乙内酰脲类 • 二苯并氮卓类 • GABA衍生物
• 脂肪羧酸及其他类
苯巴比妥 地西泮 苯妥英钠 卡马西平 普洛加胺
O H 2N γ OH
（二）体内代谢
为GABA受体的激动剂。在肝脏有首过效应
O H2N NH2 GABAmide OH F N O NH2 F H2N GABA OH OH F O N O OH O OH
Cl
Cl Cl SL 79-182 PGA
四、脂肪酸类 丙戊酸钠
O ONa
• 2-丙基缬草酸钠
N
美索达嗪
5 2 CF 3 10 N N N S
N O 2 S O 10 N N N OH 5 S
三氟拉嗪
哌泊塞嗪
3、延长作用时间的前药
侧链的醇羟基与长脂肪酸成酯，可增加药物 的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的 速度较慢，适用于需长时间治疗且不合作的 患者。
S N F N N OR F F
氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯
• 酸性
• 水解
• 鉴别反应
吸湿性
• 苯妥英钠在空气中易吸收CO2，析出苯 妥英。
O N ONa N H CO2 N H O
N O +
NaCO3
酸性
• 互变异构：
–钠盐水溶液呈碱性
–苯妥英显酸性，pKa 8.3
Ar Ar O H N N H O Ar Ar O N OH N H
水解性

与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，
• 与氯丙嗪相似 • 临床用于
– 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 – 更年期抑郁症 – 焦虑性神经官能症
Cl N
三、丁酰苯类
哌替啶
镇痛作用增强
镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强
氟哌啶醇Haloperidol
（一）结构与命名
Cl N 4 OH O
1
F
化学名：1-（4-氟苯基）-4-[4-（4-氯苯基）4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
S N F O N N O F F
药效两周
S N F O N N O F F
药效四周
氯丙嗪类的构效关系
氯原子是活性必要原子。
S
硫原子可由-C-或-C-C、-C=C取代，仍具有抗精神活性。
Cl
N R
此氮原子可用-C-替代仍保持药效。 侧链可以改变，如用哌嗪替代 -N(CH3)2形成新的类型，改变 油水分配系数，哌嗪上尚可取代。
氯丙嗪和多巴胺的构象能部分重叠

顺式

反式
氯丙嗪
多巴胺
重叠的构象
5 S
结构改造
1、2位为-CF3或-COCH3 2、10位侧链为
N-甲基哌嗪 2-羟乙基哌嗪
R 2
N 10 R'
CH2CH2CH2N
CH2CH2CH2N
NCH3
NCH2CH2OH
S R N R'
药物名称
取代基
-R
COCH 3
-R’
乙酰丙嗪 Acetylpromazine 奋乃静 Perphenazine
用吸电子基团取代，如-CF3， 活性增加3-5倍。也可用 -COCH3、-SO2N(CH3)2。
临床应用
• 多方面的药理作用，安定作用较强 • 治疗精神分裂症和狂躁症
– 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等
N N S Cl
. HCl
二、噻吨类
结构式 药物名称 X R
氯普噻吨
S
Cl
N
CH3 CH3
10
.HCl Cl N
10 N
1
化学名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10丙胺盐酸盐
（二）性质
• 1、稳定性：吩噻嗪母环易被氧化：
• 在空气或日光中放置渐变红色。
– 注射液应加入抗氧剂。
• 遇硝酸后形成自由基或醌式结构显红色。 • 与三氯化铁反应，显稳定的红色。
S N R S N R O HO + N R S O
结构特点
OH F N
O NH 2
载体部分
Cl
活性部分
载体联结前药
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
γ-氨基丁酸的前药，增加药物的亲脂性，便 于透过血脑屏障发挥中枢作用。 在中枢神经系统被代谢成氨基丁酰胺及进 一步代谢成γ-氨基丁酸发挥作用。
药理作用
• 口服吸收迅速 ； • 作用于GABA受体； • 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有 良好的治疗效果。
N N
. HCl
OH
一、吩噻嗪类
• 抗组胺药物异丙嗪，有中枢抑制作用； • 碳链延长至3时，抗精神病活性更强； • 合成一系列衍生物，最终把氯丙嗪开发成 了治疗精神病的药物 。
S N N
S N N Cl
盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride
（一）结构与命名
6 5 S 2
O
N O HO NH2 OH O
N NH2
N H 葡萄糖醛酸结合物 N
N O NH2 O
N NH2
OH
HO O HN HO O OH OH
O
葡萄糖醛酸结合物
葡萄糖醛酸结合物
（四）卡马西平的合成
以5H-10，11-二氢二苯并[b,f]氮杂卓为原料 ， 以5位氯甲基化、10位溴化、脱HBr和氨解等反 应而得。
Ullmann
S, I 2 170 C
.
S Cl N H
Cl NaOH,
N Cl
S HCl N N Cl
S . HCl N N
• 杂质主要是合成中带来的氯吩噻嗪和间氯 二苯胺。
（五）结构分析与改造
5 S 2
R
N
10 R'
2位的氯原子引起分子的不对称性，失
去氯原子则无抗精神病活性。
X-线衍射结构测定
深红色
2、光化毒反应
S + 2HCl H2O HO N R H 2O S hv Cl N R +e 日光 -e S Cl + N R H2O S Cl N R S S 蛋白质 过敏反应 O S + 2H+
hv
2
Cl N R Cl N R
+ Cl
N R
O O HO S N H O S N H Cl Cl S N O
• 肝代谢，产物无活性，与葡萄糖醛酸结合排出体 外。
O N ONa N H HO N H O NH O 葡萄糖醛酸结合物
四 、 合 成
O 5
O 2 O NaCN pH 7~8 OH HNO3 105.C, 8h
O
※
O
O
H N
H N O H 2N OH NaOH
O
N ONa N H
(NH 2)2CO NaOH, C 2H 5OH O 104~108.C
N 1 H
O
- HN O
NH 2 O
O
N ONa N H
药理作用
• 首选：治疗癫痫大发作和
部限性发作；
• 无效：对小发作。
二、二苯并氮杂卓类 卡马西平 Carbamazepine
（一）结构与命名
9
10
11
1
f a 6
b
N5 O
4
NH2
化学名：5H-二苯并［b，f］氮杂卓-5-甲 酰胺 (酰胺咪嗪、卡巴咪嗪)
最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。
H N O NaOH N H N H O O
O
OH NH2 O
OH NH2 + NH 3
鉴别反应
加入二氯化汞试液，生成白色沉淀，在氨 试液中不溶（巴比妥类溶于氨试液中）。
O H N O N H HgCl2 O Hg Cl N O N H
（三）体内代谢
• 肝药酶的强诱导剂：合并应用可使一些药物的代 谢加快，血药浓度降低。
一、乙内酰脲类
巴比妥类失 去6位羰基的 五元环。

R1 R2
H1 N O N 3 H
H N N O R3
O
O R1 5 R2 O
苯妥英钠 Sodium Phenytoin
O N ONa
5
（一）结构与命名
N1 H
化学名：5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐， 又名大伦丁。
（二）理化性质
• 吸湿性
CH 2CH 2
NCH3
NCH2CH2OH
SO2N(CH 3)2
O SCH3
N CH 3
氯丙嗪的衍生物
5 2 10 O N N
5
5 2 Cl 10 N N N OH S
S
乙酰丙嗪
S N N N OH
2 CF3 10
奋乃静
氟奋乃静
5 2 S O 10
S N
2位引入吸电子基可 增强活性 2位乙酰基取代可降 低毒性和副作用 10位哌嗪环活性增强
结构特点
• 2个苯环与氮杂环骈 合而成的二苯并氮杂 卓类化合物 • 二个苯环通过烯键相 连形成共轭体系 • 具有尿素的结构
f
5 N
b
O
NH 2
（二）理化性质
• 乙醇水溶液在235nm与285nm波长处有
最大吸收，在285nm处的吸收系数为490，
吸收度0.47-0.51。可用于鉴别。
• 硝酸处理 – 加热数分钟后，产生橙色的颜色反应
抗精神失常药分类
※1.抗精神病药 ※2.抗抑郁药 3.抗躁狂症
4.抗焦虑药（多为镇静催眠药）
抗精神病药
• 抗精神病药
– 不影响意识
– 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状
– 激活精神，改善退缩、淡漠等症状
• 强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂 症药
HO
NH2
作用机制
HO
• 精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关 •经典的抗精神病药物：阻断中脑-边缘 系统及中脑-皮质通路的DA受体 •减低DA功能，发挥其抗精神病作用。 也导致锥体外系的副反应。
氟奋乃静 Fluphenazine 三氟拉嗪 Trifluoperazine 哌泊塞嗪 Pipotiazine 美索达嗪 Mesoridazine
CH2CH2CH2N(CH3)2
CH2CH2CH2N NCH2CH2OH
Cl
CF 3
CF 3
CH2CH2CH2N
NCH2CH2OH
CH2CH2CH2N
CH2CH2CH2N
O
作用
H 2N
OH
• 能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA 的浓度； • 抑制痫性冲动的扩散，起抗癫痫作用； • 前体药物，口服易吸收。广谱、作用强， 见效快而毒性低的抗癫痫药。
第三节 抗精神病药 Antipsychotics
• • • • • • • 1917 1922 1927 1936 1936 1949 1952 疟疾治疗 睡眠治疗 胰岛素休克治疗 精神外科治疗 电休克治疗 锂盐治疗 氯丙嗪
X R
珠氯噻醇 Zuclopenthixol
Cl
N NCH 2CH 2OH
氟哌噻吨 Flupenthixol
CF3
氯普噻吨：泰尔登
S
氯丙嗪
Cl
S
N
N N
Cl
结构特点
• 有双键
– 存在几何异构体
• 顺式（α）和反式（β）
– 抗精神病作用 顺式比反式强7倍
S Cl N N S Cl
S
药理作用与临床 用途
• 非经典的抗经神病药物
–阻断多巴胺受体作用弱，具有抗
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ肾上腺素α -受体、N-胆碱受体、
组胺受体和5-HT受体的作用。
–较少的锥体外系副作用。
化学结构分类
• • • • • 吩噻嗪类＊ ＊ 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯并氮杂卓类＊ 其它类
10
Cl O N F
S
.
HCl
Cl
N N
S
Cl N
5
（二）性质
氟哌啶醇（原料）在室温，避光条件下 可储存5年，在105℃干燥部分降解得 脱水产物。
Cl N F O
脱水产物
氟哌啶醇片剂的稳定性与处方有关，如 果处方中含有乳糖，生成加成产物。
Cl N OH O HO F O
（三）氟哌啶醇的体内代谢
在肝脏代谢，肾脏消除。代谢以氧化性的N脱烷基反应和酮基的还原为主。
Br COCl2 N H N O Cl O Br2 N Cl
-HBr
NH3 N O Cl O N NH2
奥卡西平
O
N O NH2
10位引入 羰基，耐 受性更好 。
奥卡西平 Oxcarbozepine
三、GABA衍生物
普洛加胺
F OH O N
4
1 NH2
（一）结构与命名
Cl
化学名：4-[[（4-氯苯基）（5-氟-2-羟基苯基） 甲叉基]氨基]丁酰胺（普罗加比）