药品生产管理规范

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1995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员 会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。 1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施 ＜药品生产质量管理规范＞指南》、《大容量注射液实施＜药品 生产质量管理规范＞指南》、《原料药实施＜药品生产质量管理 规范＞指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施＜药品生产质量 管理规范＞指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大 容量注射液剂型的GMP达标验收工作。 1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况 ，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药 品生产质量管理规范》（1998年修订），1999年8月1日起施行 ，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品 生产企业执行。
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GMP作为制药企业药品生产和质量的法规， 在国外已有四十几年的历史。美国FDA于1963 年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部 GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说 是至今较为完善、内容较详细、标准最高的 GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的 制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业 ，都要符合美国GMP要求。
一、药品生产质量管理规范-GMP 的 发展简史
1.GMP的由来： GMP是从药品生产经验中获取经验教训
的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪 出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严 格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了《联邦食品药 1962 品化妆品法》（Federal Food Drug Cosmetic Act）. 五十年代后期，前西德一家制药厂生产了一种镇静药——“反应 停”（Thalidomide，又称沙利度胺、肽咪哌啶酮），其作用是治 疗妇女的妊娠反应。据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇 恶心，并且有安眠作用。 该药出售后的6年间，先后在前西德、澳大利亚、加拿大、日本 等28个国家发现畸形胎儿12000余例，其症状为：新生儿形似海 豹，无肢或短肢，肢间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸 形，称之为“海豹婴儿”。这是一场空前的灾难，上万个家庭从 此陷入痛苦的深渊。日本影片《典子》便是一个受害者的真实写 1 照。
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3.GMP目前国际国内的发展状况
GMP的发展趋势：当我国的企业正在为跨过 GMP 门 槛松口气时，却发现发达国家已经在推行c GMP的概 念。当大家在议论c GMP的时候，美国FDA却又推出 了药品质量监管的风向标—QbD（质量源于设计） 中外GMP的差距：我国目前执行的GMP是参考WHO 制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬 件的要求，标准比较低；而美国、欧洲和日本等国家 执行的c GMP，也叫动态药品生产管理规范，侧重软 件管理。
这场灾难的罪魁祸首正是“反应停”，由于该药品在 正式投产前未经过严格的临床药理试验，导致其不良 反应被隐藏下来，种下祸根。 “反应停”事件是一次惨痛的教训。据资料记载，人 类社会先后经历过12次较大的药物灾难，而“反应停 ”事件被称为“二十世纪最大的药物灾难”。此次事 件的严重后果在公众中引起不安，人们终于开始认识 到药品监督管理的重要性。一些国家的政府部门不得 不加强对上市药品的管理，相继制订法规来强化药品 监督。
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2.我国GMP推行的过程：我国提出在制药企业中
推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十 年。 1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了 《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行 。 1984，中国医药工业公司又对1982年的《药品生产管理规范 》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿） ，经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。1988年， 根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产 质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。
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1991年，根据《药品管理法实施办法》的规定，原国家医药 管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负 责组织医药行业实施GMP和GSP工作。 1992年，国家卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988 年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（1992年修订 ）。 1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施 GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具 体的技术指导，起到比较好的效果。 1993年，原国家医药管理局 制订了我国实施GMP的八年规划（1993年至2000年）。提出“总 体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达 到GMP的要求。
文件
总项目数 文 件 关键项目数 一般项目数 修订前 3 0 3 修订后 14 4 10
药品生产的关键要素
药品生产归纳起来就是五大要素：人、机、料、法、环。 —组织一支训练有素的人员队伍（包括管理人员和生产人员）， 建立组织机构，明确职责分工 —建立适宜生产的厂房、设施，满足药品生产的“硬件”要求 —选购符合法规、标准要求的物料 —用经过验证的方法进行生产，对生产过程进行严格控制和质量 管理；建立保证药品质量的各项规章制度 —通过可靠的检验手段得到准确的检测结果；并进行完善的售后 服务（包括药品收回和不良反应管理）。
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机构与人员
修订前 总项目数 机构与 人员 关键项目数 一般项目数 13 2 11 修订后 17 8 9
机构与人员： 机构与人员：要点
新增项目 3项 项
1、新增了人员培训内容（0601） 、新增了人员培训内容（ ） 2、新增的关键项目：对药品管理法律 、新增的关键项目： 法规定期培训。（ 。（*0602） 法规定期培训。（ ） 3、新增了对特殊药品生产人员的上岗 、 要求。（ 。（0607） 要求。（ ）
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合格的产品是设计和生产出来的不是检 验出来的。
GMP是一个动态的发展过程，又称cGMP 国家修订的新GMP标准正在向欧美发达国家靠拢 鼓励创新，允许企业采用新技术、新装备 在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果 强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查 将风险管理与质量体系一体化以确保产品的质量 最终灭菌产品试行参数放行法 灭菌药品的保障措施要求越来越高 验证工作不断扩展
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1974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的 GMP，现已作为一个法规来执行。 1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP， 作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。 此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西 兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了 GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区 实施了GMP或准备实施GMP。
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修订后《标准》的特点
《药品生产质量管理规范》本身并没有改变，只是对一些评定项 目和评定标准进行了调整。 修订后的《标准》由原来的225条增加到259条，其中关键项目由 56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条。 主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等 软件管理方面的技术要求，克服试行《标准》重硬件、轻软件的 弊端。 强调要与药品注册文件要求相匹配，要求原料药和制剂必须按注 册批准的工艺生产。
机构与人员： 机构与人员：要点
一般项提升为关键项 5项 项
1、对生产和质量管理负责人、两部门负 、对生产和质量管理负责人、 责人的专业知识和能力要求都提升为关 键项目。（ 。（*0401、*0402、*0403、 键项目。（ 、 、 、 *0501） ） 2、把对从事药品质量检验人员的专业技 、 术培训要求提升为关键项目。（ 。（*0606） 术培训要求提升O）也颁发了自己的GMP ，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视 ，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。 1971年，英国制订了《GMP》（第一版），1977 年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧 共体GMP替代。 1972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体 国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又 公布了新的GMP，并编制了一本《补充指南》。1992 年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。