内皮素受体拮抗剂的研究
种新的内皮素受体拮抗剂--clazosentan
缩血 管作用 ， 后证 实为 内皮素 （ｎ ｏ ｅｎＥ ） ｅｄｔ ｌ ，Ｔ 。现 已 ｈｉ 发现在 哺乳 动物 的心 血 管 系统 中广 泛存 在 ３种 Ｅ Ｔ， 即 Ｅ ．、、， Ｔ１２３ 通过和 内皮 素受体结合 而实现 生物 学效
应 － 。 内皮 素受体包括 ２种 ， Ａ型（ Ｔ ） Ｂ型 ８ ］ 即 Ｅ 和
，Ｎ ｎ ｎ １０ ２ ａｊ ｇ ２ ０ ０ ， ｉ
［ ｂｔ ｃ ］ Ｃｒ ｒ ｓ ｐｓ （ Ｖ ）ｓ ｍ ｏ ｍ ｌａｏ ｌｗｎ ｅｒ ｍ ｌｕａ ｃｎｉｈｍ ｒ ａ Ｓ Ｈ） ａｄ Ａ ｓ ａｔ ｒ ｅ ｂ ｌａｏ ａｍ Ｃ Ｓ ｉａ ｏ ｍ ｎｃ ｐ ｃ ｉ ｆｌ ｉ ａ ｕ ｓ ａｓｂｒ ｈｏ ｏｈｇ Ａ ， ｎ ｅ ａｖ ｓ ｃ ｏ ｉ ｔｎ ｏｏ ｇ ｎ ｙ ａ ｄｅ ｅ（
ｉ ａ ｅｄｎ ａｓ ｆ ｅｔ ｎ ｉ ｂｌｙｉ Ｓ Ｈ ｐｔ ｎ ．Ｃａｏｅｔｎ ａｓｎｈ ｔ ｎ ｏ ｅｉ Ｅ ｓ ａｉ ｃｕｅ ａ ａｄｄｓ ｉｔ ｎ Ａ ａ ｅｔ ｌｚｓｎａ ， ｔ ｉ ｅｄｔ ｌ ｌ ｇ ｏｄ ｈ ａ ｉ ｉ ｓ ｙ ｅｃ ｈ ｎ（ Ｔ）Ａｒｃｐｏ Ｅ Ａ ｎａｏ ｉ ， ａ ｅｔ ｅ ｒ（ Ｔ ）ａｔｇｎｓ ｈｓ ｔ
５ ％ 。 即使 得到及 时 治疗 ， 仅 有 少 数 患 者具 有 良 ０ 仍 好 预 后 』 Ａ 的高 死亡 率 由于 多种 因素 所致 ， 。Ｓ Ｈ 包 括 早 期脑 损 伤 、 脉 瘤 再 出血 、 Ｖ 动 Ｃ Ｓ等 。Ｃ Ｓ的 Ｖ 治疗 一直是 Ｓ Ｈ研 究领 域 的热 点 ， 物 实验 中有 多 Ａ 动 种 抗 Ｃ Ｓ药物 具有 成功 的 治疗 效果 ， 最 终 用 于 临 Ｖ 但 床 者 却 很 少 。ｃａｏｅｔｎ 又 名 Ｒ １１９ Ｖ － ｌ ｓｎａ （ ｚ ０６ －７ ０、 ＭＬ ５ ８ Ａ Ｖ０ ４ 为 一种 内皮 素 受体 竞争 性拮抗 剂 ， ８ 、 Ｘ －３ ） 于 １９ ９ ７年 成功 应 用 于狗 Ｃ Ｓ模 型 ， ０ ８年 完 成 Ⅱ Ｖ ２０
内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用
脑血管痉挛 （ｖ ） ｃ ｓ是蛛 网膜下腔出Ｉ （ ） 常见 的高 ｆＳ 最 ｌ ＡＨ Ｉ 危并发症 之一 ， Ｓ Ｈ患 者致残和致死的重要原 因。许 多 是 Ａ 资料表明， 内皮素 （ｒ参 与了 Ｓ Ｈ后 Ｃ Ｓ和迟发性脑缺血 Ｅ） ｒ Ａ Ｖ 的病理生理过程 ， 而这一过程是通过两种 Ｅ Ｔ受体 （Ｔ ｅ Ｅ ｒ— ｃｐｏ， Ｅ — ） ｅｔ ｒ Ｔ Ｒ介导的。近年来 ， Ｅ — 对 Ｔ Ｒ拈抗剂在 Ｃ Ｓ Ｖ 预 防和治疗中的作用进行 了实验和 临床研究 ， 取得 了一定 的 疗效 。 ． １ Ｅ— Ｔ Ｒ拮抗剂的分类 自 １９ 年首次发现 Ｅ — ９１ Ｔ Ｒ以来 ， 多 种 Ｅ— Ｔ Ｒ拮抗剂 已在 多种 Ｓ ＡＨ模 型中和 Ｓ Ｈ患者 中显示 Ａ ｍ逆转 Ｃ Ｓ的作用 。按 与 Ｅ Ａ Ｒ和 Ｅ Ｂ Ｒ亲 和力的不 Ｖ Ｔ— Ｔ— 同， Ｔ Ｒ可分为 ：１ Ｅ— （ ）选择性 Ｅ Ａ Ｒ拮抗剂 ，其对 Ｅ Ａ Ｒ Ｔ— Ｔ — 的 选 择 性 较 Ｅ Ｂ Ｒ 高 １３ １４倍 ， 包 括 Ｂ 一 ２ 、 Ｔ— ０—０ Ｑ １３ Ｂ － ８ 、Ａ ０ ０ Ｑ ４ ５ Ｔ 一 ２ １和 Ｔ Ｃ ５ 等 ； ） 择性 Ｅ Ｂ Ｒ拮 抗 Ｂ ２ １ （选 １ １ ２ Ｔ— 剂 ， 括 Ｂ 一８ 包 Ｑ ７ ８和 Ｒ Ｓ ７ １ １等 ； ） 合性 Ｅ — Ｅ 一０— ｆ混 ３ Ｔ Ｒ拮 抗 剂， 包括 Ｂ ｓｎａ ｏｅ ｔ ｎ和 Ｔ Ｋ ０ ４等 ， Ａ 一４ 它们 既能 阻断 Ｅ Ａ Ｒ， Ｔ— 又能阻断 Ｅ Ｂ Ｒ３。研究最多 的是 Ｂ Ｔ — ［】 Ｑ系列 和 Ｆ ３ ３ ７ Ｒ１９ １ ， 但对 Ｂ ｓｎａ Ｔ Ｃ系列 的研究正逐步成为热点。 ｏｅｔｎ和 Ｂ ２ Ｔ Ｒ拮 抗剂对 Ｃ Ｓ的预 防作用 Ｓ Ｈ前应用 Ｅ － Ｅ — Ｖ Ａ Ｔ Ｒ拮 抗剂 ， Ｓ Ｈ后 Ｃ Ｓ减轻甚 至不发生 ， 使 Ａ Ｖ 则称 为 Ｅ — Ｔ Ｒ拈抗 剂对 Ｃ Ｓ的预 防作用。１ ９ Ｖ ９ ４年 Ｉｈ等 ｌ１ ｔ ｏ ４ 较早证明 了 Ｅ — Ｔ— Ａ Ｒ拮抗剂 Ｂ 一 ２ Ｑ １３对 Ｃ Ｓ的预防作用 。他先用微渗透 Ｖ 泵 向狗脑池 内持续 给药 ， 小剂量组 １ ０ — ｍ ｌ ， ×１ ６ ｏｄ 大剂量 ／ 组 ５×１— ｍ ｌ ， ｄ后建 立二次 出血 Ｓ Ｈ模 型 ， ｄ后 ０ ６ ｏｄ２ ／ Ａ ７ 发现空 白对照组基底动脉直径缩小到原来的（０ ７ ． ．） ４±４ ％， ６ 小 剂量组 （９３ ． ％，大剂量组缩小 到原来 的 （７ ７ ＿±６６ ） ９． ６± ７８％， ． 几乎完 全防止 了血 管痉挛 。这 表明 Ｂ 一 ２ ） Ｑ １３对 Ｃ Ｓ Ｖ 的预防作用呈剂量依赖性 。Ｃｏｅ等【】 鼠单 出血 Ｓ ｌ ｌ ５用大 ｚ ＡＨ 模 型也 证明 ， 脑池 内给予 Ｂ 一 ２ 可以完全 防止 Ｓ Ｈ Ｑ １３ Ａ
内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压进展
·４９８·
垦堕哩咝盘查！！！！至！旦箜！！鲞笙！塑 ！坐』墨！！￡ｉ！！垒￡型！！！！：∑旦！：！！！盟！：１
３８一氨基酸肽，称为大ＥＴ一１，再由内皮素转换酶剪切 成活性２卜氨基酸肽。ＥＴ—ｌ主要由血管内皮细胞合 成分泌，血管平滑肌细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、心肌 细胞和成纤维细胞等细胞也能产生ＥＴ一１，其合成分 泌增加可发挥持续缩血管、促进有丝分裂、促进血小 板和单核巨噬细胞的聚集和黏附作用，在肺血管收 缩、重构及原位血栓形成中均发挥作用（即内皮素通 路）。ＥＴ一１是迄今已知的最强的缩血管物质，在肺 动脉高压患者的肺组织中存在过度表达，因此血浆 ＥＴ—ｌ的水平与肺动脉高压的严重程度及预后相关。
ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｖａｓｃｕＩａｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｒｉｇｈｔ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｔｈｅ ｅｎｄ．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｐｌａｙｓ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｒｏｌｅ
ｉｎ ｔｈｅ ｐＩ’ｏｃｅｓｓ．Ｎｏｗａｄａｙｓ ｍａｎｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ａｌｒｅａｄｙ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｔｈａｔ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｐｏｓｓｅｓｓ ｓｏｍｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｔｏ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．Ｂｕｔ ｍｏｒｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｉｅｓ ｎｅｅｄ
．综述．
内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压进展
吕剑 解卫平
【摘要】肺动脉高压是一种以肺血管阻力升高最终导致右心衰竭的严重的症候群。内皮素在其发生、 发展过程中起着重要作用，目前已经认识到内皮素受体拮抗剂对治疗肺动脉高压具有一定疗效．但仍需对 其疗效和安全性进行进一步研究。本文将对近年内皮素受体拮抗荆治疗肺动脉高压的研究进展作一综述。
内皮素双受体拮抗剂在实验性急性肺栓塞中的应用研究
理 指标 ； 股 动 脉血 ３ ， 用 放 射 免疫 法 测 定 动 脉血 内皮 素一 水 平 ， 测 动 脉血 气 。结 果 取 ｍｌ 采 １ 并
两 组 动 物 栓 塞 后 较 栓 塞 前
血 浆 内皮 素一 水 平 、 动 脉平 均 压 、 血 管 阻 力 、 吸频 率 、 １ 肺 肺 呼 动脉 血 二 氧 化 碳 分 压 和 肺 气 道 阻 力 显 著 性 升 高 （ ＜ Ｏ ０ ） Ｐ ．５ ， 心 输 出量 、 动脉 血 氧 分压 和肺 动 态顺 应 性 显 著 性 下 降 （ ＜Ｏ ０ ） Ｐ ．５ 。实验 组 于栓 塞 ２ ｈ后 肺 动脉 平 均 压 、 血 管 阻 力 、 吸 肺 呼
ｊ Ａ ／ ｎ ，ＬｌＪｉ ｎ Ｙ ｘｉ Ｉ ａ
Ｃ ｒ ｉｃ ｕ ｇ ｒ ｐ ｒｍｅ ｔ Ｂ ｉｉｇＡｎＺ ｅ ｏｐ ｔｌ Ａｆ ｉ ａｅ ａ ｉ ｌ ａ ｄａ ｒ ｅｙ Ｄｅ ａ ｔ ｎ ， ｅｊｎ ｈ ｎＨ ｓ ｉ ， ｆ ｌ ｔｄｔ Ｃ ｐ ｔ Ｓ ａ ｉ ｏ ａ
维普资讯
中华 老年 多 器 官疾 病 杂 志
２０ ０ ７年 １ ２月 第 ６卷 第 ６期
ＣｈｎＪＭｕｔ ｇ ｎＤｓＥｄ ｒ Ｄ ｃ２ ０ ｌ ｉ ｌＯｒ ａ ｉ ｌｅｌ ｙ ｅ ０ ７Ｖｏ ６Ｎｏ６
・
基础研究 ・
内皮素 双 受体 拮 抗 剂在 实验性 急性 肺栓 塞 中的 应 用研 究
ａ ｅ ｔ ｅ ｉｅ ｔ ｅ ｔ ｂ ｒ ｉ ｌｓ ｄ ｕ ．Ｆｏ ａ ｈ ａ ｉ ｌ ｈ ｒ ｄ ｌ ｔｏ ａｌ ｏ － ｉ ｐ ｄ ｐ ｌ ｎ ｒ ｒｅ ｙ ｃ ｔ ｅ ｅ ｎ ｓ ｈ ｔ ｄ ｗｉ ｐ ｎ ｏ ａ ｂ ｔ ｏ ｉ ｍ ｚ ｈ ａ ｒ ｅ ｃ ｎ ｍａ ，ａ ｔ ｅ ｍｏ ｉ ｉ ｎ ｂ ｌ ｎ ｔｐ ｅ ｕ ｍｏ ａ ｙ ａ ｔ ｒ ａ ｈ ｔ ｒ ｕ ｏ
内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一
内皮素及内皮素受体拮抗剂慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。
随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。
过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。
NYHA IV级者年死亡率可达50%。
随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。
内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。
抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状.1．内皮素及其生物作用内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。
它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。
ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。
虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。
在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。
最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。
ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。
与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。
ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。
内皮素受体拮抗剂阿魏酸钠对冠心病合并糖尿病患者主动脉弹性的影响
内皮素受体拮抗剂阿魏酸钠对冠心病合并糖尿病患者主动脉弹性的影响赵宏兵!张学义!（解放军第"#$医院，山东!济南!%#&&’(）李大可!（山东省中医医院）〔关键词〕!糖尿病；冠心病；阿魏酸钠〔中图分类号〕!"#$%&$!!〔文献标识码〕!’!!〔文章编号〕!%((#)*+(+（+((#）(,)(,+$)(+!!糖尿病是动脉粥样硬化的重要危险因素之一，能进一步加重冠心病病人的动脉硬化程度，容易诱发各种急性心血管事件〔(〕。
为改善病人的动脉弹性功能、增强血管顺应性，改善循环功能，我们在常规治疗冠心病和糖尿病的基础上，应用内皮素受体拮抗剂阿魏酸钠进行治疗，结果如下。
%!材料与方法%&%!研究对象!将我科%&&%年$月至%&&"年$月收治的’%例合并有糖尿病的冠心病病人作为研究对象。
男性("例，女性()例；年龄$&*+%岁，平均（$+,$-#,)）岁；病史’月*((年。
另将同期收治的’&例合并糖尿病的冠心病作为对照组。
男性(’例，女性(+例；年龄$(*+’岁，平均（$+,+-$,%）岁；病史$月*(#年。
病人均为%型糖尿病患者，两组相比在年龄、性别方面无显著差异。
%&+!研究方法%&+&%!治疗方法!两组均常规使用硝酸酯类、肝素、阿司匹林等药物进行扩冠、抗凝治疗，口服磺脲类、双胍类降糖药或注射胰岛素降糖治疗。
同时阿魏酸钠组给予阿魏酸钠（四川国泰药业有限公司）&,%.加入#/葡萄糖注射液%&&01静脉滴注，(次23，(&3为一疗程，连续%个疗程。
%&+&+!观察指标!病人入院当天及使用阿魏酸钠治疗%个疗程后，用4567876##&&型彩色超声多普勒诊断分析仪检查心脏，在左室长轴切面显示主动脉升部，在主动脉瓣上%90处，使用:型超声扫描，测量舒张期升主动脉内径（;3）及主动脉内膜<中层厚度（=:>），同时测量左侧肱动脉血压，并根据公式计算出主动脉弹性指数（?@、?A ）及血管僵硬度指数!〔%，’〕。
新型内皮素受体六肽拮抗剂的设计合成及其生物活性
新型内皮素受体六肽拮抗剂的设计合成及其生物活性梁远军;于文胜;刘克良;赵玉芬;费改顺;汪海【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】2001(011)002【摘要】以内皮素-1（endothelin-1，ET-1）羧基末端六肽（His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp）为模板，应用D型芳香性非天然氨基酸替代六肽结构中His残基进行结构设计，利用固相肽合成技术合成新型ET受体肽类拮抗剂，得到12个新六肽化合物。
对所得化合物进行拮抗ET-1收缩大鼠胸总动脉的活性研究，其中C-1、C-3、C-5、C-7、C-8、C-11等6个化合物在10-9 mol/L浓度水平表现出明显的拮抗活性。
%Based on the structure of hexapeptide(His-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp,16-21) of the C-terminal fragment of endothlin-1(ET-1),a series of novel hexapeptide analogues was synthesized using the solid phase peptide synthesis(SPPS) technology by the replacement of the residue His with D-type of aromatic unusual amino acids.The introduction of D-Phe derivatives in these peptidic ET antagonists resulted in potent ET antagonistic activity.The pectoral artery of the rat mainly contained ETA receptors and few ETB receptors.Six compounds of the twelve hexapeptides against ET-1 showed significant activity under the concentration on 10-9 mol/L.【总页数】4页(P63-66)【作者】梁远军;于文胜;刘克良;赵玉芬;费改顺;汪海【作者单位】军事医学科学院毒物药物研究所，;清华大学化学系,;军事医学科学院毒物药物研究所，;清华大学化学系,;军事医学科学院毒物药物研究所，;军事医学科学院毒物药物研究所，【正文语种】中文【中图分类】R914【相关文献】1.内皮素受体的功能结构及其非肽类拮抗剂研究进展 [J], 王峰;程言亮;唐朝枢2.非肽类内皮素受体拮抗剂的研究进展 [J], 王建国;陈志龙3.内皮素受体肽类拮抗剂的研究进展 [J], 梁远军;于文胜4.非肽类内皮素受体拮抗剂研究进展 [J], 刘立刚;吉民5.内皮素受体拮抗剂CPU0213的生物活性及抑制ETA及ETB受体的作用(英文) [J], 戴德哉;吉民;黄敏;刘立钢因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
内皮素受体拮抗剂ETP2的影响
内皮素受体拮抗剂ETP-508对大鼠肺纤维化中P物质和MMP-2的影响张春阳，张 燕，冯华松海军总医院 呼吸内科，全军结节病中心，北京 100048摘要：目的 研究内皮素受体拮抗剂ETP-508对实验性大鼠肺纤维化组织中P物质(SP)和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)变化的影响。
方法实验分为博莱霉素组、ETP-508组和正常对照组。
博莱霉素组和ETP-508组经气管内注射博莱霉素(5mg/kg)复制肺纤维化模型；正常对照组气管内注射等量0.9%氯化钠注射液。
气管内注药次日后，ETP-508组腹腔注射ETP-508 100μg/kg，隔日1次，博莱霉素组和正常对照组以等量0.9%氯化钠注射液替代。
第7、28天分别处死动物，测定肺组织羟脯氨酸、SP和MMP-2含量，并进行病理组织学观察。
结果 博莱霉素组肺组织中羟脯氨酸含量明显高于正常对照组，病理为肺纤维化改变，第7、28天的SP水平均高于正常对照组和ETP-508组(P<0.01)；第28天MMP-2水平较第7天水平降低(P<0.01)，同时也低于正常对照组和ETP-508组(P<0.01)。
ETP-508组第7、28天的SP和MMP-2水平与正常对照组相应时间点比较无明显差异(P>0.05)。
结论 ETP-508具有抗肺纤维化形成作用，其机制可能与降低SP水平和阻止MMP-2水平下降的降解有关。
关键词：肺纤维化；内皮素受体拮抗剂；P物质；基质金属蛋白酶-2中图分类号：R 563.9 文献标识码：A 文章编号：1005-1139(2012)01-0075-03 DOI: CNKI:11-3275/R.20110726.1621.002网络出版时间：2011-07-26 16:21:05 网络出版地址：/kcms/detail/11.3275.R.20110726.1621.002.htmlEffect of endothelin receptor antagonist-508 on substance P and matrixmetallop roteinase-2 in lung fibrosis of ratsZHANG Chun-yang, ZHANG Yan, FENG Hua-songDepartment of Respiratory Medicine, Chinese PLA Center of Sarcoidosis, Navy General Hospital, Beijing 100048, China Correspondingauthor:FENGHua-song.Email:****************Abstract: Objective To study the effect of endothelin receptor antagonist(ETP-508) on substance P(SP) and matrixmetallop roteinase-2(MMP-2) in lung fibrosis tissue of experimental rats. Methods Rats were divided into bleomycin(BLM) group, ETP-508 group and control group. A lung fibrosis model was induced by endotracheal injection of BLM(5mg/kg) for BLM and ETP-508 groups. Rats in control group received an equivalent endotracheal injection of 0.9% sodium chloride. On the next day, rats in ETP-508 group were treated with intraperitoneal injection of ETP-508(100μg/kg, every other day) while those in control and BLM groups received an equivalent endotracheal injection of 0.9% sodium chloride. Rats were killed on day 7 and 28, respectively. SP, MMP-2 and hydroxyproline(HYP) levels in their lung tissue were measured and histopathological change was observed. Results The HYP level was significantly higher in lung tissue of BLM group than in that of control group(P<0.01). Lung fibrosis occurred in BLM group. The mean SP level was higher in lung tissue of BLM group than in that of control and ETP-508 groups on day 7 and 28(P<0.01). The MMP-2 level was lower in BLM group on day 28 than on day 7 and than in control and ETP-508 groups(P<0.01). No significant difference was found in SP and MMP-2 levels between control and ETP-508 groups on day 7 and 28(P>0.05). Conclusion ETP-508 can inhibit the formation of lung fibrosis by reducing the level of SP and suppressing the degradation of MMP-2.Key words: pulmonary fibrosis; endothelin receptor antagonist; substance P; matrix metalloproteinase-2肺纤维化的发病机制迄今尚未完全阐明，早期病理改变主要是肺泡炎症，间质细胞过度增生，细胞外基质过度形成和沉积，最终表现为肺纤维化。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
内皮素受体拮抗剂的研究
内皮素(Endothelin，ET)是一种具有强收缩血管作用的二十一肽，有两个二硫键，分子量为2492，具有自由羧基和氨基。
ET及ET受体在人体内有广泛分布，由于其很强的生物学效应，使之参与了多种心脑血管疾病如高血压、肺动脉高压、心衰、肾衰、动脉粥样硬化和脑血管痉挛等病理过程。
目前，对ET受体拮抗剂的研究已成为此领域的热点，并已有治疗肺动脉高压的新药Bosentan上市。
在大量文献调研的基础上，本课题选择BQ-123和
BQ-485两个ETA受体选择性拮抗剂作为先导化合物，这是基于它们活性强、作用机制明确的特点，而且BQ-123已进入临床研究阶段。
基于先导化合物自身的结构特征，参考文献提供的构效关系研究信息，通过改变N-端结构、引入非天然氨基酸或非氨基酸等方法，设计合成了一系列新结构类型的肽类内皮素受体拮抗剂。
经过生物活性筛选，寻找具有高拮抗活性的化合物。
并在此基础上通过对肽类拮抗剂分子中酰胺键的替换，设计并合成对酶解稳定的非肽类化合物。
本文共完成了4对新非天然氨基酸的合成和拆分；192个新合成的肽类拮抗剂经过离体血管功能实验筛选，有53个新拮抗剂显示出较强的拮抗活性，其中18个化合物的活性强于阳性对照BQ-485；9个新合成的非肽类拮抗剂的活性与阳性对照相当。
对25个拮抗剂进行了ET-1诱发的大鼠体循环血压升高实验，在1mg／kg
注射剂量下，有12个拮抗ET-1升压幅度与阳性对照BQ-485相当或略强。
根据生物活性评价结果，本文对其构效关系进行了初步的探讨：1) N-端结构对拮抗剂的活性影响很大。
当N-端为氨基酸脲的结构时活性较高，在N-端引入限制性的桥环结构ABO，有利于提高其对受体的选择性；2) N-端氨基酸的疏水性对活性有较大影响，一般选择疏水性较强的亮氨酸；3) 将N端前两个氨基酸之间的肽键以亚甲基酮电子等排替换，使之成为非肽类化合物，活性基本保持不变，但其抗酶解能力增强；
4) C-末端氨基酸的构型应选择D-型，以L-型替换活性消失。