内皮素及其在肾脏病中的研究进展

总之， ＥＴ－ １ 可改变肾脏血流动力学， 参与肾血管炎性反 应及血管结构的重塑， 使肾小球、肾小管间质功能减退， 在肾 功能损害中起重要作用。ＥＴ 受体拮抗剂和 ＥＴ 转换酶抑制剂 可抑制甚至逆转其作用， 通过改变肾脏血流动力学等作用改 善肾脏功能， 延缓肾脏病的进展。由于大部分 ＥＴ－ ｌ 可由非 ＥＴ 转 换 酶 抑 制 途 径 转 化 ， 使 ＥＴ 转 换 酶 抑 制 剂 应 用 受 到 限 制， 目前研究较多的是 ＥＴ 受体拮抗剂。随着对 ＥＴ－ １ 生理作 用及其与肾脏病关系研究的深入， 预计 ＥＴ－ １ 受体拮抗剂会 在肾脏病防治方面开辟 １ 条崭新途径。
作者单位：３０００５２ 天津医科大学总医院肾内科 ＊ 审校者
天津医药 ２００８ 年 ９ 月第 ３６ 卷第 ９ 期
４．２ ＥＴ 与糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发 症之一， 糖尿病内皮功能损伤是糖尿病肾病微血管病变的 １ 个重要因素。应用选择 性 ＥＴＡ 拮 抗 剂 可 以 有 效 地 降 低 糖 尿 病患 者 的 微 量 蛋 白 尿 水 平 ， 而 且 ＣＫＤ 患 者 应 用 ＥＴＡ 抑 制 剂 后， 有效滤过分数减少， 而相伴随的是蛋白尿的减少， 这提示 ＥＴＡ 受 体 拮 抗 剂 减 少 蛋 白 尿 的 机 制 是 通 过 对 肾 小 球 血 流 动 力 学 的 调 节 实 现 的 。ＥＴ－ １ 与 血 管 紧 张 素Ⅱ （ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎⅡ， ＡｎｇⅡ）不仅生物学效应相近，而且 ２ 者间存在着交叉作用。程 虹 等［１５］通 过 对 糖 尿 病 肾 病 大 鼠 肾 组 织 中 ＡｎｇⅡ、ＡｎｇⅢ型 受 体 （ ｔｙｐｅ １ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ⅱ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＡＴ１Ｒ） 、ＥＴ－ １ 及 ＥＴＡ 的 ｍＲＮＡ 及蛋白质表达测定发现， 非选择性 ＥＴ－ １ 受体拮抗剂 波 生 坦 和（ 或） 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 依 那 普 利 均 能 显 著 抑制糖尿病肾病大鼠肾组织血管紧张素Ⅱ、ＡＴ１Ｒ 及 ＥＴＡ 表 达， 提示肾组织 ＥＴ－ １ 与 ＡｎｇⅡ间存在着密切联系及交叉反 应， 其可能的原因是 ＡｎｇⅡ可以促进 ＥＴ－ １ 的产生， 也可能是 ＥＴ－ １ 与 ＡｎｇⅡ共用 １ 个双重受体的结果［１６］。 ４．３ ＥＴ 与 多 囊 肾 常 染 色 体 显 性 遗 传 型 多 囊 肾（ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ， ＡＤＰＫＤ） 临床常见， 其发病 机制尚不明确， 可能是由闭合的集合管和远端曲管扩大所 致。Ｃｈａｎｇ 等［１７］对 ＡＤＰＫＤ 小鼠模型喂养 ５～１６ 周的 ＥＴＡ 受体 拮 抗 剂 ＡＢＴ－ ６２７ 和 （ 或） ＥＴＢ 受 体 拮 抗 剂 Ａ－ １９２６２１， 结 果 ＥＴＢ 受体拮抗剂加重了多囊肾的进展。ＥＴＢ 受体拮抗剂对多 囊肾的作用可以为 ＥＴＡ 受 体 拮 抗 剂 所 抑 制 ， 后 者 单 独 作 用 的 结 果 是 使 肾 小 管 细 胞 增 生 但 不 能 改 变 囊 肿 本 身 的 结 构 。因 此 ， ＥＴＡ 和 ＥＴＢ 之 间 作 用 的 平 衡 对 于 保 持 肾 小 管 功 能 和 形 态起着至关重要的作用。 ４．４ ＥＴ 与 蛋 白 尿 蛋 白 尿 是 肾 小 球 疾 病 常 见 临 床 表 现 ， 是 导致 ＣＫＤ 进展的 １ 个独立危险因素。蛋白尿的肾毒 性 在 很 大程度上是通过内皮素系统起作用的， 肾脏 ＥＴ－ １ 表达的上 调 也 可 以 加 重 蛋 白 尿 ： ＥＴ－ １ 通 过 血 流 动 力 学 效 应 导 致 肾 小 球毛细血管压力的增高， 引起肾小球滤过率增加， 从而导致 蛋白滤过增加。尿蛋白的增加也与足细胞损伤有关， 与这种 损 伤 相 伴 的 是 足 细 胞 对 ＥＴ－ １ 产 生 的 增 加 。Ｍｏｒｉｇｉ 等［１８］证 实 足 细 胞 对 志 贺 毒 素（ Ｓｈｉｇａｔｏｘｉｎ， ＳＴＸ） 的 细 胞 毒 性 高 度 敏 感 ， 在 ＳＴＸ 的作用下足细胞生成 ＥＴ－ １ 增加， 后者作用于 ＥＴＡ 造 成 Ｆ－ 肌动蛋白重新分布致细胞骨架 重 排 ， 这 样 足 细 胞 通 过 自分泌和旁分泌的方式产生 ＥＴ－ １ 将导致更多的足细胞超微 结构的改变， 最终造成肾小球滤过屏障的破坏［１９］。
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Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄ Ｊ， Ｓｅｐ ２００８， Ｖｏｌ ３６ Ｎｏ ９
内皮素及其在肾脏病中的研究进展
李 栋 林 珊＊
关键词 内皮缩血管肽类 肾功能衰竭， 急性 高血压， 肾性 糖尿病肾病 多囊ｌｉｎ ，ＥＴ） 由 日 本 学 者 Ｙａｎａｇｉｓａｗａ 等 于 １９８８ 年在培 养 的 猪 主 动 脉 内 皮 细 胞 中 首 次 分 离 提 纯 ， 被 认 为 是 目 前 所 知 机 体 内 最 强 的 缩 血 管 活 性 多 肽 ， ＥＴ 及 其 受 体 广泛存在于人体血管及非血管组织中，是某些病理过程中机 体的 １ 种内源性致病因子， 对包括肾脏病在内的许多疾病的 发 展 起 着 重 要 的 作 用 ［１］。 笔 者 就 内 皮 素 在 肾 脏 病 中 研 究 的 最 新进展作一综述。
４ ＥＴ 与慢性肾脏疾病（ ｃｈｒ ｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ） ４．１ ＥＴ 与高血压 汤归春等［１０］发现 高 血 压 肾 病 组 血 浆 ＥＴ－ １ 较普通高血压组 ＥＴ－ １ 水平明显增高， 故 ＥＴ－ １ 有可能参与 高血压肾损害的形成和发展。Ｓａｒａｆｉｄｉｓ 等［１１］报道 高 血 压 常 伴 随高胰岛素血症和胰岛素抵抗， 胰岛素可以使循环 ＥＴ－ １ 水 平增加， 而 ＥＴ－ １ 水平的增加更会加重胰岛素抵抗。有研究表 明， 高血压也与肾脏内 ＥＴ－ １ 的局部浓度改变有关， 自发性高 血压大鼠在出现高血压后会发生肾脏髓质 ＥＴ－ １ 水平的下 降［１２］。 Ａｈｎ 等［１３］成功复制了肾脏内皮素系统组织特异性基因敲除小 鼠模型， 其特点是由于肾脏集合管缺乏 ＥＴ－ １ 基因的表达而 出现尿中 ＥＴ－ １ 显著下降。这种小鼠也会出现自发性高血压， 表现为钠负荷排泄障碍和对急性水潴留排泄远较野生鼠差， 后 者 与 肾 脏 髓 质 对 精 胺 酸 加 压 素（ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ， ＡＶＰ） 的生理反应增高有关，这 些 表 现 都 与 ＥＴ－ １ 能 够 减 弱 ＡＶＰ 对 肾 脏 的 生 理 作 用 相 一 致 ［１４］。
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参考文献 ［１］ Ｄｈａｕｎ Ｎ， Ｇｏｄｄａｒｄ Ｊ，Ｗｅｂｂ ＤＪ．Ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｉｔｓ ａｎｔａｇｏ－
ｎｉｓｍ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００６，１７（ ４） ： ９４３－ ９５５． ［２］ Ｒａｉｎｅｒ Ｂ， Ｔｈｏｍａｓ Ｋ，Ｃｌａｕｄｅ Ｂ，ｅｔ ａｌ． Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃ ａ－ ｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＥＴＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏ－ ｎｉｓｔ ＬＵ １３５２５２ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ［Ｊ］． Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３２ （ １） ：８０－ ８４． ［３］ Ｎｅｕｈｏｆｅｒ Ｗ， Ｐｉｔｔｒｏｗ Ｄ． Ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００６，３６（ ３） ：７８－ ８８． ［４］ Ｗｅｓｓｏｎ ＤＥ ， Ｓｉｍｏｎｉ Ｊ， Ｐｒａｂｈａｋａｒ Ｓ． Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｕｇｍｅｎｔｅｄ ｄｉｓｔａｌ ｎｅｐｈｒｏｎ ａｃｉｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｒｅ－ ｓｕｌｔ ｏｆ ｄｉｅｔａｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ［Ｊ］． Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００６，１７（ ２） ： ４０６－ ４１３． ［５］ Ｆｏｒｂｅｓ ＪＭ， Ｈｅｗｉｔｓｏｎ ＴＤ， Ｂｅｃｋｅｔ ＧＪ， ｅｔ ａｌ．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ａ ａｎｄ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｉｓｃｈｅｍｉｃ ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｓ ｄｅｔｒ－ ｉｍｅｎｔａｌ ｔｏ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ２００１，５９（ ４） ： １３３４－ １３４１． ［６］ Ｏｇａｔａ Ｍ，Ｉｗａｍｏｔｏ Ｔ，Ｔａｚａｗａ Ｎ，ｅｔ ａｌ． Ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎａ ＋／Ｃａ２＋ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＳＥＡ０４００，ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ － ｉｎ－ ｄｕｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］． Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，４７８（ ２－ ３） ：１８７－ １９８． ［７］ Ｅｒｄｏｇａｎ Ｈ， Ｆａｄｉｌｌｉｏｇｌｕ Ｅ， Ｅｍｒｅ ＭＨ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｒｅｎａｌ ｉｓｃｈｅｍｉ－ ａｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｂｙ ａｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－ Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＢＱ－ １２３ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２００６，２２８（ ２－ ３） ： ２１９－ ２２８． ［８］ Ｐｅｃｏ－ Ａｎｔｉｃ Ａ， Ｎａｓｔｉｃ － Ｍｉｒｉｃ Ｄ，Ｐｏｐｏｖｉｃ － Ｒｏｌｏｖｉｃ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｔｈｅ－ ｌｉｎ－ １ ｉｎ ａｃｕ′ｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａ′ｉｌｕｒｅ［Ｊ］．′Ｒｅｎ Ｆａｉｌ，１′９９６，１８（ ４′） ：５５３－ ５５６． ［９］ Ｍｏｌｅｔ Ｓ，Ｆｕｒｕｋａｗａ Ｋ，Ｍａｇｈａｚｅｃｋｉ Ａ，ｅｔ ａｌ． Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ １ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ － ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎ－ ｚｙｍｅ １ ｉｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ［Ｊ］．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０００，１０５ （ ２Ｐｔ１） ：３３３－ ３３８． ［１０］ 汤归春， 陈薇， 鲁贵春． 高血压肾病患者血浆内皮素的变化及临 床 意 义 ［Ｊ］．实 用 中 西 医 结 合 临 床，２００６，６（５）：５９． ［１１］ Ｓａｒａｆｉｄｉｓ ＰＡ， Ｂａｋｒｉｓ ＧＺ ． Ｉｎｓｕｌｉｎ ａｎｄ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ： Ａｎ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ Ｃｏｎ－ ｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｔｏ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ［Ｊ］？ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ， ２００７，９２（ ２） ： ３７９－ ３８５． ［１２］ Ｈｕｇｈｅｓ ＡＫ， Ｃｌｉｎｅ ＲＣ， Ｋｏｈａｎ ＤＥ． Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－ １ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔ ［Ｊ］． Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ， １９９２，２０（ ５） ： ６６６－ ６７３． ［１３］ Ａｈｎ Ｄ， Ｇｅ Ｙ， Ｓｔｒｉｃｋｌｅｔｔ ＰＫ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｄｕｃｔ－ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－ １ ｃａｕｓｅｓ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ．［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，１１４（ ４） ：５０４－ ５１１． ［１４］ Ｇｅ Ｙ， Ａｈｎ Ｄ，Ｓｔｒｉｃｋｌｅｔｔ ＰＫ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ ｄｕｃｔ－ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ－ １ ａｌｔｅｒｓ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｒｉｎｅ ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ［Ｊ］． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００５，２８８（ ５） ： ９１２－ ９２０． ［１５］ 程虹，田雪飞，董鸿瑞，等． 糖尿病肾病大鼠肾脏内皮素－ １ 与血管 紧 张 素Ⅱ交 叉 作 用 的 初 步 探 讨 ［Ｊ］ ． 中 华 医 学 杂 志，２００４，８４（３）： ２４９－ ２５２． ［１６］ Ｉｔｏｈ Ｙ ， Ｉｍａｍｕｒａ Ｓ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｋ ，ｅｔ ａｌ．ＥＴ－ １ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒａｔｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＡＣＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ［Ｊ］． Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００２，１７５（ １） ： ２３３－ ２３９． ［１７］ Ｃｈａｎｇ ＭＹ，Ｐａｒｋｅｒ Ｅ，Ｎａｈａｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋａｄｅ ａｃｃｅｌｅｒ－ａｔｅｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｕｔｏｓｏｍａｌ