醛固醇受体拮抗剂

在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统
心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典
RAAS之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与 旁分泌的形式在局部发挥作用; 长期ACEI治疗，体内生成的替代途径—胃促胰酶 转化途径占优势，这样导致肾素升高 与ACEI基因的多态性有关
醛固酮逃逸：长期应用ACEI时，由于AI水平 增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋 白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固 酮的分泌，这种现象称为“醛固酮逃逸”。与 此类似，使用ARB类药物也存在这种现象。
酶chymase，一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，作 用于血管紧张素I的羧基末端His-Leu，使之转换 成AngⅡ; 组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素 途径直接分解血管紧张素原形成AngⅡ 内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高钾、促肾上 腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂血 症和血浆高密度脂蛋白降低等非AngⅡ依赖的Ald 刺激因子，促进醛固酮的分泌
RALES试验（醛固酮随机评估研究）
入选人群：

NYHA Ⅲ或 Ⅳ级的近期住院患者1663例


随机分为安慰剂组和试验组
试验组在使用ACEI 等药物的基础上加用小剂量
螺内酯（起始剂量12.5 mg/d，最大剂量50mg/d)

随访2年
随机、双盲、对照研究
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RALES试验研究结果
死亡相对危险下降30%(P＜ 0.001)， 心源性死亡率减低31％， 因心衰住院率下降35%(P＜ 0.0002)
（四）副作用及注意事项 副作用
高血钾症 肾功能异常 故使用时，患者的血肌酐浓度应在 176.8 （女性）～ 221.0 （男性） μmol/L （ 2.0 ～ 2.5mg/dl ）以下，血钾低于 5.0 mmol/L 。且用药过程中要监测血钾与心 电图的改变，以便及时发现并及早处理。

（四）副作用及注意事项 副作用
ESC Expertonsensus Document on -blockers
醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径 一、经典的RAAS，醛固酮由肾上腺皮质球状带合成分泌
二、在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统
在心血管系统独立存在的醛固酮形 成系统
人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换
（二）药代动力学
口服螺内酯24h起效，经2—3d药效达到高峰，停 药后药效可持续2—3d。 螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白合，其 代谢产物主要经肾脏排除

（三）应用指证：AHA/ACC
指南
醛固酮受体拮抗剂适用于NYHA Ⅲ、Ⅳ 级中、重度心衰患者 AMI后并发心衰，且LVEF＜40%的患者 亦可应用 目前研究表明对于NYHAⅡ级也有疗效


选择性醛固酮受体拮抗剂－依普利酮 （eplerenone），对其他类固醇受体 (如雄激素、 孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作 用较螺内酯为少。可有效的控制高血压，减轻心、 脑和肾等靶器官的损害，改善Ⅱ型糖尿病患者微量 蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受 良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官 损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等 方面均具有显著效果。
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EPHESUS试验研究结果
亚组分析结果表明, MI后3～7天内起始应用依普利酮 组(n=1793) 与安慰剂组(n=1804)相比，全因死亡率 相对危险下降23%(P=0.003) ，心源性猝死降低 37%(P=0.002) ，心血管死亡率或住院率下降 15%(P=0.01) ，心血管死亡率下降2%(P=0.009) 。 而于8～14天内起始应用依普利酮组，上述终点与安 慰剂组均无显著差别。
谢谢！

随机分为依普利酮组或安慰组，且所有患者均给
予标准的抗心衰治疗
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EMPHASIS-HF试验结果
主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利 酮组较之安慰组显著降低37%； 此外，全因死亡率降低24%，全因住院率降低 23%，因心衰住院率降低42%。 亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普 利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其 结果与整个研究完全一致。由于有益结果的出现， 该研究提前终止。高钾血症的发生率高，但无统 计学上的显著差异。
二、防止心肌、血管纤维化与重塑 三、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制： 1.抗心肌纤维化 2.减少室壁张力 3.减少血浆儿茶酚胺的浓度 4.纠正低钾、低镁血症
四、减少缺血事件的发生 醛固酮水平的升高可引起左室功能不良的病人 缺血事件的再发，其机制可能与内皮功能不良、 低镁诱发冠脉痉挛、加重动脉硬化及降低HDL有 关。作为醛固酮拮抗剂的螺内酯可以增加肾上腺 素的摄取, 增加动脉的顺应性, 改善压力感受器功 能, 改善内皮功能
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
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EPHESUS试验结果
心源性猝死降低21%(P=0.03)
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
30
EPHESUS试验结果
心血管死亡率和因心衰住院率降低13%(P=0.002)
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90
应用指证：AHA/ACC
指南
禁忌症
肝、肾功能衰竭及高钾血症患者
禁忌症
中、重度的糖尿病病人和轻、中度肾 功能不全病者
J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90
使用方法

螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d， 有时也可隔日给予。依普利酮（我国目前短缺） 国外推荐起始剂量为25mg/d,逐渐加量至 50mg/d.
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RALES试验研究结果提示
重度心衰患者在标准治疗的基础 上，加用醛固酮受体拮抗剂螺内 酯可以减少死亡风险。
N Engl J Med，1999，341：709～717
EPHESUS试验（依普利酮急性心肌梗死 后心衰疗效和存活研究）
入选人群：

LVEF≤40%、有临床心衰或糖尿病证据，以及MI 14天以
一、螺内酯的利尿作用 1、作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固 酮水平升高时利尿作用才明显 2、该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱， 这可能与钠在尿中的丢失使近曲小管对钠的重 吸收增加所致；也可能因利尿使血量减少，刺 激醛固酮分泌，从而对抗了其利尿作用的结果 3、作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的 利尿药
（1）与ACE抑制剂或AT1、ARBS合用有导致高钾 血症的危险因此，卡托普利应≤75 mg/d，依那普 利或赖诺普利≤10 mg/d。 （2）非甾体抗炎药或COX—2抑制剂合用可引起肾 功能恶化和高钾血症（特别是老年人） （3）与去甲肾上腺素合用时，螺内酯可降低血管 对去甲肾上腺素的反应； （4）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而 导致血浆地高辛浓度的升高，甚至中毒。因此当两 者合用时，应该减少地高辛的维持剂量和负荷剂量， 并对患者进行认真的监测。
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
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EPHESUS试验研究结果提示
伊普利酮在心梗后心衰患者中 使用一样有效，并且早期（3— 7天内）应用效果更佳。
N Engl J Med，2003．348：1309～1321
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EMPHASIS-HF试验
入选人群：

入选2737例轻度心衰患者（NYHA I-Ⅱ）

抑制交感神经系统（SNS）和肾素一血 管紧张素一醛固酮系统(RAAS)
有效血容量减少
血管紧张素原
肾素
血管紧张素I 血管紧张素转化酶 血管紧张素Ⅱ
作用肾脏
作用血管
促进醛固酮释 放，增加水钠 潴留
增加外周阻力
醛固酮在心血管系统作用
促进Na+、水潴留，及K+的排泄
1.引起心肌间质纤维化，即心肌重构 2.促进生长，促进成纤维细胞增殖，引起心房、心室、大血 管重构和血管周围组织纤维化，加速CHF恶化 3.增加血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，增加外周阻力，升高血 压，加强其他缩血管药如儿茶酚胺类的作用，导致室性心律 失常及猝死 4.作用于血管内皮细胞，引起内皮功能不良，致血栓作用
首都医科大学附属北京安贞医院 ———葛长江 教授
在20世纪90 年代中后期，证实心衰发生、发 展的根本原因与神经内分泌—SNS和RAAS被长期 激活所致。神经内分泌的激活，短期内增加心排 血量及外周阻力，以维持重要器官的血流灌注， 但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心 律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，使 心力衰竭进行性恶化。

高钾症 肾功能异常
开始治疗后 3 天和 1 周要各监测 一次，前 3 个月每月一次，以后每 3 个月监测一次。血钾>5.5mmol/L应 停药或减量。
注意事项
为减少心衰病人发生致命性高钾血症 的危险，一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂 治疗应立即加用襻利尿剂，并停用钾盐。 患者应避免食用高钾食物。
内的患者共6600例

随机分为试验组和安慰剂组
试验组应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起
始剂量25 mg/d，最大剂量50 mg/d）。

随访1年
随机、双盲、对照研究 N Engl J Med，2003．348：1309～1321
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EPHESUS试验结果
全因死亡率相对危险降低15%(P=0.008)
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小结
（一）循证用药
醛固酮受体拮抗剂治疗CHF肯定有效，证据水平上升 为A级。 醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大，使心衰患者 绝大多数（NYHAⅡ- Ⅳ）均有相应的适应征。 依普利酮对无症状心衰及心衰症状较轻的患者有效， 表明醛固酮受体拮抗剂在心衰预防中将发挥重要作 用。