从GINA指南看白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的地位Final解读共26页
口服激素、白三烯受体拮抗剂、茶碱类、口服β2受体激动剂、阿奇霉素等哮喘治疗作用及药物注意事项
口服激素、白三烯受体拮抗剂、茶碱类、口服β2受体激动剂、阿奇霉素等哮喘治疗作用及药物作用哮喘是呼吸道慢性疾病，哮喘的规范化诊治，特别是合理有效管理，对提高哮喘控制水平，改善症状并最小化未来风险具有重要意义。
首先明确以下重要知识点：1. 哮喘急性发作期首选吸入短效β2 受体激动剂（SABA），慢性持续期首选吸入激素（ICS）；2. 对SABA 初始治疗反应不佳或控制药物治疗基础上发生急性发作患者，泼尼松0.5~1.0 mg/kg或等效剂量其他激素口服5—7 天；3. 对于大剂量ICS + LABA 仍不能控制的慢性重度持续性哮喘可小剂量口服激素（OCS）维持治疗，使用期间应注意不良反应，不宜长期大剂量OCS 维持治疗；4. 口服茶碱类、白三烯受体拮抗剂（LTRA）、口服β2 受体激动剂等作用较弱，仅适用于少部分患者；5. 哮喘应规范化、个体化诊治，以改善症状并最小化未来风险。
新发布哮喘全球防治倡议（GINA）2023 对阶梯式治疗方案作了进一步修正完善。
通过阶梯化治疗方案可以发现，哮喘治疗以吸入药物治疗为主，ICS/LABA 的地位较高，而口服药物地位较低，基本属于末位的其它控制药物选项一行（图1）。
口服激素（OCS）哮喘是慢性气道炎症性疾病，糖皮质激素是控制哮喘气道炎症最有效的药物，哮喘慢性持续期长期维持用药以ICS 为首选。
口服激素（OCS）虽也可压制气道炎症，但全身用药不良反应较多，对于大剂量ICS + LABA 仍不能控制的慢性重度持续性哮喘，可以附加小剂量OCS 维持治疗。
由图 1 可见OCS 一般用于第 5 级哮喘，也就是重度哮喘患者，且一般作为最后的选项。
但是在哮喘急性发作期，因口服激素吸收好，起效时间与静脉给药相近，口服简单、方便又便宜，哮喘急性发作时可口服激素部分替代静脉用激素。
当然危重症急性发作时，口服可能存在困难，宜选择静脉用药。
哮喘防治指南：慢性持续期：：对于大剂量ICS + LABA 仍不能控制的慢性重度持续性哮喘，可以附加小剂量口服激素（OCS）维持治疗。
从GINA指南看白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的地位 Final
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顺尔宁®（孟鲁司特钠）改善哮喘伴季节性过敏性鼻 炎患者哮喘控制
哮喘的全面评估a
2.8 安慰剂 (n=416) 孟鲁司特 (n=415)
2.6 治疗评分 (均值)
P<0.01
2.52 2.52
P<0.05
2.4 2.34 2.2 0 患者 医生 2.28
• 孟鲁司特可显著减少β2激动剂的使用 (与安慰剂相比P0.005).
孟鲁司特钠
* 倍氯米松
安慰剂 §
40 30 20 10
1
2
3
4
5
6
周
该研究为一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在对比吸入型糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂是否在 控制哮喘方面具有相似的疗效。共纳入782例FEV1百分比在50%到85%之间及一周平均β受体激动剂使用大于每天2喷的哮 喘患者随机接受顺尔宁（10mg/天），倍氯米松（200μg，bid），或安慰剂治疗6周。主要研究终点是哮喘控制天数。
选择一种 低剂量ICS (吸入型糖皮质激素）
升级
第二级 第三级 哮喘教育 环境控制 第四级 第五级
按需使用速效2-激动剂
选择一种 低剂量ICS 加长效2-激动剂 中/高剂量ICS 白三烯调节剂 低剂量ICS 加白三烯调节剂 低剂量ICS 加缓释茶碱 缓释茶碱 加用一种或多种 中/高剂量ICS 加长效2-激动剂 加用一种或多种 口服糖皮质激素 (最小剂量) 抗IgE治疗
8.Bjermer L, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative trial BMJ. 2003;327:891–895.
白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义
白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义摘要】支气管哮喘是一种以气道慢性炎症为特征的变态反应性疾病，白三烯作为重要的炎性介质之一参与了哮喘发生发展的全过程，其多种生物学功能主要通过白三烯受体发挥作用，最终导致支气管平滑肌痉挛、粘膜渗出和气道重塑。
文章就白三烯及其受体的分类、功能、表达及调控、与哮喘的关系作一综述。
【关键词】白三烯白三烯受体哮喘【中图分类号】R562.2+5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）17-0341-03支气管哮喘是一种以气道高反应性为特征的气道慢性炎症，由多种细胞及细胞因子参与。
白三烯（leukotrienes , LTs）是其中一种重要的细胞因子，由花生四烯酸经5-酯氧合酶生成的脂类代谢物，其具有强大的致支气管平滑肌痉挛、扩张血管、提高微血管通透性，导致支气管粘膜水肿、上调粘膜分泌功能，能增加气道高反应性。
许多证据提示LTs与淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等炎症细胞在呼吸道的募集有关，可影响到嗜酸性粒细胞的渗出、趋化和增殖，除此以外还具有多种生理功能[1]。
而这些广泛而多样的生物学活性可通过由其自身特异性白三烯受体介导而发挥作用。
下面就LTs及其受体在哮喘发病中的病理机制做一综述。
1. 白三烯1.1白三烯的分类 LTs是5-酯氧合酶经5-脂氧合酶激活蛋白（5-lipoxygenase activating protein ，FLAP）活化后，催化花生四烯酸生成的脂类代谢物，最初发现是被命名为过敏性慢反应物质（slow-reaction substance of anaphylaxis）。
在细胞内白三烯A4（leukotriene A4，LTA4）经LTA4水解酶水解为LTB4，或者在LTC4合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4。
LTB4与LTC4在特异性转运蛋白的作用下被运出细胞。
在胞外，LTC4经一系列氨基酸水解酶的催化下依次水解为LTD4、LTE4。
白三烯调节剂在哮喘治疗中应用
白三烯调节剂在哮喘治疗中应用摘要本文主要分析了白三烯调节剂（LTRA）治疗哮喘患者的效果。
对当前在对哮喘患者治疗时使用白三烯调节剂的治疗方法和治疗效果情况进行评价。
发现使用白三烯调节剂对哮喘患者能够起到较好效果。
说明哮喘患者治疗时可通过使用白三烯调节剂起到更好的治疗效果，有较高应用价值。
关键词白三烯调节剂；哮喘；治疗；应用1 白三烯调节剂在哮喘治疗中药理作用白三烯是由哮喘发病机制中关键效应细胞肥大细胞、嗜酸粒细、肺泡巨噬细胞等合成，属于脂肪酸、二十碳酸。
通过5-脂氧合酶和FLAP的共同作用从花生四烯酸代谢产生，它介导气道炎症[1]。
白三烯调节剂包括半胱氨酸白三烯受体拮抗剂（如孟鲁斯特、扎鲁斯特，目前国内主要使用；普伦斯特）和5-脂氧合酶抑制剂（如齐留通，能抑制白细胞三烯：LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的形成），通过结合特异性受体而发挥作用缓解哮喘。
1. 1 对冷空气诱发性哮喘证实Zileuton （齐留通）可缓解支气管对冷空气的收缩反应[2]，研究表明Zileuton规则治疗13周可以改善对于冷空气的气道反应性，并在治疗结束后仍然持续10 d效果，抑制白三烯产生能改善气道高反应性。
同时并不是所有的冷空气诱发气道痉挛和运动诱发气道痉挛者是由白三烯途径介导的。
1. 2 对运动诱发性哮喘约80%哮喘患者者会产生运动诱发的气道。
不同的白三烯调节剂可以抑制运动后气道最大收缩达70%，缩短恢复正常肺功能时间。
对治疗反复使用β受体兴奋剂、丧失动动诱导哮喘的气道保护效应的，白三烯调节剂仍可维持数周。
1. 3 对阿斯匹林诱发性哮喘实验证实[3]，阿司匹林敏感的哮喘患者服用半胱胺酰白三烯拮抗制孟鲁斯特即便在对阿司匹林未激发情况下也可改善肺功能，同时尿中白三烯水平降低。
但是它们不能断高剂量阿司匹林引起的反应和高敏患者对其他抗炎药反反应。
1. 4 对过敏性哮喘白三烯受体拮抗剂能够抑制早期反应中的气道收缩可达84%。
白三烯受体拮抗剂在哮喘治疗中的地位和前景
在哮 喘治 疗 指 南 中 较 为 普 遍 被 人 们 接 受 的 治 疗 是 ＧＮ ＩＡ 方 案 中“ 阶梯 式 治 疗 方 法 ” 但 是 患 者 对 现 有 ＧＮ 治 疗 方 法 ， ＩＡ 方 式 的 依 从性 较 差 ， 且 也 存 在 一 定 局 限 性 。 如 有 很 多 患 者 并 由于 不 能 正 确 掌 握 吸 入 装 置 使 用 方 法 和 用 药 剂 量 不 足 。 致 导 未 能 得 到 充 分 治 疗 ， 也 是 哮 喘患 者 治 疗成 功 的 主要 障 碍 ， 这 尤 其 是 慢 性 哮 喘 者 更 为 显 著 。 国 外 Ｅ ａｓ ｖｎ 等 报 道 患 者 用 吸 人 性 治 疗 药 过 程 中 ， 从性 为 ４ ％ ～５ ％ ， 低 仅 有 ３ ％ 。 度 依 ０ ０ 最 ０ 轻 患者 较 重 症 者 依 从 性 更 差 。季 蓉 等 在 对 ２ 例 住 院 患 者 应 ５ 用必 可酮 气雾 剂 依 从 性 调 查 报 告 中 ， 从 率 为 ６ ％ ， 高 于 依 ８ 略 目前 有关 报 道 ， 原 因 为 所 选 择 对 象 均 为 住 院 患 者 ， 师经 常 其 医 强 调用 药 并 且 讲 述 用 药 的 必 要 性 和 吸 人 的优 点 ， 致 了住 院 导 患 者 依 从 性 较 高 ， 是 没 有 对 出 院 以 后 用 药 情 况 进 一 步 的 随 但 访 。 因此 ， 究 比现 有 治 疗 方 法 更 为 简 便 的 储 药 装 置 和 新 型 研 高效 、 安全 的抗 炎 症 药 物 ， 会 受 到 患 者 和 医 师 欢 迎 。 将
白三烯受体拮抗剂在儿童支气管哮喘治疗中的地位
白三烯受体拮抗剂在儿童支气管哮喘治疗中的地位【关键词】支气管哮喘The status of leukotrienes receptor antagonists in treatment of children with asthma支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞和细胞组份参与的慢性气道炎症性疾患，白三烯（Leukotrienes，LTs）是哮喘发病机制中重要的炎性介质。
白三烯受体拮抗剂是近年来出现的一种新的治疗哮喘的药物。
越来越多的临床证据显示白三烯受体拮抗剂对哮喘治疗具有肯定的效果。
白三烯受体拮抗剂在临床上尤其是在儿科临床的应用得到了广泛的重视。
1 白三烯（LTs）生物合成及生物学效应1.1 LTs的生物合成LTs不是长期储存于细胞之中的。
当细胞受到刺激被激活后，细胞膜中的磷脂酶（PL）A2裂解膜磷脂为花生四烯酸（AA），AA在5脂氧酶作用下生成LTA4，LTA4很不稳定，经LTA4水解酶水解为LTB4，或在LTC4合成酶的作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4；LTC4由γ谷氨酰转肽酶趋化，脱去一分子谷氨酸形成赵德育，女，主任医师，副教授，医学硕士，硕士生导师。
1985年毕业于南京医科大学，现任南京医科大学附属南京儿童医院大内科副主任兼呼吸科主任。
临床工作20余年，对儿科常见疾病尤其是在儿童呼吸道疑难疾病、支气管哮喘、重症肺炎、慢性咳嗽等疾病的诊断和治疗方面具有丰富的临床经验。
任中华医学会江苏省儿科分会呼吸学组秘书，江苏省儿科哮喘协作组副组长，南京医学会结核与呼吸专科分会委员。
曾获得江苏省卫生厅新技术引进二等奖两项，南京市政府科技进步三等奖和南京市卫生局科技进步奖各一项。
主持多项市局级课题。
现正在进行“儿童哮喘早期干预"的临床研究工作。
LTD4，后者在脱肽酶作用下，进一步代谢为半胱氨酸衍生物LTE4，随尿液排出。
由于白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4）均含有半胱氨酰基，因而被统称为半胱氨酰白三烯（Cysteinyl leukotrienes，CysLTs）［1］。
临床白三烯受体拮抗剂孟鲁司特联合用药治疗咳嗽变异性哮喘用药方案
临床白三烯受体拮抗剂孟鲁司特联合用药治疗咳嗽变异性哮喘用药方案咳嗽变异性哮喘是一种特殊类型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，通常表现为刺激性干咳，夜间及凌晨咳嗽剧烈，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性，感冒、冷空气、灰尘及油烟等容易诱发或加重咳嗽。
推荐吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗CVA,认为联合治疗比单用吸入性糖皮质激素或支气管舒张剂治疗能更快速有效地缓解咳嗽症状，治疗时间8周以上，后续可以按需间歇给药。
如果患者症状或气道炎症较重，或对吸入性糖皮质激素治疗反应不佳时，可以短期口服糖皮质激素治疗(10~20mg∕d,3~5d)。
白三烯受体拮抗剂治疗CVA有效，能够减轻患者咳嗽症状、改善生活质量并减缓气道炎症；少数吸入性糖皮质激素治疗无效的患者，白三烯受体拮抗剂治疗可能有效。
孟鲁司特+布地奈德布地奈德属于常用糖皮质激素之一，具有明显的抗炎作用，可用于治疗CVAo该药物主要通过雾化吸入的治疗方式直接作用于上呼吸道黏膜，使药物吸收更加直接，避免了口服时经肝脏代谢对有效成分的消耗，充分发挥治疗效果。
采用布地奈德联合孟鲁司特钠治疗效果确切，可有效减轻炎症反应，有助于缓解咳嗽、喘息等临床症状，改善肺功能，能有效阻止CVA向支气管哮喘转变，同时不增加不良反应。
用药方法：布地奈德0.5-1.0mg雾化吸入治疗，2次川；孟鲁司特钠4mg,每晚睡前服1次。
共治疗7d。
孟鲁司特+布地奈德福莫特罗布地奈德福莫特罗为临床治疗CVA常用药物,通过雾化吸入直达病灶，抑制嗜酸性粒细胞及中性粒细胞活性，阻断花生四烯酸与白三烯合成，从而控制炎性因子释放，降低气道炎性反应；还可扩张支气管，缓解气管痉挛，改善肺功能，作用于靶器官快速缓解炎性反应，但单一使用效果欠佳。
孟鲁司特钠联合布地奈德福莫特罗治疗CVA效果较好，可控制炎性指标患者白介素-5(IL-5)、肿瘤坏死因子-a(TNF-a)及超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平均低于治疗前、改善肺功能［患者用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEVl)及FEV1/FVC均高于治疗前，且安全性良好，联合用药组显著优于不用孟鲁司特治疗对照组。
白三烯受体拮抗剂-李玉琴
RSV是导致儿童毛细支气管炎的常见病毒
• 阿根廷的一项临床研究显示，从小于5岁的儿 童急性下呼吸道感染者获得的临床样本中，最 常见的病毒就是RSV。
6.8% 7.8% 6.5% 0.7%
RSV
腺病毒 78.2% 副流感病毒
流感病毒 A
流感病毒 B
Carballal G et al. J Med Virol 2001;64:167-174
阻断 CysLTs的作用
ICS
阻断激素敏感的介质
两条路径
Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.
第4级
环境控制
第5级
按需使用速效β2-激动剂 选择一种
低剂量ICS 白三烯调节剂
选择一种
低剂量ICS 加LABA 中或高剂量ICS 低剂量ICS 加白三烯调节剂 低剂量ICS 加缓释茶碱
加用一种或更多
中或高剂量ICS 加 LABA 白三烯调节剂 缓释茶碱
加用一种或两种
口服糖皮质激素 (最低剂量) 抗-IgE治疗
细胞因子、趋化因子和介质由于半 胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出
过敏原
含抗原细胞
4 TH-2 ILIL-4 IL13 GM-CSF IL-3, IL-5 IL-3 嗜酸粒细 胞
非特异 性刺激
IL-6 IL-9 IgE
巨噬细胞 主细胞 组胺 TNF- 类胰蛋白酶 IL1 CysLTs,
B 淋巴细胞
嗜碱粒细 胞
CCR3
嗜酸粒细胞 表示 CysLT1 受体