深部真菌感染及治疗药物
深部真菌感染与治疗
手术治疗
01
手术指征
对于某些深部真菌感染，如肺部 曲霉菌感染等，在药物治疗无效 的情况下，可考虑手术治疗。
手术方式
02
03
术后护理
根据感染部位和病情，选择合适 的手术方式，如肺切除、病灶清 除等。
手术后需加强护理，预防感染和 并发症的发生。
深部真菌感染与治疗
• 深部真菌感染概述 • 常见深部真菌感染病原体 • 深部真菌感染的治疗方法 • 深部真菌感染的预防与控制 • 深部真菌感染治疗的挑战与展望
01
深部真菌感染概述
定义与分类
定义
深部真菌感染是指由致病真菌引起的 人体深部组织和器官的感染，通常侵 犯血液、内脏器官、骨骼等。
分类
根据感染部位和致病真菌的种类，深 部真菌感染可分为系统性真菌感染和 局限性真菌感染。
避免与患者接触
尽量减少与感染深部真菌的患者 接触，尤其是避免直接接触患者 的血液、体液和分泌物。
消毒与隔离
对患者使用的物品和接触的表面 进行彻底消毒，并采取适当的隔 离措施，以减少传播风险。
早期诊断与治疗
及时就医
一旦出现疑似深部真菌感染的症状，如发热、咳嗽、呼吸困难等 ，应立即就医，以便早期诊断和治疗。
念珠菌感染的症状包括发 热、咳嗽、呼吸困难、腹 痛、腹泻等。
曲霉菌
01
曲霉菌是一种常见的深部真菌感 染病原体，可引起曲霉菌病。
02
曲霉菌主要通过吸入孢子进入肺 部，也可通过血液传播至其他器
官。
曲霉菌感染常见于免疫系统较弱 的人群，如长期使用免疫抑制剂 者、糖尿病患者等。
03
曲霉菌感染的症状包括咳嗽、咳 痰、胸痛、呼吸困难等。
烧伤深部真菌感染的预防和治疗
烧伤深部真菌感染的预防和治疗衢州市中医院（324000）杨顺江许盈严重烧伤病人由于存在开放性创面，全身免疫功能低下，或因吸入性损伤，长期广谱抗生素使用等因素，极易导致获得性深部真菌感染。
另外，由于某些真菌对烧伤创面的特殊嗜好，或不恰当的治疗等原因，有时一些小面积烧伤病人也可并发严重的真菌感染。
一、常见的真菌病原菌自然界真菌约有30余万种，引起人类疾病的致病真菌及条件致病真菌近300种。
临床常见的真菌病原菌有：1 念珠菌属：包括白色念珠菌，光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌（耐氟康唑）和其它念珠菌为主要致病菌，约占80%医院真菌感染中以白色念珠菌最为多见。
白色念珠菌可寄居于健康人的皮肤、口腔、胃肠道及阴道等处，为条件致病菌，侵入途径除了创面直接侵入血管和静脉插管直接导入以外，多数情况下是患者的常驻菌的部位出现念珠菌过度增长，很容易经肠道移位并播散全身，即全身播散性白色念珠菌病。
白色念珠菌病只有在发育菌丝相时才致病，侵入组织后酵母型即可转变为菌丝型，菌丝型抗吞噬作用较酵母型强。
因此对于痰液、尿液和粪便等临床标本，镜检查找到菌丝比培养阳性更有意义。
近年来，由于氟康唑的大量使用，出现了许多耐氟康唑的白色念珠菌，并且其他类型的念珠菌感染也明显增加。
瑞金医院烧伤科一组20例病人有46%的白色念珠菌对氟康唑耐菌，且其他念珠菌检出率几乎与白色念珠菌一致。
2 曲菌：曲菌广泛存在于自然界、繁殖能力极强，在室温及37℃皆能生长，烧伤病房环境中曲霉菌污染现象很普遍。
在病房空调和通风管道中常能检出曲霉菌。
有报道认为曲霉菌感染与病房通气不好有关。
侵袭性曲菌感染具有很高的病死率。
烟曲菌为最常见的致病菌，黄曲菌次之。
通常情况下曲菌通过呼吸道侵入人体，一般初期多感染肺，可形成坏死、空调，也可通过副鼻窦向脑部及全身散播。
烧伤病人中曲霉菌污染创面可发生侵袭性感染，甚至发展成全身散播性曲霉菌病，曲霉菌在常见的条件致病性真菌病的病原体中占第二位。
抗真菌
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制霉菌素 nystatin
属多烯类抗真菌药。其体内过程及抗菌 作用与两性霉素B基本相同，但其毒性更 大，不宜注射。 局部用于皮肤，口腔、膀脱和阴道的念 珠菌感染。 口服不吸收，可用于防治肠道念珠菌病。 较大剂量口服可致恶心、呕吐、腹泻。 局部用药刺激性不大。
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二、抗深部真菌药
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克霉唑 clotrimazole 口服吸收差，口服用药时不良反应多且严重， 目前仅供局部应用。临床用于表浅部真菌病、皮 肤粘膜或阴道假丝酵母菌感染。完整皮肤吸收率 低于0.5%，阴道吸收率为3%~10%，阴道内抗菌浓 度可持续3天。口含片仅用于口腔假丝酵母菌病。
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三、抗浅部、深部真菌药 酮康唑 ketoconazole
酮康唑为咪唑类抗真菌药。为人工合成的广谱 抗真菌药，对深部及浅部真菌病的致病菌均具 抗菌活性。 它能选择性抑制真菌微粒体细胞色素P450依赖 性的14-α -去甲基酶，使细胞膜麦角固醇合成 受阻，真菌细胞膜缺乏麦角固醇时，膜的流动 性降低，从而损害某些与膜结合的蛋白酶的功 能，最终抑制真菌生长。
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【抗菌作用与用途】
系广谱抗真菌药，对多种深部真菌如新型隐球 菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆 菌、皮炎芽生菌、孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌 具有良好的抗菌作用，高浓度有杀菌作用，可 首选用于治疗由上述真菌引起的内脏或全身感 染。 其能选择性地与真菌细胞膜的麦角固醇结合， 在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导 致细胞内许多小分子物质外漏，造成细胞死亡。 细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用。
【药学专业知识二】考前复习题含答案解析B782
教学资料范本【药学专业知识二】考前复习题含答案解析B782编辑：__________________时间：__________________单选题-1下列用于深部真菌感染的治疗药物有A伊曲康唑B甲硝唑C特比萘芬D氟胞嘧啶E两性霉素B【答案】C【解析】特比萘芬对皮肤癣菌具杀菌效应；对酵母菌多呈抑菌作用，对白色念珠菌、近平滑念珠菌、马拉色菌、隐球菌有较强的抗菌活性；对曲霉具杀菌效应，活性与两性霉素B和伊曲康唑相当或较高，与后两者有协同作用；对孢子丝菌、部分暗色真菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、利什曼原虫、卡氏肺孢子菌等有抗菌活性。
特比萘芬口服吸收良好，食物对其生物利用度无影响，由于首关效应，进入血液循环的量约为40%，血浆蛋白结合率高达99%，体内分布广泛，具有亲脂性和亲角质性。
本品经肝脏代谢，代谢物70%经肾脏排泄，开始用药半衰期约为12h，达稳态血浆药物浓度时其半衰期可延长，长达200h以上，肝肾功能不全者半衰期延长。
临床作为皮肤癣菌病的首选，还可用于孢子丝菌病、着色芽生菌病和曲霉病等的治疗。
单选题-2抑制血管紧张素转换酶的药物是A塞来昔布B地高辛C依那普利D洛伐他汀E米力农【答案】C【解析】血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是20世纪80年代发展起来的一类抗高血压药和抗心力衰竭药。
常用的药物有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、咪达普利、西拉普利等。
单选题-3李女士来到药房咨询，主诉最近服用下列药品后体重有所增加，请药师确认可能增加体重的药品是A阿米替林B氟西汀C吗氯贝胺D文拉法辛E米氮平【答案】D【解析】5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂：本类药物主要通过抑制5-HT及去甲肾上腺素（NE）再摄取，增强中枢5-HT能及NE能神经功能而发挥抗抑郁作用。
代表药文拉法辛、度洛西汀。
单选题-4抑制HMG-CoA还原酶的药物是A阿昔莫司B依折麦布C烟酸D洛伐他汀E氯贝丁酯【答案】D【解析】调节血脂药分为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（他汀类），贝丁酸类（贝特类），烟酸类，依折麦布（胆固醇吸收抑制剂），多烯不饱和脂肪酸及其他类。
治疗严重深部真菌感染的金标准
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分布和渗透性
预计稳态时表观分布容积为4.6 L/kg • 提示伏立康唑在组织中分布广泛(包括脑脊 液)
血浆蛋白结合率约为58% • 不受肝、肾功能受损影响
伏立康唑说明书。
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代谢和排泄
伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶， CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢 • CYP2C19表现出基因多态性 多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物， 以及一些微量代谢产物 • N-氧化代谢产物对疗效无影响 <2%的药物以原形从尿液中排出
伏立康唑说明书。
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药物相互作用的分类
不需要调整用药
监察合用药物的作用并调整其剂量 调整伏立康唑或合用药物的剂量并予以监察 禁止合用
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药物相互作用：禁忌症
禁忌合用的药物
特非那定、阿司咪唑、西沙必 利、匹莫齐特、奎尼丁 西罗莫司 利福平 、卡马西平、苯巴比妥 麦角生物碱类药 利福布丁
6
药代动力学
吸收
口服后迅速且几乎完全吸收 • 1-2小时达血药浓度峰值(Cmax) 口服生物利用度高 (~96%) • 可允许静脉口服序贯用药 吸收不受胃液PH变化影响
应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑
Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。
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终点指标
主要终点指标 • 第12周时的临床反应总体评价 次要终点指标 • 初始随机治疗结束时的临床反应总体评价 • 在全部84天内患者的生存情况 • 安全性和耐受性
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
常见治疗深部真菌感染药物的比较 PPT
IDSA guideline - 2009 ATS guideline - 2011
细胞壁 细胞膜 核酸 其他：
作用于线粒体DNA 作用于真菌繁殖周期
多烯类－两性霉素B
优点
• 抗真菌谱广，耐药真菌少，价廉，金标准
缺点
• 毒性大，不良反应多(肝、肾、血液、低钾、心脏等) • 不能透过血脑屏障 • 给药需从小剂量递增
多烯类－两性霉素B －抗菌谱
真菌
两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净
吡咯类
吡咯类
咪唑类： 克霉唑 酮康唑 咪康唑 益康唑
口服吸收差， 毒副作用大， 多局部用药使用
三唑类： 氟康唑
伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑
三唑类
治疗深部真菌感染的一线药物 具有高效、广谱、低毒等优点 三唑类抗真菌药物可作用于人体的肝脏细胞P450酶，具有一
定的肝毒性
三唑类－抗菌谱
真菌
两性霉素B 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 雷夫康唑 卡泊芬净 米卡芬净 阿尼芬净
临床应用：
• 念珠菌感染治疗及高危人群的预防；中枢以外的隐球菌病的治疗及隐球菌 脑膜炎的维持治疗；还可用于双相真菌、皮肤癣菌等感染的治疗。
氟康唑-应用建议
念珠菌血症： • 如果患者的临床状况稳定，而且最近未接受唑类治疗，可以选择氟康唑 • 如果患者临床状况不稳定，或是念珠菌种属未鉴别出，可以选择两性霉
L-AMB最具优势
常见治疗深部真菌感染药物的比较
两性霉素B脂质体（L-AmB）
10％
4mg/kg
两性霉素B及三种脂质基制剂比较
名称 静滴即时毒性 肾毒性 血峰浓度 (ug/ml) 分布容积 清除 剂量(每日， mg/kg) 脱氧胆酸盐 － － 1.1(0.6mg/kg) － － 0.7-1.5 Amphotec (ABCD) 较高 较低 1.7(5mg/kg) 增加 增加 3－6 Abelcet (ABLC) 相仿 较低 3.1(5mg/kg) 增加 增加 5 AmBisome (L-AmB) 较低 较低 83(5mg/kg) 减少 减少 3 －5
菌株 白念 近平滑念 热带念 光滑念 克柔念
940 387 202 244 94
AmB
0.12 0.25 0.25 0.25 0.50
氟胞嘧啶
0.50 0.25 0.25 0.25 4.0
FLU ITR
0.25 0.5 0.50 16.0 64.0 0.03 0.06 0.06 1.0 0.25
VOR
伊曲康唑
曲霉病 念珠菌病 隐球菌病（非脑膜炎） 组织胞浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、暗色真 菌、孢子丝菌病等深部真菌感染-一线用药 皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮 肤粘膜念珠菌病
伏立康唑 化学结构
加入一个甲基
氟代嘧啶环 取代三唑环
氟康唑
伏立康唑
伏立康唑
优点 抗菌谱广，包括霉菌
氟康唑
药代动力学特点
亲水的羟基，80%原型肾排
• 无肝脏蓄积，组织分布广，口服不受食物pH影响
蛋白结合率12%，半衰期30hrs
深部真菌感染及其治疗药物研究现状
深部真菌感染及其治疗药物研究现状
深部真菌感染是指真菌侵入体内，引起全身性或局部性感染的疾病。
由于深部真菌感染的治疗较为复杂，常常需要长期抗真菌治疗甚至多种药物联合应用。
以下是深部真菌感染治疗药物研究现状的简要概述：
1. 抗真菌药物分类：一般情况下，深部真菌感染的治疗依赖于系统性抗真菌药物。
根据作用机制，抗真菌药物可分为聚酮类、三唑类、多酚类、抑制真菌细胞壁合成的药物和抑制真菌细胞膜合成的药物等。
2. 药物研究进展：近年来，对深部真菌感染的治疗药物进行了广泛的研究。
例如，新一代三唑类抗真菌药物包括伊泊康唑和康唑类似物等，具有更广谱的抗真菌活性和较低的毒副作用。
此外，一些新的靶向真菌细胞壁或细胞膜合成的药物也在研发中。
3. 多药联合疗法：深部真菌感染治疗的一个重要策略是多药联合疗法，即同时使用多种药物进行治疗。
多药联合疗法可以提高治疗效果、减少真菌耐药性的发生，并且允许剂量减少，从而减轻副作用和毒性。
4. 药物剂型和给药方式：药物剂型和给药方式也对深部真菌感染的治疗效果有影响。
例如，一些抗真菌药物可以以静脉注射或口服形式给予，有些药物还可制备成悬液剂或局部使用。
药物的选择应根据具体的感染类型和患者的特殊情况进行个体化的决策。
需要注意的是，由于真菌的特殊性质和治疗的复杂性，对于深部真菌感染的治疗仍存在一些挑战和限制。
个体化治疗和抗真菌药物的合理使用，以及与其他诊疗措施的结合，将是未来深部真菌感染治疗研究的方向。
尽管如此，当前的研究进展为深部真菌感染的治疗提供了更多的选择和希望。
建议在诊治时，咨询专业医生以获取详细和准确的信息。
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毛霉菌
相对少见 两性霉素B 0.5-1 mg/Kg/d 若累及CNS或鼻窦，可考虑手术干预与单用抗真菌治
疗相比，增加手术干预能够降低病死率（11%比60% ）
Reference：《中华内科杂志》2005年第44卷第7期
念珠菌(假丝酵 母菌)
白色念珠菌
热带念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌和葡萄牙念
珠菌
念珠菌培养产生酵母样菌落
。在37℃血清中培养2～3h， 可长出芽管，是重要的实验 室鉴别特征。
念珠菌广泛存在于自然界中
，大多无致病性。作为人体 的正常菌群，只有在机体防 御机制受损时才会引起疾病
卡氏肺孢子菌
分子生物学研究显示卡氏肺孢子菌与真菌有平 均60%的相似性, 而与原虫只有20%的相似性
卡氏肺孢子菌引起的肺部感染，称为卡氏肺孢 子虫肺炎
主要见于艾滋病和免疫功能受损患者
真菌分 类
真菌
酵母菌 双相真菌 霉菌
皮肤癣菌
隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）
白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌
临
确
床
拟
诊
诊
诊
断
由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成
。组织病理学仍是诊断的“金标准”。
宿主因素
临床特征
微生物学 检查
组织病 理学
危险( 宿主)因素
无免疫功能抑制的患者 经抗生素治疗 72～96 h仍有发热等感染征 象，并满足下列条件之一的为高危人群。
❖ ①患者因素： ➢ I ．老年(年龄 > 65岁)、 营养不良、 肝硬化、 胰腺炎、 糖尿病、 慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、 肾功能不全、 严重烧伤/创伤伴皮 肤缺损、 肠功能减退或肠麻痹等。 ➢ Ⅱ． 存在念珠菌定植，尤其多部位定植
❖ 真菌过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作， 如变应性支气管肺曲霉病
致病性真菌和条件致病性真菌
❖ 致病性真菌：原发性病原菌，导致免疫功能正常 者的原发性外源性感染，组织胞浆菌、球孢子菌 、副球孢子菌、孢子丝菌等
❖ 条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在 易感宿主引起侵袭性真菌感染，念珠菌属、曲霉 属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青 霉属、肺孢子菌等
念珠菌仍是目前临床最常见的致病真菌
2004年6月-2005年3月期间，首都医科大学附属北京朝阳医院对 350株深部真菌感染标本分离鉴定结果
白色念珠菌 26.0%
热带念珠菌 10.6%
其它念珠菌 6.0%
曲霉
8. 粟芳等。中华医院感染学杂志。2006;16(4):445-447。
57.4%
克鲁斯念珠菌
侵袭性肺真菌感染的流行病学
❖ 2005年南京军区总医院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念 17%，热带念13%，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各3%
❖ 总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少 ，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原 菌
诊断
重症患者IFI的诊断分3个级别：
皮肤癣菌
隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）
白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌
组织胞浆菌 马尔尼菲青霉
孢子丝菌 球孢子菌
镰刀菌 结合菌
曲霉
黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉
发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌
曲霉菌
Blankophor
(© G. Armstrong, Hope Hospital,
(© O. Zim霉me菌rma广n a泛nd 存R. R在uc于hel,枯Go叶ttin、gen谷, G物erm、any干)M草anc、hes建ter.筑灰尘等周围环 境中多由吸入鼻窦及肺部感染 烟曲霉是曲霉感染最常见的病原体 高死亡率
曲霉菌感染
在免疫功能正常个体，曲 霉可成为过敏原或引起肺 或鼻窦的局限性感染
组织胞浆菌 马尔尼菲青霉
孢子丝菌 球孢子菌
镰刀菌 结合菌
曲霉
黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉
发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌
定义
❖ 深部真菌病（感染）：真菌侵入内脏、血管、粘膜 或表皮角质层以下深部皮肤结构，引起感染，包括 单一器官及多器官的系统性感染；目前多统称为侵 袭性真菌感染
❖ 真菌寄生：患有慢性肺部疾病的免疫功能相对正常 者，真菌在呼吸道寄生，如肺空洞内的曲菌球
金黄色葡萄球 念珠菌
菌
84/188
肠球菌
61/228
自1995年至2001年由美国49所医院对2340例院内血流感染患者进行的一项大型前瞻性研究，分析研
究院内血流感染最常见的致病菌及其药物敏感性。
2. Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1103-1110.
深部真菌感染及治疗药 物
临床药学科
真菌分 类
真菌
酵母菌 双相真菌 霉菌
皮肤癣菌
隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）
白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌
组织胞浆菌 马尔尼菲青霉
孢子丝菌 球孢子菌
镰刀菌 结合菌
曲霉
黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉
发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌
2% 热带念株菌
8%
其他念珠菌 滑念珠菌 16%
Pfaller MA, et al. The SENTRY Participant Group. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.
念珠菌感染具有很高的发病率 及死亡率
口腔白色念珠菌感染
面包酵母
致病性隐球菌
隐球菌属中新生隐球菌是最 常见的致病菌
培养产生奶油色酵母样菌落 ，显微镜下可见到球形或椭 圆形酵母细胞，直径2～5μm
隐球菌病好发于艾滋病（ AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤 、系统性红斑狼疮（SLE）、 器官移植等患者
真菌分 类
真菌
酵母菌 双相真菌 霉菌
院内血流感染前4位病原体的分布和死亡率
(%)
50%
构成百分比
死亡率 44.7%
百 40% 分 比 30%
33.4% 30.2%
26.8%
20%
21.2%
10%
818/2711
11.5%
311/2711
8.5%
11.6%
230/2711
315/2711
0%
185/553
52/245
凝固酶阴性 葡萄球菌