【CN110016455A】一种催化合成米格列醇中间体的转化菌株及方法【专利】
一种催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法[发明专利]
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(10)申请公布号 (43)申请公布日 2014.04.16C N 103724201A (21)申请号 201410021697.0(22)申请日 2014.01.17C07C 69/716(2006.01)C07C 67/62(2006.01)(71)申请人郑州大学地址450001 河南省郑州市高新技术开发区科学大道100号(72)发明人杨晓梅 王洋 周利鹏(74)专利代理机构郑州红元帅专利代理事务所(普通合伙) 41117代理人杨妙琴(54)发明名称一种催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法(57)摘要本发明属于化合物合成技术领域，特别涉及一种催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法。
所述方法以Al 3+盐作为催化剂。
本发明催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法不仅反应条件温和、底物普适性强，同时可以高收率获得乙酰丙酸酯。
(51)Int.Cl.权利要求书1页 说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书4页(10)申请公布号CN 103724201 A1/1页1.一种催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法，其特征在于，以Al 3+盐作为催化剂。
2.如权利要求1所述的催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法，其特征在于，采用Al 3+盐为催化剂，以醇或醇的水溶液为溶剂，糖直接醇解生成乙酰丙酸酯。
3.如权利要求2所述的催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法，其特征在于，所述的Al 3+盐为Al 3+的卤化物、硫酸盐、硝酸盐中的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求3所述的催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法，其特征在于，Al 3+盐与C 6糖基的物质的量比为0.01-1.2：1。
5.如权利要求2所述的催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法，其特征在于，反应温度为120-200℃，反应时间为0.5-10 h 。
6.如权利要求2所述的催化生物质糖直接醇解制备乙酰丙酸酯的方法，其特征在于，反应体系中糖的质量百分浓度为1%-30%。
氧化葡萄糖酸菌转化制备米格列醇关键中间体
通信 联 系 ＾ ： 陈代 燕 一 ４ ５
有强 烈的抑制作 用 ， 为 第 一个 被 发 现 的 淀粉 酶 抑 成
制剂 。１脱 氧 野尻 霉 素 （ －ｅｘ ｎｊ ｉ ｃ ） 一 １ｄｏ ｙ ｏｉｍｙｉ 由野 尻 ｒ ｎ 霉 素还原而 得 ， 也可 由多 种链霉 菌 、 芽孢杆 菌 和枯草 杆 菌产生 ， 同样具有 糖 苷 酶抑 制 作用 。Ｎ 取代 一一 １脱
首选 药物 。 葡萄糖酸 茵细胞 膜 上含 有 多种 脱 氢酶 ， 能够催化一 系列 重要 产物 的微 生物转 化 ， 米格 列
醇 就 是 其 中之 一 。 拳 文 将 详 细 说 明 不 同 的微 生物 转 化 过 程 ， 井进 行 比较 。 关 键 词 ： 化 葡 萄糖 酸 菡 ； 米 格 列 醇 ； 微 生 物 转 化 氧
１ 关 于 米 格 列 醇
１ １ 糖 屎 病 的 类 型 及 其 流 行 现 状 ．
为 Ｉ 型 糖尿 病 ： １ 具 有 胰 岛 素 耐受 性 和相 对 胰 岛 Ｉ （） 素缺 陷 ；２ 至少在患 病初 期 ， 依赖 于胰 岛素 生存 ； （） 不
（ ） Ｂ 胞 自身 免疫损 伤或 它种原 因（ 胰 岛素 遗 ３非 细 如 传缺 陷 、 外分 泌胰 腺疾 病 、 源性 糖 尿病 等 ） 起 的 药 引
维普资讯
第 １期
Ｉ
业
微
生
物
第３ ２卷
氧野尻霉 素具 有 更好 的降糖 效 果 ， 格列 醇 就 是其 米
中之 一 。
物 它 是从 杆菌 肉汤培养 基 中发现 的一种新 型 肠道
一
葡糖苷 酶 （ —ｌｃｓ ａｅ 抑 制 剂 。 ， ｌ脱 氧 野 ａｇｕｏｉ ｓ） ｄ 是 ・
氧化葡萄糖酸菌转化制备米格列醇关键中间体
细胞膜 19 细胞膜 20
细胞浆 21 细胞膜 、
22 细胞浆
23
— 46 —
第 1 期
李治川 ,等 :氧化葡萄糖酸菌转
表 3 G. ox y dans 两种酶的底物特异性
L - 山梨糖/ L - 山梨酮脱氢酶
醛糖脱氢酶
底物
浓度 相对活 ( mmol/ L) 性 ( %)
L - 山梨糖/ L - 山梨酮脱氢酶 G. oxydans DSM4025
细胞膜 17
目前研究发现 ,葡萄糖酸菌含有多种酶类 (见表 2) ,有些酶可以催化氧化一系列底物 。Asakura 及 Buchert 等[17 ,18 ]研究发现 , G. ox y dans 中的 L - 山 梨糖/ L - 山梨酮脱氢酶和醛糖脱氢酶都能够作用 于多种化合物 (见表 3) 。而且 , G. ox y dans 中几乎
G. oxydans A TCC621 G. suboxydans IFO3257 G. oxydans T - 100
细胞膜 7 细胞膜 8 细胞膜 9 细胞膜 10 细胞膜 11 细胞膜 10 细胞膜 10
细胞膜 12 ,13
细胞膜 14 ,15
G. oxydans IFO3293
细胞膜 16
长。
有强烈的抑制作用 ,成为第一个被发现的淀粉酶抑
1966 年 ,野尻霉素 ( nojirimycin) 首先在链霉菌 制剂 。12脱氧野尻霉素 (12deoxynojirimycin) 由野尻
发酵液中作为抗耐药性沙门氏菌的活性物质被发 霉素还原而得 ,也可由多种链霉菌 、芽孢杆菌和枯草
现[4 ] 。四年后发现它对β2糖苷酶 (β2glucosidase) 具 杆菌产生 ,同样具有糖苷酶抑制作用 。N2取代212脱
化学生物组合法合成米格列醇及其表征
2009年第28卷第3期CHEMICAL INDUSTRY AND ENGINEERING PROGRESS ·477·化工进展化学生物组合法合成米格列醇及其表征王端好，孙蓓，赵彭花，薛小波，张小里（西北大学化工学院，陕西西安 710069）摘要：以葡萄糖和乙醇胺为原料，催化加氢生成N-羟乙基葡糖胺，葡萄糖转化率为89%。
氧化葡萄糖酸杆菌Gouv2007的静息细胞在通气下氧化N-羟乙基葡糖胺脱氢生成米格列醇的前体物质6-脱氧-6-羟乙基氨基-α-L-呋喃山梨糖，再催化加氢生成米格列醇，对从N-羟乙基葡糖胺生成米格列醇的底物转化率为77.3％。
采用熔程测定、红外光谱分析、质谱分析对N-羟乙基葡糖胺和米格列醇进行了表征，结果表明：所合成的产物分别被鉴定为N-羟乙基葡糖胺和米格列醇。
关键词：氧化葡萄糖酸杆菌；N-羟乙基葡糖胺；微生物氧化；米格列醇中图分类号：TQ 463 文献标识码：A 文章编号：1000–6613（2009）03–0477–04Synthesis and characterization of miglitol by combined biotechnological -chemical synthesis methodWANG Duanhao，SUN Bei，ZHAO Penghua，XUE Xiaobo，ZHANG Xiaoli（College of Chemical Engeering，Northwest University，Xi’an 710069，Shaanxi，China）Abstract：Glucose and ethanolamines were catalytic hydrogenated to obtain N-(2-hydroxyethyl)- glucamine，with a transformation rate of 89%. N-(2-hydroxyethyl)-glucamine was dehydrogenated to6-(2-droxyethyl)amino-6-deoxy-a-L-sorbofiuanose the key intermediate of miglitol by the resting cellsof Gluconobater oxydans Gouv2007 through aeration. 6-(2-Droxyethyl)amino-6-deoxy-a-L- sorbofiuanose was hydrogenated catalyticlly to miglitol. In the transformation of N-(2-hydroxyethyl)- glucamine to miglitol，the transformation rate was 77.3%. The samples of N-(2-hydroxyethyl)- glucamine and miglitol were characterized with infrared spectroscopy，melting point and MALDI-MS analysis. The results confirmed the samples of N-(2-hydroxyethyl)-glucamine and miglitol.Key words：Gluconobater oxydans；N-(2-hydroxyethyl)-glucamine；microbial oxidation；miglitol米格列醇（miglitol）是一种新型α-葡糖苷酶抑制剂，能竞争性抑制α-葡糖苷酶，减少糖类化合物的代谢，降低糖类在小肠的吸收，从而稳定饭后血浆葡萄糖浓度。
一种治疗Ⅱ型糖尿病的米格列醇口腔崩解片及其制备方法[发明专利]
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[19]中华人民共和国国家知识产权局[12]发明专利申请公开说明书[11]公开号CN 1615862A [43]公开日2005年5月18日[21]申请号200310108587.X [22]申请日2003.11.10[21]申请号200310108587.X[71]申请人浙江医药股份有限公司新昌制药厂地址312500浙江省新昌县城关镇环城东路59号[72]发明人田治科 侯国枝 [74]专利代理机构浙江翔隆专利事务所代理人戴晓翔[51]Int.CI 7A61K 31/445A61K 9/20A61P 3/10权利要求书 2 页 说明书 5 页[54]发明名称一种治疗Ⅱ型糖尿病的米格列醇口腔崩解片及其制备方法[57]摘要本发明是一种治疗II型糖尿病的米格列醇口腔崩解片及其制备方法。
米格列醇药物仅有薄膜包衣片，药物的溶出、吸收及生物效应较慢，导致生物利用度低；在口服过程中，给老年人，儿童和吞咽困难的患者带来不便。
本发明的崩解片由主药和辅料组成，其中主药为米格列醇5～50％，每片含10～200mg；辅料采用以下两种配方：a.填充剂5～30％，助崩剂5～30％，崩解剂5～45％和微粉硅胶0.1～3％；b.填充剂5～30％，助崩剂5～30％，崩解剂5～45％，粘合剂5～15％和润滑剂0.1～3％。
崩解片采用全粉末直接压片工艺或湿粉制粒工艺。
本发明服用方便，迅速有效地降低糖尿病人餐后血糖浓度峰值，更有效的发挥米格列醇治疗糖尿病的作用；制备方法简单，无需特殊设备和工艺条件。
200310108587.X权 利 要 求 书第1/2页 1、一种治疗II型糖尿病的米格列醇口腔崩解片，其特征在于它由主药和辅料组成(按重量百分比组成)，其中，(一)主药：米格列醇5～50％，每片含10～200mg；(二)辅料：根据不同制备方法，采用以下两种配方：a、填充剂5～30％，助崩剂5～30％，崩解剂5～45％和微粉硅胶0.1～3％，b、填充剂5～30％，助崩剂5～30％，崩解剂5～45％，粘合剂5～15％和润滑剂0.1～3％。
米格列醇合成
米格列醇合成
米格列醇，又称二甲双胍，是一种用于治疗2型糖尿病的药物。
它属于口服降糖药的范畴，主要通过降低肝脏糖原的合成和提高组织对葡萄糖的敏感性来帮助控制血糖水平。
关于米格列醇的合成，这是一个涉及有机化学合成的复杂过程。
下面是一个概括性的合成路线，具体的合成步骤可能更为复杂，而且需要在合成化学实验室中进行。
1. **起始物质：** 米格列醇的合成通常从比较常见的起始物质出发，如苯或甲苯。
2. **溴化：** 起始物质首先可能要经过溴化反应，将苯环上的一个氢原子替换成溴。
3. **硝基化：** 溴化产物接下来可能会经历硝基化反应，即引入硝基（NO2）基团。
4. **氢化：** 在硝基化后，通常需要进行氢化反应，将硝基还原为氨基（NH2）。
5. **亚硝化：** 氨基化后，可能要进行亚硝化，引入亚硝基（NO）基团。
6. **重排反应：** 经过亚硝化后，可能需要进行一系列的重排反应，使得分子结构逐渐接近目标产品。
7. **环化：** 最后，可能需要进行环化反应，形成米格列醇的环状结构。
请注意，这只是一个概括性的描述，具体的合成路线可能因化学家的设计而异。
合成药物的过程需要高度的专业知识和技能，而且必须符合药品生产的质量标准。
实际上，米格列醇是通过商业化学生产生产的，合成方法可能是由制药公司保密的。
一种米格列醇中间体的制备方法[发明专利]
专利名称：一种米格列醇中间体的制备方法专利类型：发明专利
发明人：李宝林,张齐华,容元伟,张喜全,顾红梅申请号：CN201310656241.7
申请日：20131205
公开号：CN104693109A
公开日：
20150610
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于药物合成领域，涉及一种米格列醇中间体的制备方法，所述方法以四苄基葡萄糖二醇为原料经Swern氧化得四苄基葡萄糖二羰基衍生物；对此氧化产物不经分离直接与乙醇胺和氰基硼氢化钠在脱水剂存在下进行双还原胺化反应得到制备米格列醇的重要中间体四苄基米格列醇。
该方法的主要优点是对不稳定的四苄基葡萄糖二羰基衍生物不经分离直接用于下步反应，并且在双还原胺化反应步骤时通过选择合适的反应条件直接获得2-位为R构型的光学纯目标产物，省去了对映异构体混合物的分离纯化步骤以及该步骤所造成的损失，且反应时间短，收率高。
申请人：陕西师范大学,连云港润众制药有限公司
地址：710062 陕西省西安市长安南路199号
国籍：CN
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一种快速筛选合成米格列醇关键中间体突变菌株的方法及菌株[发明专利]
专利名称：一种快速筛选合成米格列醇关键中间体突变菌株的方法及菌株
专利类型：发明专利
发明人：郑裕国,柯霞,汪宁宁,余盼红,胡忠策,吴洋
申请号：CN201810103013.X
申请日：20180201
公开号：CN108441491A
公开日：
20180824
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种快速定量检测米格列醇关键中间体突变菌株的方法及菌株，所述方法将野生氧化葡糖杆菌经诱变处理后的诱变菌株进行发酵培养，取发酵培养后的诱变菌株湿菌体细胞加入底物反应液中，在15℃转化反应完全后，将反应液离心，测上清中6NSL含量，根据6NSL含量的高低来筛选获得合成米格列醇关键中间体的高活力突变菌株。
本发明所提供的检测方法具有简便、快捷、特异性高，重复性好等特点，该方法能够进一步应用于高活力氧化葡糖杆菌的筛选，有效加快育种进程，筛选获得的突变菌株转化合成米格列醇中间体6NSL催化能力显著提升，适用于米格列醇的工业化大规模生产。
申请人：浙江工业大学,浙江医药股份有限公司新昌制药厂
地址：310014 浙江省杭州市下城区潮王路18号
国籍：CN
代理机构：杭州天正专利事务所有限公司
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一种戊唑醇中间体的制备方法[发明专利]
(10)申请公布号 CN 102304032 A(43)申请公布日 2012.01.04C N 102304032 A*CN102304032A*(21)申请号 201110188636.X(22)申请日 2011.07.07C07C 49/233(2006.01)C07C 45/68(2006.01)(71)申请人江苏七洲绿色化工股份有限公司地址215621 江苏省张家港市人民中路国泰时代广场A 座8F(72)发明人周彬 胡春红 蔡军义(74)专利代理机构苏州创元专利商标事务所有限公司 32103代理人孙仿卫 汪青(54)发明名称一种戊唑醇中间体的制备方法(57)摘要本发明涉及一种戊唑醇中间体的制备方法，其是将CH 3R 溶于有机溶剂中，加入催化剂和碱，控制温度在0℃～100℃，加入ClCH 2CH 2COR’，搅拌反应，至反应结束，水洗至中性，脱除有机溶剂，即得戊唑醇中间体，其中，R 为邻硝基苯基、对硝基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、甲酰基或乙酰基；R’为烷基或烷氧基；所述催化剂为选自三氯化铝、氯化镁、硫酸镁、氯化铜、三乙基苄基氯化铵、N-甲基吡咯烷酮及N ，N-二甲基-4-氨基吡啶中的一种或多种的组合。
本发明一步合成戊唑醇中间体，反应条件温和、工艺简单、产品纯度高(98％以上)，单元操作简单方便，溶剂可有效回收(回收率大于90％)，生产成本低，适于工业化生产。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 2 页1.一种戊唑醇中间体的制备方法，所述戊唑醇中间体为式(Ⅱ)表示的化合物，其中，R为邻硝基苯基、对硝基苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、甲酰基或乙酰基；R’为烷基或烷氧基；其特征在于：R溶于有机溶剂中，加入催化剂和碱，控制温度在所述制备方法具体实施如下：将CH30℃～100℃，加入式(I)化合物，其中，R’的定义同前，搅拌反应，至反应结束，水洗至中性，脱除有机溶剂，即得所述戊唑醇中间体，所述催化剂为选自三氯化铝、氯化镁、硫酸镁、氯化铜、三乙基苄基氯化铵、N-甲基吡咯烷酮及N，N-二甲基-4-氨基吡啶中的一种或多种的组合；所述的碱为选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钠、甲醇钠及乙醇钠中的一种或多种的组合。
抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法[发明专利]
专利名称：抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法专利类型：发明专利
发明人：张念
申请号：CN201310090635.0
申请日：20130320
公开号：CN104059041A
公开日：
20140924
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开一种抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法，以式II所示的羟基保护的ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，与式III所示的格式试剂，在钴催化剂和配体存在下进行反应，即制得式I所示的达格列净高级中间体。
本发明所需原料及试剂价格相对便宜，操作简单，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
申请人：爱康药业有限公司
地址：美国新泽西州泽西市
国籍：US
代理机构：上海开祺知识产权代理有限公司
代理人：费开逵
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(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910160667.0
(22)申请日 2019.03.04
(83)生物保藏信息
CCTCC NO： M 2019033 2019.01.08
(71)申请人 浙江工业大学
地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路
18号
申请人 浙江医药股份有限公司新昌制药厂
(72)发明人 郑裕国 柯霞 余盼红 胡忠策
吴洋 陈亮
(74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限
公司 33224
代理人 沈金龙
(51)Int.Cl.
C12N 1/21(2006.01)
C12P 19/26(2006.01)C12R 1/01(2006.01)
(54)发明名称
一种催化合成米格列醇中间体的转化菌株
及方法
(57)摘要
本发明公开了一种催化合成米格列醇中间
体的转化菌株及方法，所述转化菌株由出发菌株
ZJB16009经转化重组表达质粒pBBR -sldAB后，
再经筛选获得，命名为氧化葡糖杆菌
(Gluconobacter oxydans)，株号pBBR -sldAB，保
藏号为CCTCC No.M 2019033，其N -羟乙基葡萄糖
胺脱氢酶活力较出发菌株ZJB16009有较大提升，
且时空产率约为出发菌株ZJB16009的2倍，显示
了本发明氧化葡糖杆菌pBBR -sldAB在米格列醇
关键中间体6NSL的催化合成中具有较高的潜在
应用价值。
权利要求书1页 说明书8页序列表1页 附图3页CN 110016455 A 2019.07.16
C N 110016455
A
权 利 要 求 书1/1页CN 110016455 A
1.一种催化合成米格列醇中间体的转化菌株，其特征在于，命名为氧化葡糖杆菌(Gluconobacter oxydans)，株号pBBR-sldAB，保藏号为CCTCC No.M2019033。
2.如权利要求1所述的转化菌株在催化N-羟乙基葡萄糖胺合成6-脱氧-6氨基(N-羟乙基)-α-L-呋喃山梨糖中的应用。
3.一种使用如权利要求1所述转化菌株催化合成米格列醇中间体的方法。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将如权利要求1所述转化菌株发酵产酶，并收集发酵后的菌体获得静息细胞；
(2)使用步骤(1)制备的静息细胞催化底物N-羟乙基葡萄糖胺获得产物米格列醇中间体：6-脱氧-6氨基(N-羟乙基)-α-L-呋喃山梨糖。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(1)中静息细胞的制备方法包括以下步骤：将如权利要求1所述转化菌株接种到培养基中进行发酵培养，然后收集菌体获得所述静息细胞，其中，所述培养基包括：D-山梨醇50g/L，酵母浸出粉25g/L，KH2PO4 5g/L，K2HPO4 5g/L，溶剂为水。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述培养基还包括谷氨酸钠、异亮氨酸、丝氨酸和精氨酸，各氨基酸的使用浓度分别为0.5～5g/L。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，谷氨酸钠2g/L，异亮氨酸、丝氨酸和精氨酸各1g/L。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤(2)中催化反应使用体系组成为：底物N-羟乙基葡萄糖胺60～120g/L，步骤(1)制备的静息细胞以湿菌体重量计40～80g/L，其余为水。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(2)中催化反应使用体系组成为：底物N-羟乙基葡萄糖胺100g/L，七水硫酸镁5g/L，步骤(1)制备的静息细胞以湿菌体重量计60g/L，其余为水，调节pH为5.0。
2。