内分泌学-异源性激素分泌综合征

第十一章异源性激素分泌综合征第一节异源性激素第四节异源性生长激素释放素与生长激发病机制素综合征异源性激素的来源与临床表现病因与发病机制异源性激素分泌综合征的诊断标准临床表现治疗原则诊断第二节异源性促肾上腺皮质素综合征治疗与预后病因第五节肿瘤相关性高钙血症发病机制与病理生理病因与发病机理临床表现临床特征诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗与预后治疗第三节异源性促甲状腺素综合征第六节其他异源性激素分泌综合征异源性TSH综合征非胰岛素瘤相关性低血糖症临床表现与实验室检查异源性促性腺激素分泌综合征诊断与鉴别诊断其他罕见的异源性激素分泌综合征治疗与预后第一节异源性激素1928年，Brown等首次报道一例女性支气管癌患者出现糖尿病和多毛症。

目前已有不少的异源性激素分泌综合征[ectopic hormone(s) secretion syndrome]的病例报道。

最常见的有恶性肿瘤所致的激素相关性高钙血症，不适当A VP分泌综合征（SIA VP）和异源性ACTH 综合征三种[1]。

在一般情况下，内分泌组织起源的肿瘤所分泌的激素应与相应内分泌组织正常分泌的激素相同。

如果肿瘤分泌的激素与相应内分泌组织分泌的正常激素不同或非内分泌肿瘤（如肺癌、肝癌等）分泌的激素称为异源激素（ectopic hormone），这种现象称为异源激素分泌，引起临床表现者称为异源性激素分泌综合征，或称为异位激素分泌综合征。

二十世纪80年代以来，异源性激素分泌综合征的概念的侧重点有些变化，目前认为[2]，异源性激素分泌综合征是指起源于非内分泌组织的肿瘤（多为恶性）分泌一种或多种激素或激素类似物而引起相应激素过多的症候群。

另外，起源于内分泌组织的肿瘤，除正常分泌的激素外，还合成和释放其他激素并引起相应临床表现者，也称为异源性激素分泌综合征。

文献报道的异源性激素分泌综合征以前者（非内分泌肿瘤）占多数。

在临床上，认识异源性激素的意义在于：①异源激素产生临床症状，有助于较早诊断肿瘤；②异源激素可引起严重的并发症，如低钠血症、高钙危象等；③异源激素表现出的临床症状（如异源性ACTH引起的高皮质醇血症、SIA VP引起的低钠血症、恶性肿瘤引起的高钙血症）易被误诊为感染、肿瘤颅内转移等，导致治疗错误；④异源激素本身可作为肿瘤定位，观察疗效，监测肿瘤复发的重要指标[3]；⑤异源性激素的发现有利于发现新的激素，或将其细胞用于肿瘤病因的体外研究。

人们观察到肿瘤分泌异源激素的现象并不少见，但导致异源激素分泌综合征者不多，可能与以下几个方面的因素有关：①分泌的激素量少，不足以引起临床表现；②有些肿瘤分泌的激素仅有免疫活性而无生物活性或生物活性很低，或仅分泌激素原，所以无临床激素过量的表现；③有些肿瘤主要分泌一些无活性或低生物活性的激素片段，如人绒毛膜促性腺激素（HCG）的α或β亚基等[4]，不引起临床症状。

【发病机制】目前，肿瘤产生异源激素的发生机制尚不清楚，归纳起来主要有两种假说[5]。

一是APUD 细胞假说。

APUD细胞属于神经内分泌细胞，起源于外胚层神经嵴。

有的形成内分泌腺体如垂体前叶、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、胸腺、终鳃腺（人类为C细胞）及位于下丘脑的分泌A VP和催产素的细胞等；另有一部分散布在消化道粘膜，成为分泌消化道激素的细胞；还有一些则分布于胚胎期原肠的衍生器官中，如支气管、肝脏、胰腺、胆道系统、肾脏及膀胱等泌尿生殖系统；此外，在肾上腺髓质、交感神经节及化学感受器等处也可见到此类细胞。

由于APUD细胞具有多潜能（多分化）作用，具有潜在分泌多肽激素的能力。

正常情况下，上述各种含APUD细胞的组织不分泌激素，一旦发生肿瘤就可异源合成和分泌各种激素（被称为“返祖”现象）；当具有生物活性的异源激素达到一定分泌量时，可引起相应的激素过量的表现，出现异源性激素分泌综合征。

文献报道的常见异源激素分泌肿瘤为支气管、肺、胰腺、胸腺、胃肠道等器官的肿瘤，与上述各组织起源肿瘤相符。

临床上见到的肺腺癌、大细胞肺癌等不是APUD细胞肿瘤，但往往分泌ACTH、MSH 及降钙素等，其他非APUD系统组织也能产生PTH、HCG等激素，这些都无法用APUD细胞合成和分泌激素来解释。

此外，为什么正常情况下上述器官的APUD细胞并不分泌激素，而发生肿瘤后就能大量合成与分泌激素？这种“返祖”现象的起因还有待进一步研究。

二是抑癌基因去抑制假说。

人类基因组由3×109个碱基对组成，共编码约10万个基因。

正常情况下，仅有约15%的基因表现出转录活性，另85%的基因处于抑制状态（非活化状态），从而导致细胞的形态与功能各异。

非内分泌肿瘤细胞正常状态时并不表达编码激素的基因，发生肿瘤后，由于某些因素产生基因“去抑制（抑制解除）”作用，导致这些基因的异常表达，发生转录与翻译并合成某些肽类甚至蛋白质激素。

有人认为所有的肿瘤由于基因抑制解除作用，都有产生激素的能力，只是产生的激素可多可少，可有或无活性而已。

但是，肿瘤分泌异源激素具有一定规律性，如小细胞未分化肺癌（燕麦细胞癌）和胸腺癌常产生ACTH，故有人在随机抑制解除观点的基础上，提出了非随机抑制解除学说，认为DNA除能编码mRNA（活化态）和不能编码mRNA（抑制态）两种状态外，还有其他两种类型，一种是较易被某些“效应物”去抑制的DNA，另一种是只在异常状态时（如细胞发生癌变）才发生去抑制作用。

但这些假说都还有待进一步验证。

除了上述假说外，还有癌基因学说，细胞分化障碍学说等。

【异源性激素的来源与临床表现】根据肿瘤细胞形态、组织生化特征、胚胎发生及其所产生的激素，可将产生异源激素的肿瘤分为三类：①第一类肿瘤大多数起源于APUD细胞（源于外胚层神经嵴），如类癌、甲状腺髓样癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、胆管癌、燕麦细胞癌等。

所产生的异源激素有胰岛素、ACTH、MSH、A VP、降钙素、胃泌素、胰高糖素、胰泌素、儿茶酚胺及其他生物胺类如5-羟色胺和组织胺等；正常情况下，这些激素由APUD细胞系统产生。

②第二类肿瘤多起源于中胚层，此类肿瘤细胞不同于第一类肿瘤细胞，细胞内缺乏分泌颗粒。

可分为三个亚类：产生异源性PTH或PTHrP并引起高钙血症，包括肺鳞状细胞癌、肾癌[6]、肝癌、卵巢癌等；分泌GH和PRL，包括肝癌、肾癌、胃癌、甲状腺髓样癌[7]；分泌胎盘激素如HCG，HPL，包括肝癌、肺癌。

③第三类肿瘤包括嗜铬细胞瘤、旁神经节瘤（paraganglioma）、神经母细胞瘤及神经节细胞瘤，能合成和分泌第一、二类肿瘤所分泌的激素。

此为异源激素分泌肿瘤的大致分类，还可以有例外，如APUD细胞瘤中的类癌可产生HCG，而非APUD瘤中的肺癌又可产生ACTH。

大部分肽类激素都可由肿瘤异源性分泌，且主要由非内分泌肿瘤分泌，详见表2-9-1。

糖蛋白激素如LH、FSH、TSH则很少由垂体外组织异源性分泌，但可由异位垂体组织分泌[8]。

这可能是因为，两个亚基的基因必须同时异源性表达，且同时对亚基进行适当的糖基化并形成完整的具有生物活性的二聚体激素，要同时完成这些步骤所需的酶类很多，合成结构完整的糖蛋白激素比较困难。

另外，甲状腺激素和类固醇激素除了能由含相应腺体组织的畸胎瘤产生外，不能由腺体外肿瘤异源性分泌，这是由于非类固醇起源组织中不含合成甲状腺激素和类固醇激素所需的各种酶系。

表2-9-1 异源性激素的来源及相应临床表现异源性激素来源的常见肿瘤主要症状ACTH、MSH、LPH、 CLIP、β-内啡肽小细胞未分化(燕麦细胞)肺癌、胸腺癌、胰岛细胞癌、甲状腺髓样癌、类癌Cushing症候群，皮肤色素沉着，浮肿等A VP（ADH）肺癌（燕麦细胞癌）、胰腺癌、淋巴肉瘤、胸腺癌全身乏力、低钠血症，严重者水中毒GHRH 肺癌、类癌肢端肥大症（成人）、巨人症（儿童）降钙素肺癌、类癌、乳腺癌—HCG 肺癌、肝癌、肾癌、肾上腺皮质癌等成年男性乳腺发育，男童性早熟HPL 肺癌、肝癌女性化乳腺各种升高血钙因子PTHrP 肺癌、肾癌、乳腺癌高钙血症的各种表现，如恶心、食欲不振、溃疡、腹胀、便秘、多饮、多尿、嗜睡等TNFα各种恶性肿瘤1,25-(OH)2D3淋巴瘤、结节病PGs 肾癌、类癌PTH 肾癌、肝癌、肺扁平上皮癌(?)、卵巢癌(少见)GH 胰岛细胞癌、肺癌、胃癌骨关节病、肢端肥大症CRH 肺癌、类癌Cushing症候群、浮肿、皮肤色素沉着促红细胞生成素肝癌、肾上腺皮质癌、子宫肌瘤、小脑血管母细胞瘤红细胞增多、颜面潮红、头晕ANP 肺癌—消化道其他激素GRP 肺癌—GIP 不明—SS 肺癌、甲状腺髓样癌—胰多肽类癌—VIP 肺癌水泻、低血钾、低胃酸综合征P物质不明—motilin 不明—IGF-2肝癌、间皮瘤、肾上腺癌、消化道肿瘤急性、快速低血糖症，神经精神症状PRL 肺癌、肾癌—TSH 消化道或附属腺体肿瘤如胃、结肠、胰腺肿瘤；支气管癌、生殖系肿瘤甲亢（症状不典型）LH、FSH 肺癌、肝癌、肝母细胞癌、恶性黑色素瘤等男性：乳腺发育（成人），性早熟（儿童）；女性：月经失调、闭经注：ACTH：促肾上腺皮质素；MSH：黑色素细胞刺激素；LPH：促脂激素；CLIP：促肾上腺皮质素样中叶肽；A VP（ADH）抗利尿激素；GHRH：生长激素释放激素；PTHrP：甲状腺激素相关蛋白（肽）；TNFα：肿瘤坏死因子-α；1,25-(OH)2D3：1,25-双羟维生素D；PGs：前列腺素；PTH：甲状旁腺激素；TSH：促甲状腺激素；HCG：人绒毛膜促性腺激素；HPL：人胎盘生乳素；GH：生长激素；CRH：促肾上腺皮质激素释放激素；ANP：心钠素（心房利钠肽）；GRP：胃泌素释放肽；GIP：胃抑肽；motilin：胃动素；IGF-2：胰岛素样生长因子-2；PRL：催乳素；LH：促黄体生成素；FSH：卵泡刺激素；SS：生长抑素。

【异源性激素分泌综合征的诊断标准】经过多年研究、综合文献报道一并总结经验，有人提出判定异源性激素分泌综合征的诊断标准：①肿瘤病人血液或尿液中某激素水平升高，并出现相应的临床综合征；正常情况下，该腺体或组织并不合成、分泌此种激素；②切除肿瘤后，激素水平恢复正常且相应激素过量的表现逐步缓解并消失；③抑制正常来源的内分泌激素或切除正常内分泌腺组织（常由于误诊所致），体内激素水平仍高，相应的临床综合征仍存在；④肿瘤激素分泌呈自主性，不能被正常的反馈机制所抑制，例如异源性ACTH综合征患者，用大剂量地塞米松不能抑制肿瘤分泌ACTH；⑤可排除其他原因所致的疾病；⑥肿瘤组织中该激素水平高于周围其他组织水平；⑦肿瘤组织中该激素免疫组织化学反应阳性；⑧肿瘤组织中该激素mRNA表达明显升高；⑨流经肿瘤的动脉与静脉血中激素水平差别显著，静脉血中激素水平远高于动脉血；⑩肿瘤体外培养时可以产生该激素；⑾肿瘤细胞与同位素标记的氨基酸体外培养时，可以观察到该激素的合成与分泌；⑿将肿瘤接种到动物模型，可以证明动物体内有此激素产生。