新药研究概论
新药的研发概论演示文稿
确定了所研究的靶分子后，对靶 分子的结构、配基的结合部位、 结合强度以及所产生的功能等所 进行的研究。通过研究要弄清楚 酶或受体和配基结合后产生功能 的强度和持续时间以及激动剂和 拮抗剂之间的活性差别。
先导化合物的寻找和发现
在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后， 接着要寻找对靶分子有较高亲和力、能产生较高活性和选择性的 先导化合或生理影响能力；而选择性表示配基识别所作用，靶分 子，而不喝其他分子产生相互作用的能力。
第二节 新药研究与开发的过程和方法 (Process and Methods of New Drug Research and Development)
现代新药开发，一条漫长的通路
临床数据 分析
注册
充分研究
100-300患 者研究(II期) 候选药物测试30010,000患者 (III期) 候选化 合物
O
NH2
NH
Cl
O
COCl
R Cl O NHFmoc
FmocHN
一、药物发现的过程(Process of Drug Discovery)
● 新药的研究实际是新药发现的过程； ● 在确定了所针对疾病的类型或药物作用受体以后，需要进行先导 化合物的确定和优化； ● 在确定了所针对疾病的类型或药物作用受体以后，需要进行先导 化合物的确定和优化；
● 简单地说，就是发现具有特定治疗作用的新化学实体，将其作为 候选药物进行进一步研究。
对于受体来讲，当一个配体与之相结合发生作用时，可能表现为 激动剂或拮抗剂，但有时也会表现为部分激动剂，这些对新药现 在来讲都是非常重要的。
先导化合物的优化 在确定先导化合物后所展开的进一步研究。对于先导化合物，不 仅要求其具有亲和性、一定的活性和选择性，还应该具有较好的 生物利用度、化学稳定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的 是化合物内在的理化性质。开展对先导化合物的结构优化，目的 是为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。
第十六章 新药研究概论
第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
新药研究与开发概论(20130226)
2. 评价模型的建立 (Biological evaluation model) • 生物活性测试包括体外测试（in vitro)和体 内测试(in vivo). • 体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、 组织标本和器官、微生物等。
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8
• 体内测试的重要性在于确定候选的药物在 有生命系统中能否达到预期的靶点，产生 希望的生理效应，是否有其他的不良反应。
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• III期临床研究(Phase III) ：在较大规模 的病人身上进行药效学研究，证明药物具 有所希望的疗效和安全性。 • IV期临床研究(Phase IV) ：新药上市后的 跟踪和观察，进一步确定新药的疗效、安 全性、罕见的毒副作用和其他可能的适应 症。
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第二节 药物合成研究和质量标准 (Drug synthesis and quality standard)
一、药物合成及工艺研究 （1）发现阶段：需要合成大量的候选的化合物，但 每种化合物的量很少（20mg 20mg-50mg) 50mg)。 （2）临床试验阶段：需要的药物的量大大增加（一 般需要10－50Kg） (3) 上市销售: (500 Kg -) 工业化的大规模生产，工艺 的优化、原料的来源、成本、污染等成为主要的考 虑因素。
生物测试的指标 (Index of biological evaluation)
• ED50是指50%的受试动物产生预期生理活 性的药物剂量。 • LD50（半数致死剂量）是指50%受试动物 死亡时的药物剂量。
R O
HH H N N O
R S Me Me COOMe 水解 酶 O
HH H N N O
23 24
4
2、药物的命名 (Drug names)
药物的名称一般包括：通用名、商品名、化学名
第一章 新药研究概论
– – – – – –
已知化学物用作新药 已上市药物结构改造——me-too药 已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料
（二）药品研发的竞与风险 • 新药开发：高投入
一个有价值的新药，往往需要花费10－ 12年的时间，平均耗资大约在10亿美元 左右
药物研发的漫长道路
临床前安全性 临床药理学与安全性
1-2 产品
发现
探索研究
充分研究
I期 期
0 5
II期 期
10
III期 期
15
想法
11 - 15 Years
药物
全新药物的研发难度加大
FDA新药申请 全新化学药物 2002年 78个 18个 2003年 72个 21个
历年上市的全新化学药物数目
60
53
50
39
40
35 30 30 28 26 25 22 27 24 21 17
估计值
来源：PhIIC
做临床的费用高达3 做临床的费用高达3～5亿美元 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 10个品种上市只有 10个品种上市只有3个可以盈利 个品种上市只有3
几起重大药害事件 磺胺酏事件 反应停事件
四、新药开发程序
靶 标 鉴 定 及 确 证 先 药 导 物 化 候 合 选 物 物 发 现 预 临 床 研 试 验 究 批 审 临 床 新 药
第一章 新药研究概论
本章内容
新药研究现状 各国关于新药的定义 药品研究开发的特点 新药开发程序 新药设计的发展趋势
一、我国新药研究的现状
1、医药产业具有巨大的经济利益 2001年，全球药品销售额为3500亿美元； 2010年，预计将达6800亿美元。 2、我国医药工业发展迅速 • 总产值年均增长率超过17% • 2000年，共有药品生产企业6000多家 2004年6月，通过GMP认证，在生产企业3101家 • 可生产化学原料药1500多种 • 制剂品种规格4000多种
新药研发概论
新药研发概论新药研发概论新药研发是通过系统性的科学研究和临床试验，从而创制出可用于治疗疾病的全新药物。
该领域需要跨学科的知识和专业技能，包括化学、生物学、药理学、临床医学等。
新药的研发通常需要数年甚至数十年的时间和巨额的投资。
新药的研发过程通常由以下几个步骤组成。
首先，新药的发现是整个研发过程的起点。
科学家通过不同的方法，如药物筛选和分子设计，寻找可能对特定疾病起作用的分子。
这是一个非常复杂和耗时的过程，需要大量的实验和数据分析。
然后，新药的设计和合成是必不可少的。
一旦找到了可用于治疗的分子，化学家会进行修改并合成出新的化合物。
这个过程需要深入的化学知识和技术，以确保新药的安全性和有效性。
随后，药物的评估和筛选成为重要环节。
这个阶段通常涉及对新药的活性、毒性和代谢动力学等进行测试和评估。
这些测试用于评估新药的有效性和安全性，并选择出最有潜力的候选药物进入下一阶段。
进入临床试验阶段后，新药研发面临着更多的挑战。
临床试验通常分为三个阶段。
第一阶段是安全性试验，目的是评估新药对人体的耐受性和毒副作用。
第二阶段是有效性试验，通过对具体疾病患者的治疗来评估新药的疗效。
最后一个阶段是大规模的三期试验，包括数百乃至上千名患者，用于评估新药的疗效和安全性。
最后，新药的上市审批是最终的目标。
当新药通过所有必要的临床试验，并获得相关监管机构的批准后，才能正式上市。
这个过程通常需要向监管机构提交完整的申请文件，包括临床试验数据、药物说明书和生产工艺等。
值得注意的是，新药研发的成功率非常低。
据统计，只有很少一部分新药能够通过所有的临床试验并最终上市。
这是因为新药研发的过程异常复杂和昂贵，其时间和资金的投入都极大。
然而，新药研发对于医药行业和患者来说都是非常重要的。
新药的问世可以为患者提供新的治疗选择，改善疾病的治疗效果。
同时，新药的研发也为企业带来巨大的商业机会，促进了医药科技的进步和发展。
总之，新药研发是一项复杂而艰巨的任务，需要科学家们的不懈努力和持久的耐心。
《新药研究概论》课件
选择与疾病发病机制相关的靶点，并进行初步验证。
靶点验证
通过生物学实验和计算机模拟等方法，对新靶点进行 功能和结构验证。
靶点作用机制研究
深入探讨靶点在疾病发生发展中的作用机制，为后续 药物设计提供理论依据。
药物筛选与合成
化合物库的建立
01
根据靶点结构和性质，建立相应的化合物库。
药物筛选
02
通过体外和体内实验，对化合物库中的化合物进行活性筛选，
新药研发的目标是发现和开发安全、 有效、质量可控、有自主知识产权的 创新药物，用于预防、治疗和诊断疾 病。
新药研发的流程
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技术 手段，寻找与疾病相关的靶点，并 进行验证。
药物设计与合成
根据靶点结构和生物学特性，设计 并合成新的药物分子。
药物筛选与优化
通过体外和体内试验，筛选出具有 良好药理活性和安全性的候选药物 ，并进行结构优化。
推动科技进步
新药研发需要多学科交叉合作，涉及生物技术、化学、医学等多个领 域，是科技进步的重要推动力。
促进经济发展
新药研发是高技术产业的重要组成部分，对经济增长具有重要贡献。
提升国际竞争力
加强新药研发有助于提升我国在国际医药领域的地位和竞争力，促进 国际合作与交流。
02 新药发现阶段
靶点发现与验证
VS
销售策略
通过学术推广、渠道拓展、价格策略等方 式，提高新药的知名度和市场占有率，促 进销售增长。
05 新药研发的挑战与未来发展
新药研发的挑战
高风险与高投入
新药研发需要经过长时间的试验和验证，投入大量的人力 、物力和财力，但成功率相对较低，回报周期长。
法规与伦理限制
精选第五章新药研究概论资料
艾美拉唑
Sertraline
舍曲林
Celecoxib
塞来考昔 关节炎
Gabapentin
加巴喷丁抗癫痫药
1.3 新药研发是一项系统工程，涉 及多个学科
分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学
药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学
4、上市后研究，四期临床（临床药理）
一类试生产期，Phase IV: >2000例
临床实验
发现
临床前 研究
I期
II 期
平均约15年
III 期
政
府 审
IV 期
批
促红细胞生成素
Atorvastatin Simvastatin
辛伐他汀
Lansoprazole
兰索拉唑
Erythropoietin 奧氮平Olanzapine
第五章 新药研究概论 Outline of Drug Research
新药研究
1 新药研发 R&D of New Drugs
新药 新药研发过程 新药研发涉及学科 新药研发特点
2 药物分子设计 Molecular Drug Design
概念及内容
3 先导化合物 Lead Compound
1 新药研发 R&D of New Drugs 1.1 New Drugs
组合合成 Combinatorial synthesis
平行合成和混分合成 固相合成和液相合成 小分子组合合成 计算机辅助设计及虚拟库合成 八学期选修课“组合化学与新药研究”
组合生物合成 Combinatorial biosynthesis
新药研究概论
反义寡核苷酸作为药物应满足条件
容易合成并可大量制备； 在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键 的水解； 能够进入并停留在靶组织处； 能够穿越细胞膜； 能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物 大分子反应。
反义核苷酸分子结构的要求
反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20 碱基。增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒 副作用，但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细 胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。 由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解， 可把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变 磷酸二酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。
DNA的两个重要的功能
复制
DNA mRNA
翻译
细胞分裂 蛋白质
DNA
转录
反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图
A T
G C
A T
T A
C G
C G
A T
反义寡核苷酸
反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据 核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者 mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸 的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的 核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。 许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或 翻译过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的 是癌症和病毒性疾病。
腺苷脱氨酶抑制剂的设计
NH2 N N HO O N N
O HN N N HO O N
H2N HN
OH N N O N
腺苷脱氨酶 HO
OH
OH
H CH2OH N
OH OH
H HN CH2OH N
OH OH
H HN N HO O N CH2OH N
HN N HO O