第1章 新药研究与开发概论

专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规定，对符 合授权条件的专利申请的申请人，授予一种实施其发明创 造的专有权。一项发明创造被授予专利权以后，专利法保 护该专利不受侵犯。

国务院还于1992年12月12日通过和发布了《药品行政保 护条例》，并于1993年1月1日起实施。
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（2）医药发明专利主要可分为以下6种：

我国于1953年制订和颁布了《中华人民共和国药典》， 自1985年以后每5年重新修订出版一次，现行的药典是 2010年版。

为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能存在的杂质都 有较为严格的规定，这些规定就构成了药物的质量标准。药物 质量标准中，有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效成 分的含量；另一是药物的杂质限度。
化学、物理等 性质研究
定性、定量 构效关系研究
生物、生物化学、 生物物理性质研究

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靶分子的确定和选择：影响靶分子确定的因素很多，主要 包括用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的 建立。此外，研究者的研究能力和水平，对疾病病理过程 的认识，以及商业和经济的因素等，对靶分子的确定和选 择都会起到重要的影响。
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我国还规定未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的 《国家药品标准》执行。
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三、我国新药的分类和管理要求

我国的“药品注册管理办法”中规定，新药申请
我国政府于1984年由第六届全国人大常委会七次会 议通过了《中华人民共和国药品管理法》，并根据 药品管理法的要求于1985年由卫生部制订并实施 “新药审批办法”。现行的“药品管理法”是2001 年在第九届全国人大常委会第二十次会议上修订的， 2007年国家食品药品监督管理局修订并实施了新的 “药品注册管理办法”。
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药物的通用名（Generic Name或 Common Name），也称 为国际非专利药品名称(International Nonproprietary Name, INN)，是WHO推荐使用的名称。

我国药典委员会编写的《中国药品通用名称(CADN)》是 中国药品命名的依据，基本是以世界卫生组织推荐的INN 为依据，中文名尽量和英文名相对应，可采取音译、意译 或音译和意译相结合，以音译为主。

靶分子的优化：是在确定了所研究的靶分子后，对靶分子 的结构以及与配基的结合部位，结合强度以及所产生的功 能等所进行的研究。

靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在 此基础上还可以利用X-射线单晶衍射技术，核磁共振技术、 计算机辅助药物设计（CADD）技术等研究这些靶分子 （多为酶或蛋白）的结构以及与配体的作用，开展新化合 物的设计。
药物制备工艺和剂型工艺研究 临床前的药理、药效学研究 亚急性毒性研究 长期毒性研究 特殊毒理学研究 三致( 致癌 , 致畸, 致突变) 试验研究 有选择的Ⅰ期临床研究 早期的Ⅱ期临床研究

进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化合物称之 为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展开的进一 步研究，对于先导化合物，不仅要求其具有亲和性，一定 的活性和选择性，还应该具有较好的生物利用度，化学稳 定性以及对代谢的稳定性。影响这些特性的是化合物内在 的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要为 了获得药效最佳，副作用最少的新化学实体。

INN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的药品，因 此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，因此一个 药物只有一HO的原则，且不能和已有的 名称相同，也不能和商品名相似。

INN中对同一类药物常采用同一词干，CADN对这种词干 规定了相应的中文译文。 药品通用名也是药典中使用的名称。

专利具有时间性和地域性的限制。
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（3）专利的保护对象及条件


新颖性是指在申请日以前没有同样的药品发明在国内外出 版物上公开发表过、在国内公开使用过或者以其它方式为 公众所知，也没有同样的药品发明由他人向国家专利行政 部门提出过申请并且记载在申请日以前所公布的专利申请 文件中。
药品专利的保护对象主要是药品领域的新的发明创造，包 括新开发的原料药，新的药物制剂或复方，新的制备工艺 或其改进。
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在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理和要求， 以确保新药研究的可靠性。

在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将研究资料 整理后向所在国家的管理部门提出新药申请(New Drug Application, NDA)，还需要数月或数年获批准后才可能 上市。

药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；

新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，也称 为新化学实体(New Chemical Entities, NCE)，即在以 前的文献中没有报道过的新化合物。
Process and Methods of New Drug Research and Development

新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可 上市的药物。

我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新型 专利和外观设计专利。并规定发明专利权的保护期 限为20年，实用新型专利权和外观设计专利权的保 护期限为10年，均自申请日起计算。
①以医药为用途的活性物质(药物化合物)的发明； ②以药物化合物为活性组分的药物组合物(制剂)的发明； ③药物化合物或制剂的制备方法的发明； ④药物化合物或制剂的医药用途的发明； ⑤医疗器械的发明 ⑥疾病的诊断和治疗方法的发明。
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从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个复杂的系 统的工程，涉及了药学及生物学科、化学学科、临床医学 等多个领域。
第一章 新药研究与开发概论

只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安排， 才能使新药的研究和开发得以顺利进行，获得安全、有效、 可控的药品，为人民的健康服务；
2. 药物的命名

药品的商品名: 大多数商品在市场上销售时都有其商品名 （trade name），又称为品牌名(brand name)，药物 也不例外。药品商品名在选用时不能暗示药物的疗效和用 途，且应简易顺口。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公开之前 的时间。 ② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单位或个 人未经专利权人许可，都不得实施其专利.

（1）专利和专利权：

专利是专利法中最基本的概念。公众对它的认识一般有三 种含义：一是指专利权；二是指受到专利权保护的发明创 造；三是指专利文献。通常所说的专利主要是指专利权。
1985年4月1日开始实施的《中华人民共和国专利法》， 开始对药品领域的发明创造给予方法专利保护；

2001年7月1日对专利法又进行了第二次修改。 1983年1月1日起实施的《中华人民共和国商标法》，对 药品商标实行保护。
Brief Introduction of New Drug Research & Development
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另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时的工程。
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药物的研究和开发：研究阶段和开发阶段。 研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调市场价值 和经济意义。
第一节 新药研究与开发的过程和方法
评定药物质量主要须考虑以下两个方面：
(3) HO
HO
HO
（1）药物的疗效和毒副作用

药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的 有效性和安全性。因此要求药物在治疗剂量范围内，不产生严 重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。药物的疗效和副作 用反映的是药物的内在质量。
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路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反应形成肟，经Beckman重 排得到对乙酰氨基酚。

临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice） 的条件下进行；

临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件 下进行。
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一、药物合成及工艺研究 ( THE SYNTHETIC RESEARCH OF DRUGS )
第二节 药物合成研究和质量标准 （The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
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程，不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关 系（构-效关系），还要研究该化合物的结构与代 谢之间的关系（构-代关系）及结构与毒性之间的 关系（构-毒关系），这样才能使药物顺利上市， 应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。
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二、新药的开发阶段 ( THE DEVELOPMENT OF NEW DRUGS )

但是专利能否授权的条件是该发明的新颖性、创造性和实 用性。

创造性是指同申请日以前的技术相比，该药品发明有突出 的实质性的特点和显著的进步。

实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且能够产生 积极效果。
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（4）专利的保护

我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在专利自申 请日起到专利权保护期限的20年中，有三个不同的阶段。
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一、药物发现的过程
药物研究中各研究之间的相互作用和关系
（PROCESS OF DRUG DISCOVERY）