新药研究概论

新药研究概论

(Outline of Drug Research )

一、单项选择题

1．下列不正确的说法是

A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用

B．软药是易于被代谢和排泄的药物

C．生物电子等排体置换可产生相似或相反的生物活性

D．先导化合物是经各种途径获得的具有生物活性的药物合成前体

2．下列具有正诱导效应的原子或基团是

A．–COOH B．–Cl C．–CH3D．–OH 3．下列具有负诱导效应的原子或基团是

A．–COO-B．–CH=CH2C．–CH2R D．–CHR2 4．同时具有正诱导效应和正共轭效应的原子或基团是

A．–NO2B．–O–C．–CN D．–OH

5．同时具有负诱导效应和负共轭效应的原子或基团是

A．–CHO B．–CH3C．–OCOR D．–NHCOR

6．同时具有负诱导效应和正共轭效应的原子或基团是

A．–COOH B．–CF3C．–NH2D．–CONH2

7．胆碱酯酶抑制剂吡斯的明的软性季铵类似物是

A．B．C． D.

N CH3O

O

N(CH3)2

++

N

CH3O C

O

N+(CH3)3

+

N

CH2OCOC(CH3)3

O C

O

N(CH3)2

+

N

CH2COC(CH3)3

O C

O

N(CH3)2

8．通常前药设计不用于

A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布

B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质

D．改变药物的作用靶点

9．醇类原药修饰成前药时可以制成

A．酰胺B．肟C．亚胺D．酯10．胺类原药修饰成前药时可以制成

A．酰胺（通常为肽键）B．酯C．醚D．缩醛

11．新药研发过程不包括下列哪一项

A．制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得NCE

B．临床前研究，获得IND

C．临床试验（或临床验证），获得NDA

D．上市后研究，临床药理和市场推广

12．下列概念正确的是

A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体

B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称作孪药

C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体

D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，转变成无活性和无毒性的化合物

13．下列何者是从天然生物活性物质产生先导物

A．南美洲古柯叶中的局麻物质可卡因

B．抗过敏药异丙嗪的镇静作用

C．百浪多息在体内的活性代谢物为磺胺

D．由HIV蛋白水解酶的作用及其三维结构设计出HIV蛋白酶抑制剂类抗艾滋病药物14．下列哪个可以看作是硬药

A．普鲁卡因B．氯化十六烷基吡啶鎓C．依那普利D．舒他西林15．以现有临床药物为先导物，将其副作用作为新的治疗作用来强化，开发出新的治疗药物，有很多成功先例。其一如下

A．缩氨硫脲的合成中间体异烟肼B．黄花蒿中抗疟有效成分青蒿素C．由组胺的促进胃酸分泌作用研究出西咪替丁D．磺酰脲类降血糖药

二、填空题

1．范围包括、、、和的天然生物活性物质是先导化合物的重要来源。

2．氢化物置换规则是指：从周期表中的第列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，其化学性质，由其所含的原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较族元素相似。

3．按Topliss决策法，对芳环进行优化时，若苯环4-Cl取代使活性增强，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代使活性减弱，则下一步应合成苯环取代的化合物；若苯环4-Cl取代后使活性不变，则下一步应合成苯环取代的化合物。4．药物进入体内到产生药效，要经历、和三个重要相。

5．药物具有、和的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物的所决定的。

6．先导化合物是指具有，但又存在一些需通过开发类似物来克服的缺陷的化合物。

其和构成了药物分子设计的两个大体阶段。

7．组合化学的研究内容包括、和。

8．组合化学同时制备含众多分子的，当构建块的数目以代数级数增加时，所生成的库容量则以增加。组合化学与技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度。

9．组合化学库的规模大小，即库中含有的化合物数目多少，取决于和。若以N 表示化学库规模，n表示投入构建块的步骤数，若每步投入相同构建块数b，则N ＝。若每步投入不同构建块数a，b，c，…则N＝。若为多组分缩合反应，一步完成，投入构建块（即各组分）数a，b，c，…则N＝。

10．组合合成的主要方式有和，合成策略可大致分为和。

11．能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成的互补链称作，是以为靶点的药物，其作用的基础是原则。

12．抗体导向的酶促前药方法是新近发展起来的一种新药设计策略，目的是提高药物作用的部位特异性，其中常用的酶有、和。

13．药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有的的分子操作。14．新药研究的主要因素包括：①；②；③；④。

15．分子的、和构成了药物分子设计方法的策略基础。

16．药物合成的因其与目标药物结构的相似性，或有相同的配置，会呈现与终产物相似或相同的活性，成为发现先导物或有效药物的途径之一。

三、名词解释题

1．molecular drug design

2．rational drug design

3．computer aided drug design (CADD)

4．lead compound

5．combinatorial chemistry

6．virtual screening

7．structure-based drug design

8．bioisosteres

9．Topliss决策法

10．t win drug

11．p rodrug

12．s oft drug

13．h ard drug

四、问答题

1．以吗啡为先导化合物，采用剖裂法对其进行结构简化和作用优化，产生了一系列合成镇

痛药。从吗啡的结构出发，简析此过程。

2．药物分子设计过程可大致分为哪两个阶段？简述药物分子设计在新药研发中的重要性。3．简述先导化合物的发现有哪些途径。

4．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。

5．就新药研发而言，组合化学研究与传统药物化学手段比较，有何区别？

6．简述组合生物合成（combinatorial biosynthesis）的基本原理。

7．简述组合生物催化（combinatorial biocatalysis）的基本原理。

8．简述设计反义寡核苷酸类药物时应有哪些考虑。

9．以内源性活性物质的生物化学为基础进行合理药物设计，是药物分子设计的有效方法。

举出几个成功典型事例对此加以说明。

10．举例说明基于受体结构的药物分子设计。

11．应用生物电子等排原理进行先导化合物优化，取得过并正在取得广泛成功。举例对其发展和应用加以说明。

12．举例说明孪药设计的目的和方式有哪些。

13．何谓前药原理？前药应具备哪些特征？制备前药的一般方法有哪些？

14．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。

15．软药与前药有何区别？软药和硬药有何区别？

16．举例说明如何设计软药。

参考答案

一、单项选择题

1．D 2．C 3．B 4．B 5．A 6．C 7．C 8．D 9．D 10．A 11．D 12．C 13．A 14．B 15．D

三、填空题

1．植物；动物（包括人体）；微生物；海洋生物；矿物

2．四；氢；高

3．3,4-Cl2；4-OCH3；4-CH3

4．药剂相；药代动力相；药效相

5．安全性；有效性；可控性；化学结构

6．预期的治疗价值的生物活性；发现；优化

7．组合化学库的合成；高通量筛选；化学库编码及解析

8．化合物库；几何级数；高通量筛选

9．投入构建块的次数；每次投入构建块的个数；b n；abc…；abc…

10．固相合成；液相合成；平行合成；混分合成

11．反义寡核苷酸；核酸；碱基配对

12．碱性磷酸酶；糖苷酶； -内酰胺酶

13．预期药理活性；新化学实体

14．确定药物作用靶标；建立活性评价系统；发现先导化合物；优化先导化合物

15．多样性；互补性；相似性

16．中间体；药效团

四、名词解释题

1．molecular drug design 药物分子设计：通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。

2．rational drug design 合理药物设计：以药物作用靶点的三维结构和生物化学功能为基础进行药物设计的方法，包括基于结构的药物设计（structure-based drug design）和基于机理的药物设计（mechanism-based drug design）。

3．computer aided drug design (CADD) 计算机辅助药物设计：以计算机为工具，采用各种理论计算方法、逻辑判断过程和分子图形模拟技术，根据累积的大量有关结构和功能的资料，设计新药物分子。

4．lead compound 先导化合物：是指具有预期的治疗价值的生物活性，但又存在一些需通过开发类似物来克服的缺陷的化合物。先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但作为线索物质却为进一步优化提供了前提。

5．combinatorial chemistry 组合化学：是指将一系列具有各种各样不同结构的构建块，彼此间经过系统地、重复地、共价地连接，同时产生多样性分子实体的巨大排列（化合物库）；

经过群集的高通量筛选发现生物活性化合物；再确定活性化合物结构的一种新药研究方法。

6．virtual screening 虚拟筛选：对组合化学设计的化合物库，或商业提供的化合物库中的化合物，用计算机筛选方法对成药的各种因素加以初步判断，剔除那些不能成为苗头的化合物，进而用分子对接或药效团搜寻方法筛选出可能有活性的分子，这种方法称为虚拟筛选（Virtual screening），或称in silico筛选。

7．structure-based drug design 基于结构的药物分子设计：以生物大分子的三维结构，特别是其活性中心的三维结构为出发点，应用高效计算机技术，设计出可与大分子相互识别并较好结合的小分子。基于结构的药物分子设计理念和方法构成了计算机辅助药物设计的重要组成部分。

8．bioisosteres 生物电子等排体：是指一组原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。常用于先导物优化时进行类似物变换。

9．Topliss决策法：是一种根据线性自由能相关原理设计和优化先导物的方法，本质上是一价生物电子等排基团的变换。此法不用回归分析，在受体结构未知的情况下，只需通过对合成的第二个化合物与第一个化合物的活性进行比较，就可决定第三个化合物的设计。该方法是Topliss 发明的，通过仔细分析取代基的电性、疏水性和立体性的综合性

质，根据其相似程度，绘制成演变的树状表，故称Topliss 决策树。

10．twin drug 孪药：是指将两个相同或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，

是拼合原理在药物设计中的应用。

11．prodrug 前药：泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物

质而发挥药理作用的化合物。它常常特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）以共价键相连，生成的新化学实体。合成前药的目的是为了克服原药的药学、药代动力学的缺点，例如水溶性低，脂溶性低，化学稳定性低，选择性差，刺激性或疼痛，难以忍受的气味、味道等。

12．soft drug 软药：是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内起作用后，

经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药设计的目的在于减轻药物的毒副作用，提高治疗指数和安全性。

13．hard drug 硬药：即不能或不易被机体代谢或需经过多步氧化或其他反应而失活的药物，

基本以原形排出。硬药设计的目的是防止药物代谢失活，或产生毒性代谢物。

五、问答题

1． 吗啡进行结构简化的剖裂过程可表述如下：

Methadone Pethidine Pentazocine Levorphanol Morphine

CH 3CH 32CH

3

CH 3

O OC 2H 5

3CH 2CH=C(CH 3)23

3

3

2． 药物分子设计过程可大致分为先导物的发现和先导物的优化两个阶段，这两个阶段是有

机地交互联系在一起的。在一定意义上，药物的基本属性（安全性、有效性、可控性）是由其化学结构决定的。因此，构建化学结构就成为创制新药的基础和起始点。而药物分子设计正是实现构建新药化学结构的主要手段。

3． 先导化合物的产生途径和方法是多种多样的，包括天然生物活性物质；基于受体结构及

其生物化学作用机理进行分子设计（包括计算机辅助药物设计）；组合化学与高通量筛选的结合；药物的活性代谢物；药物合成的中间体；现有临床药物的副作用；反义寡核苷酸；筛选（包括虚拟筛选）。可重点举例说明。

4． 天然生物活性物质，如动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分及矿物有效成

分，往往有新颖独特的结构类型和药理作用，是先导化合物的重要来源。如植物黄花蒿中的抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin ），喜树含有的抗癌生物碱羟基喜树碱

（Camptothecin），红豆杉树皮中分离出的抗癌药紫杉醇（Paclitaxel），南美洲古柯叶中的局麻物质可卡因（Cocaine），微生物培养液中分离出的多种天然抗生素，桔青霉菌培养液中得到的降胆固醇药洛伐他汀（Lovastatin）等，就曾分别是蒿甲醚（Artemether）、拓扑替康（Topotecan）、紫杉特尔（Taxotere）、普鲁卡因（Procaine）、半合成抗生素、氟伐他汀（Fluvastatin）等研发时的先导物。由天然生物活性物质获得先导物并对其进行优化的研究过程有以下几个特点：①天然生物活性物质具有独特的药理活性，常常可以发现新药理作用的化合物。但又往往表现出作用不够强或选择性不够高的特点，所以通过优化要达到作用强化及减低毒副作用的目的。例如大环内酯类抗生素红霉素（Erythromycin）具有强效抗菌作用，也有明显的刺激胃肠道副作用。研究表明Erythromycin在胃酸的催化下，6位羟基与9位羰基形成半缩醛，继之与12位羟基生成缩酮。缩酮是产生胃肠道刺激和丧失抗菌作用的主要原因。为了避免缩酮的形成，将6位羟基甲基化，得到克拉霉素（Clarithromycin）。临床应用表明Clarithromycin降低了胃肠道的刺激作用，且因脂溶性增加，提高了口服生物利用度，化学稳定性好，因而改善了抗菌作用。②天然生物活性物质具有新颖的结构类型，可提供新的分子多样性。但因生源的关系，大多数结构复杂。因此优化的过程还要达到保留必需结构，简化其他结构的目的。例如对Cocaine 进行优化时，将其爱康宁结构简化，得到了结构简单、作用优良的Procaine。③天然生物活性物质的资源有限，有效成分含量很低，且具有地域性差异。人工合成是其来源的更好保障。因此优化的结果应是能以较低成本方便地合成出来的化合物。例如以阿托品（Atropine）为先导物得到的一系列合成抗胆碱药；以吗啡（Morphine）为先导物得到的一系列合成镇痛药。

5．传统的药物合成，每次制备并评价一个化合物；组合化学的特点是在同一时刻实施相同类型的反应，制备出多个群集分子，这些化合物或呈混合状态制备，或以单个化合物方式存在。这样形成的化合物库，再进行群集的高通量筛选。因而组合化学与高通量筛选相配合，构成了发现及优化先导化合物的新途径。可以形象地描述为传统药物开发是针对靶点，仔细地一次选择一粒子弹，然后进行大量的实验工作以提高该子弹命中靶心的能力；而组合化学则是向着靶点一次射出数千发子弹，然后寻找射中靶点的那些子弹。6．组合生物合成（combinatorial biosynthesis）整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级代谢产物的酶系编码的基因，通过不同组合方式，如混合、匹配、交换或突变，实现基因重组，并克隆到不同的生物体中，如微生物细胞中。由于产生了多种变异的酶系，会催化生成新的代谢产物，使该微生物产生多种本不存在的物质，即非天然的天然物质，实现分子的多样性。

7．组合生物催化（combinatorial biocatalysis）将生物催化和组合化学结合，借助于重组的酶或微生物作用，将合成的小分子化合物或天然产物，进行重复的酶反应和微生物反应，并与有机合成和筛选相结合，在温和条件下，做到区域选择性和立体选择性的合成，优化各种复杂的先导化合物。

8．①应用碱基配对原则（A－T，G－C），实现与靶基因的互补；②长度以15～25个碱基为宜，既保证作用的选择性，又具有较高透膜性；③对核酸进行结构修饰，包括改变磷酸二酯基、脱氧核糖、碱基和末端的结合物等，以提高对核酸酶的抗性，增加稳定性。9．以体内生物活性物质的结构和功能为出发点，以与其生物作用相关的酶或受体为药物作用靶点，常可提供酶抑制剂类及受体激动剂类或拮抗剂类药物的先导化合物。这一领域

构成了目前合理药物设计的主体，不乏成功典例。例如由血管紧张素转化酶的作用及其天然底物的结构研究出ACEI类降压药物；由组胺H2受体的功能和组胺的结构而最终设计出H2受体拮抗剂类抗溃疡药物；由GABA氨基转移酶催化GABA代谢的机理而设计出GABA氨基转移酶抑制剂类抗癫癎药物；由5-HT的作用及其受体亚型的功能研究出5-HT1受体激动剂类偏头痛治疗药物；从肽白三烯的结构与作用出发，设计出L TD4拮抗剂类抗过敏和抗哮喘药物等等。

10．例如人免疫缺陷病毒蛋白水解酶（HIV protease）是治疗艾滋病的重要靶点。HIV蛋白酶的三维结构已经解析清楚，在水解蛋白肽键时，酶分子中的两个天冬氨酸残基（Asp 25和Asp 25′）与被水解的肽键的羰基氧原子形成氢键，两个异亮氨酸残基（Ile 50和Ile 50′）与水分子形成氢键，水又与肽链的羰基形成氢键，构成了HIV蛋白水解酶履行水解功能时的结构特征（图a）。

O

H H

N H H

N N

H

O R1

O R2O

Ile50Ile50'

Asp25'

（a）（b）

根据酶在催化水解过程的上述复合物的结构，如果设计的化合物能与这些氨基酸残基相结合，就能够阻止该酶的催化功能。取代的环脲分子（图b）有两个羟基与天冬氨酸结合，脲基的氧原子履行结构水分子的氧原子作用，与异亮氨酸结合，苯环增加了与酶分子疏水腔的结合。由于该化合物具备了与HIV蛋白酶结合的必要的原子和基团，呈现有强效的抑制作用（K i = 0.27 nmol/L）。有趣的是，根据自由能变化与离解常数的关系式ΔG= -2.303RTlg K d，计算出结合能为56 kJ/mol，这与基于酶分子与该抑制剂结合时功能基的贡献计算得到的结合能为58 kJ/mol非常相近，表明这种设计的理论计算与实验数据基本是一致的。

11．生物电子等排体是指一组原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或相反生物活性并具有相关物理、化学性质的分子或基团。对其发展和应用，可从几个阶段加以举例说明。①在氢化物置换规则基础上发展的经典生物电子等排体的应用。例如将正常代谢物尿嘧啶的5位H原子用其电子等排体F原子代替，得到的5-氟尿嘧啶，成为抗代谢物类抗肿瘤药。②更加看重药理作用机理和化合物理化性质的非经典生物电子等排体的应用。例如中枢神经系统重要递质γ-氨基丁酸（GABA）的羧基被其环状电子等排体置换后得到的二氢蝇蕈碱（Dihydromuscimol）和硫代蝇蕈碱（Thiomuscimol），均为GABA-A受体的强效激动剂。③结合QSAR研究，对电子等排体的某种性质给以定量描述，如等疏水性、等电性、等立体性、等构象性电子等排体的应用。例如经典电子等排体F、Cl、Br、I的电性参数σm、疏水性参数π、立体性参数Es各不相同，F：σm = 0.34，π = 0.14，Es = 0.78；Cl：σm = 0.37，π = 0.71，Es = 0.27；Br：σm = 0.39，π = 0.86，Es =

0.08；I ：σm = 0.3，π = 1.12，Es = -0.16。因此可认为F 、Cl 、Br 、I 为等电性等排体，Cl 、Br 为等疏水性等排体，四者皆不是等立体性等排体。 OH

H 2N O O N OH H 2N S N OH H 2N

GABA Dihydromuscimol Thiomuscimol

12． 孪药设计的目的主要有两种。一是将两个相同作用的药物，或同一药物的两个分子，拼

合在一起，产生更强的作用或协同作用，或降低毒副作用，或改善药代动力学性质。例如由乙酰水杨酸（Acetylsalicylic Acid ）和对乙酰氨基酚（Paracetamol ）缀合成副作用较小的贝诺酯（Benorilate ）。二是将两个不同药理作用的药物拼合在一起，产生新的或联合的作用。例如由泼尼松龙（Prednisolone ）和苯丁酸氮芥（Chlorambucil ）缀合成抗肿瘤药泼尼莫司汀（Prednimustine ），选择性提高，毒性降低。孪药设计的方式也有两种。一是采用制备前药的手段，使孪药进入体内后裂解为两个原药，例如上述贝诺酯。二是在体内不裂解的方式，例如将血管扩张剂肼屈嗪（Hydralazine ）与β受体拮抗剂拼合起来，综合了两者作用的普齐地洛（Prizidilol ）。 O

O O

N H O CH 3CH 3O

N N NHNH 2O H N OH CH 3CH 3CH 3

Benorilate Prizidilol O HO O O O

OH N Cl

Cl

Prednimustine

13． 应用前药概念，通过制备前药使药效潜伏化的药物设计原理即为前药原理。前药应具备

的特征有：原药与载体一般以共价键连接；前药可在体内断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；前药应无活性或活性低于原药；前药与载体分子应无毒性；前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。制备前药的方法依原药和载体分子的结构而定，一般来说，醇类可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等；羧酸类宜形成酯、酰胺；胺类可采用形成酰胺、亚胺、偶氮、氨甲基化等形式；羰基类则可通过Schiff’s 碱、肟、缩醛或缩酮、噁唑啉、噻唑啉等的形成来制备前药。

14． 原药经前药修饰后可达到增加脂溶性以改善吸收和分布，例如氨苄西林（Ampicillin ）的

前药海他西林（Hetacillin ），生物利用度提高；提高作用部位特异性，例如左旋多巴的前药谷氨酰左旋多巴，选择性地扩张肾脏血管；提高化学稳定性，例如毛果芸香碱（Pilocarpine ）的双酯前药，在水溶液中20℃存放5年仍是稳定的；消除不适宜的制剂

性质，例如氯霉素极苦，但其棕榈酸酯前药无苦味；延长作用时间，例如雌激素的酯类和烯醇醚类前药，产生长效作用；增加水溶性，例如地西泮的开环前药在水中可稳定自由溶解。

15．软药与前药的共同点是进入体内后都可按预期方式发生代谢。区别在于软药本身有活性，代谢的结果是失活；而前药本身无或低活性，代谢的目的是活化。软药与硬药都是有效药物，不同的是软药在体内呈现药理作用后，极易被代谢失活（毒），避免出现不良反应和毒性；而硬药基本不经历代谢过程以原形排出。

16．可以通过以下几种方法设计软药：①硬药的软性类似物来设计软药，例如抗真菌药氯化十六烷基吡啶鎓的毒性较大（LD50=103 mg/kg），其电子等排体置换的软性类似物N-吡啶鎓甲醇十四碳酰酯，毒性大为降低（LD50=4110 mg/kg）。②用控释内源性活性物质作为天然软药，如氢化可的松乙酸酯-3-螺噻唑烷；③以无活性代谢物为先导物设计软药，例如以芬太尼（Fentanyl）的侧链羧酸化代谢产物（无镇痛作用）为先导物，将其羧基酯化得到的瑞芬太尼（Remifentanil）是超短时阿片类镇痛药，减少了产生呼吸抑制的危险。

N+C13H27 Cl-N+O C13H27 Cl-

O

氯化十六烷基吡啶鎓N-吡啶鎓甲醇十四碳酰酯

O O

CH3

H3C

氢化可的松乙酸酯-3-螺噻唑烷

H3C

N

O N

R

R=C6H5Fentanyl

R=COOH 无活性代谢物H3C

N

OCH3

N

O

OCH3

O

O

Remifentanil