第1章新药研究与开发概论.
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药物化学期末复习
绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。
4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。
5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。
6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。
第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。
而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。
2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。
4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。
5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。
含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。
6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。
第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。
2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
新药研究与开发概论PPT课件
➢ 药品的生产：GMP（good manufacturing practice)
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
N HO H
HO
NHCOCH3
O
NO H
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
N HO H
HO
NHCOCH3
O
NO H
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
第一章 新药研究与开发
病因 （发病机理）
化合物设想 （计算机模拟）
无 活 性
合成
无活性
纯化 （特征描述）
测活 体外（试管）
有活性
活体 动物模型
有活性
血药浓度 维持时间 毒副作用 易于吸收 能够代谢排泄
失败
临床
高风险
项目 实验室试验 临床前动物试验 Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 ⅢB期
新药的诞生过程
Ⅳ期
项目数量 成功率 受试人数 需时 目的 10 000 2~10年 2% 1~3年 200 50% 10~100 100 70% 数月 安全为主 25~500 数月至2年 短期安全、但疗效为主 70 33% 2 000~3 000 1~4年 30 安全、疗效、剂量 25%-30% 2 000~3 000 1~3年 30 同Ⅲ期注册批审期 最终：10种 上市后监察 10%-30% （2年后：1~3种）
5.现有药物的药剂学研究开发－发展制剂新产品
基因重组 细胞融合 分离提纯
人胰岛素 干扰素 单克隆抗体 人生长激素
表皮生长因子
白介素 TNF TPA
6.应用现代新技术对老产品的生产工 艺进行技术革新和技术改造
提取 天然产物 发酵提取 （生物技术） 有效成分 有效部位
7.天然产物（植物药、动物药、矿物药）的提取和发酵提取
二、新药研发的经济学特点
高成本
人力（掌握相关知识与技能的高科技人才） 物力（高科技含量的仪器和设备） 资金（投入阈值高） 时间（研发周期长）
8000
6800 3500
美元（亿）
6000 4000 2000 0
2000 年度
2010
全球市场销售额
全球前50家医药企业研究经费为 555 亿
新药研究与开发概论(20130226)
2. 评价模型的建立 (Biological evaluation model) • 生物活性测试包括体外测试（in vitro)和体 内测试(in vivo). • 体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、 组织标本和器官、微生物等。
7
8
• 体内测试的重要性在于确定候选的药物在 有生命系统中能否达到预期的靶点，产生 希望的生理效应，是否有其他的不良反应。
15
• III期临床研究(Phase III) ：在较大规模 的病人身上进行药效学研究，证明药物具 有所希望的疗效和安全性。 • IV期临床研究(Phase IV) ：新药上市后的 跟踪和观察，进一步确定新药的疗效、安 全性、罕见的毒副作用和其他可能的适应 症。
16
第二节 药物合成研究和质量标准 (Drug synthesis and quality standard)
一、药物合成及工艺研究 （1）发现阶段：需要合成大量的候选的化合物，但 每种化合物的量很少（20mg 20mg-50mg) 50mg)。 （2）临床试验阶段：需要的药物的量大大增加（一 般需要10－50Kg） (3) 上市销售: (500 Kg -) 工业化的大规模生产，工艺 的优化、原料的来源、成本、污染等成为主要的考 虑因素。
生物测试的指标 (Index of biological evaluation)
• ED50是指50%的受试动物产生预期生理活 性的药物剂量。 • LD50（半数致死剂量）是指50%受试动物 死亡时的药物剂量。
R O
HH H N N O
R S Me Me COOMe 水解 酶 O
HH H N N O
23 24
4
2、药物的命名 (Drug names)
药物的名称一般包括：通用名、商品名、化学名
药物化学新药研究与开发概论
Later phase: all clinical trials, dealing with all data obtained from preclinical and clinical research, optimizing chemical process of drug preparation.
药物纯度的意义
一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的 会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考 虑这些杂质所引起的生理作用。
药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作 用。
化学药品和试剂不能作为药物直接使用。
药物的质量标准
有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效 成分的含量；另一是药物的杂质限度。
组合化学 （ Combinatorial
C是he一m种i新st的ry合）成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （ Building block ），进行可能的组合，从而 产生大量的化合物。
临床研究必须在符合 GCP （ Good Clinic Practice ）的条件下进行。
第二节
药物合成研究和质量标 准
1 、 The Synthetic Research of Drugs
Supply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造 、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的 限度指标。
药物的质量标准
Research and development for most of the medicines available today has required 12-24 years for a single new medicine.
药物纯度的意义
一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的 会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考 虑这些杂质所引起的生理作用。
药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作 用。
化学药品和试剂不能作为药物直接使用。
药物的质量标准
有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效 成分的含量；另一是药物的杂质限度。
组合化学 （ Combinatorial
C是he一m种i新st的ry合）成策略。
指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物 活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行 分离、鉴定，以进一步开发。
这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块 （ Building block ），进行可能的组合，从而 产生大量的化合物。
临床研究必须在符合 GCP （ Good Clinic Practice ）的条件下进行。
第二节
药物合成研究和质量标 准
1 、 The Synthetic Research of Drugs
Supply sufficient samples to preclinical research and clinical trials.
药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生 严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造 、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的 限度指标。
药物的质量标准
Research and development for most of the medicines available today has required 12-24 years for a single new medicine.
第一章 新药研究概论
– – – – – –
已知化学物用作新药 已上市药物结构改造——me-too药 已上市药物延伸性研究——新剂型、新适应症 新复方制剂 新中药 新工艺、新辅料
（二）药品研发的竞与风险 • 新药开发：高投入
一个有价值的新药，往往需要花费10－ 12年的时间，平均耗资大约在10亿美元 左右
药物研发的漫长道路
临床前安全性 临床药理学与安全性
1-2 产品
发现
探索研究
充分研究
I期 期
0 5
II期 期
10
III期 期
15
想法
11 - 15 Years
药物
全新药物的研发难度加大
FDA新药申请 全新化学药物 2002年 78个 18个 2003年 72个 21个
历年上市的全新化学药物数目
60
53
50
39
40
35 30 30 28 26 25 22 27 24 21 17
估计值
来源：PhIIC
做临床的费用高达3 做临床的费用高达3～5亿美元 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 进入Ⅱ期临床时还有4/5的淘汰率 10个品种上市只有 10个品种上市只有3个可以盈利 个品种上市只有3
几起重大药害事件 磺胺酏事件 反应停事件
四、新药开发程序
靶 标 鉴 定 及 确 证 先 药 导 物 化 候 合 选 物 物 发 现 预 临 床 研 试 验 究 批 审 临 床 新 药
第一章 新药研究概论
本章内容
新药研究现状 各国关于新药的定义 药品研究开发的特点 新药开发程序 新药设计的发展趋势
一、我国新药研究的现状
1、医药产业具有巨大的经济利益 2001年，全球药品销售额为3500亿美元； 2010年，预计将达6800亿美元。 2、我国医药工业发展迅速 • 总产值年均增长率超过17% • 2000年，共有药品生产企业6000多家 2004年6月，通过GMP认证，在生产企业3101家 • 可生产化学原料药1500多种 • 制剂品种规格4000多种
第1章 新药研究与开发概论
第一章 新药研究与开发概论
(Brief Introduction of New Drug Research & Development) Development)
从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化 学学科、临床医学等多个领域。 学学科、临床医学等多个领域。 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调， 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 获得安全、有效、可控的药品， 获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服 务； 另一方面， 另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时 的工程。 的工程。
先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后， 先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接 着要寻找对靶分子有较高亲和力， 着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活 性和选择性的先导化合物。 性和选择性的先导化合物。 先导化合物的优化： 先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展 开的进一步研究，对于先导化合物， 开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其 具有亲和性，一定的活性和选择性， 具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有 较好的生物利用度， 较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。
新 药开发 过程中 前期和 后期开 发研究 的内容 前 期开发 药 物制备 工艺和 剂型工 艺研究 临 床前的 药理、 药效学 研究 亚 急性毒 性研究 长 期毒性 研究 特 殊毒理 学研究 三 致( 致癌 , 致畸, 致突 变) 试验 研究 有 选择的 Ⅰ期 临床研 究 早 期的Ⅱ 期临 床研究 后 期开发 长 期稳定 性研究 最 终剂型 的确立 后 期的Ⅱ 期临 床研究 Ⅲ 期临 床研究 新 药报批 资料整 理 新 药申报 和评价 新 药上市 后的再 评价 I N D 申请
(Brief Introduction of New Drug Research & Development) Development)
从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化 学学科、临床医学等多个领域。 学学科、临床医学等多个领域。 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调， 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 获得安全、有效、可控的药品， 获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服 务； 另一方面， 另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时 的工程。 的工程。
先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后， 先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接 着要寻找对靶分子有较高亲和力， 着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活 性和选择性的先导化合物。 性和选择性的先导化合物。 先导化合物的优化： 先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展 开的进一步研究，对于先导化合物， 开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其 具有亲和性，一定的活性和选择性， 具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有 较好的生物利用度， 较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。
新 药开发 过程中 前期和 后期开 发研究 的内容 前 期开发 药 物制备 工艺和 剂型工 艺研究 临 床前的 药理、 药效学 研究 亚 急性毒 性研究 长 期毒性 研究 特 殊毒理 学研究 三 致( 致癌 , 致畸, 致突 变) 试验 研究 有 选择的 Ⅰ期 临床研 究 早 期的Ⅱ 期临 床研究 后 期开发 长 期稳定 性研究 最 终剂型 的确立 后 期的Ⅱ 期临 床研究 Ⅲ 期临 床研究 新 药报批 资料整 理 新 药申报 和评价 新 药上市 后的再 评价 I N D 申请
第一章 新药研究与开发概论ppt课件
新的 药过 研程 究： 开 发
第二节 药物合成研究和质量标准
The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs
一、药物合成及工艺研究 ( The Synthetic Research of Drugs )
在新药的发现初期，必须设计合适的合成路线 来合成化合物以供药理学筛选。 在药物进入临床前和临床研究阶段时，需要提 供实验用样品，同时还必须进行工艺研究和工 艺优化，为工业化大生产作好过渡准备。
第一节 新药研究与开发的 过程和方法
Process and Methodology of Research and Development of New Drugs
一.概述——药物的研究和开发阶段
研究阶段强调学术和技术意义，发现能够成为 药物的化合物分子，也称为新化学实体（New Chemical Entities, NCE）。 开发阶段则强调市场价值和经济意义。开发研 究则使在发现阶段得到的NCE通过各种评价成 为上市药物。 新药研究与开发关键是发现结构新颖、有自主 知识产权的NCE。
3.药物筛选——先导化合物的发现
药物筛选：对可能candidate drugs进行初步药理活 性检测，发现具有药用价值和临床用途化合物 — —先导化合物（lead compounds）。 *神农尝百草——经验性，无意识的 *动物实验的应用——自主性，有意识的(不足之处 在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求 高，受试样品的量大。) * 现 代 药 物 筛 选 —— 高 通 量 药 物 筛 选 （ high throughput screening ， HTS ） ( 筛选模型为酶、受 体、功能蛋白等）体外模型－细胞、器官以及动 物模型－转基因动物。
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药品通用名也是药典中使用的名称。
实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。
（4）专利的保护
我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.
对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。
在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。
进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
新药开发过程中前期和后期开发研究的内容 前期开发 药物制备工艺和剂型工艺研究 临床前的药理、药效学研究 亚急性毒性研究 长期毒性研究 特殊毒理学研究 三致( 致癌 , 致畸, 致突变) 试验研究 有选择的Ⅰ期临床研究 早期的Ⅱ期临床研究 后期开发 长期稳定性研究 最终剂型的确立 后期的Ⅱ期临床研究 Ⅲ期临床研究 新药报批资料整理 新药申报和评价 新药上市后的再评价 IND 申请
但是专利能否授权的条件是该发明的新颖性、创 造性和实用性。
新颖性是指在申请日以前没有同样的药品发明在 国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过 或者以其它方式为公众所知，也没有同样的药品 发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且 记载在申请日以前所公布的专利申请文件中。 创造性是指同申请日以前的技术相比，该药品发 明有突出的实质性的特点和显著的进步。
药物研究中各研究之间的相互作用和关系
化合物设计 生物评价
药理、药效毒理、 药物代谢研究
化学、物理等 性质研究
定性、定量 构效关系研究
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一、药物发现的过程 （Process of Drug Discovery）
通常新药的发现分为四个主要的阶段：
术，核磁共振技术、计算机辅助药物设计
（CADD）技术等研究这些靶分子（多为酶或蛋
白）的结构以及与配体的作用，开展新化合物的
设计。
先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接 着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活 性和选择性的先导化合物。
先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展 开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其 具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有 较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。
第一章 新药研究与开发概论
(Brief Introduction of New Drug Research & Development)
从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化 学学科、临床医学等多个领域。
只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服 务； 另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时 的工程。
INN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的 药品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共 同名称，因此一个药物只有一个药品通用名，比 商品名使用起来更为方便。药品通用名的确定应 遵循WHO的原则，且不能和已有的名称相同， 也不能和商品名相似。
我国药典委员会编写的《中国药品通用名称 (CADN)》是中国药品命名的依据，基本是以世 界卫生组织推荐的INN为依据，中文名尽量和英 文名相对应，可采取音译、意译或音译和意译相 结合，以音译为主。 INN中对同一类药物常采用同一词干，CADN对 这种词干规定了相应的中文译文。
（1）专利和专利权：
专利是专利法中最基本的概念。公众对它的认识
一般有三种含义：一是指专利权；二是指受到专
利权保护的发明创造；三是指专利文献。通常所 说的专利主要是指专利权。
专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规 定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予
一种实施其发明创造的专有权。一项发明创造被
新药的研究过程是一个复杂的涉及多门学科的过 程，不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关 系（构-效关系），还要研究该化合物的结构与代 谢之间的关系（构-代关系）及结构与毒性之间的 关系（构-毒关系），这样才能使药物顺利上市， 应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。
二、新药的开发阶段 ( The Development of New Drugs )
授予专利权以后，专利法保护该专利不受侵犯。
我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新
型专利和外观设计专利。并规定发明专利权的保 护期限为20年，实用新型专利权和外观设计专利
权的保护期限为10年，均自申请日起计算。
专利具有时间性和地域性的限制。
（2）医药发明专利主要可分为以下6种：
①以医药为用途的活性物质(药物化合物)的发明；
（2）药物的纯度 药物的纯度反映的是药物的外在质量，主要考虑 药物的含量和杂质。 药物的杂质是指在生产、贮存过程中引进或产生 的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性 的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。 为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能 存在的杂质都有较为严格的规定，这些规定就构 成了药物的质量标准。药物质量标准中，有两个 重要的指征，一是药物的纯度，即有效成分的含 量；另一是药物的杂质限度。
三、我国新药的分类和管理要求
我国政府于1984年由第六届全国人大常委会七 次会议通过了《中华人民共和国药品管理法》， 并根据药品管理法的要求于1985年由卫生部制 订并实施“新药审批办法”。现行的“药品管理 法”是2001年在第九届全国人大常委会第二十 次会议上修订的，2007年国家食品药品监督管 理局修订并实施了新的“药品注册管理办法”。
二、药品质量和质量标准
( The Quantity and Quantity Standard of Drugs)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
评定药物质量主要须考虑以下两个方面：
（1）药物的疗效和毒副作用 药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作 用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在 治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产 生或较少产生副作用。药物的疗效和副作用反映 的是药物的内在质量。
靶分子的确定和选择； 靶分子的优化； 先导化合物的发现； 先导化合物的优化。
靶分子的确定和选择：影响靶分子确定的因素很 多，主要包括用于治疗的疾病类型，临床要求， 筛选方法和模型的建立。此外，研究者的研究能 力和水平，对疾病病理过程的认识，以及商业和 经济的因素等，对靶分子的确定和选择都会起到 重要的影响。
2. 药物的命名
药品的商品名: 大多数商品在市场上销售时都有 其商品名（trade name），又称为品牌名 (brand name)，药物也不例外。药品商品名 在选用时不能暗示药物的疗效和用途，且应简易 顺口。
药物的通用名（Generic Name或 Common Name），也称为国际非专利药品名称 (International Nonproprietary Name, INN)，是WHO推荐使用的名称。
第一节 新药研究与开发的过程和方法
Process and Methods of New Drug Research and Development
药物的研究和开发：研究阶段和开发阶段。 研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调 市场价值和经济意义。 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分 子，也称为新化学实体(New Chemical Entities, NCE)，即在以前的文献中没有报道 过的新化合物。 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使 其成为可上市的药物。
在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理 和要求，以确保新药研究的可靠性。
药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行； 临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行； 临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。
各个国家为确保药物质量，均制订了各自的药品 质量标准，药典就是国家控制药品质量的标准， 是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依 据，具有法律的约束力。
我国于1953年制订和颁布了《中华人民共和国 药典》，自1985年以后每5年重新修订出版一次， 现行的药典是2005年版。
实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。
（4）专利的保护
我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.
对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。
在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）
新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。
进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。
新药开发过程中前期和后期开发研究的内容 前期开发 药物制备工艺和剂型工艺研究 临床前的药理、药效学研究 亚急性毒性研究 长期毒性研究 特殊毒理学研究 三致( 致癌 , 致畸, 致突变) 试验研究 有选择的Ⅰ期临床研究 早期的Ⅱ期临床研究 后期开发 长期稳定性研究 最终剂型的确立 后期的Ⅱ期临床研究 Ⅲ期临床研究 新药报批资料整理 新药申报和评价 新药上市后的再评价 IND 申请
但是专利能否授权的条件是该发明的新颖性、创 造性和实用性。
新颖性是指在申请日以前没有同样的药品发明在 国内外出版物上公开发表过、在国内公开使用过 或者以其它方式为公众所知，也没有同样的药品 发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且 记载在申请日以前所公布的专利申请文件中。 创造性是指同申请日以前的技术相比，该药品发 明有突出的实质性的特点和显著的进步。
药物研究中各研究之间的相互作用和关系
化合物设计 生物评价
药理、药效毒理、 药物代谢研究
化学、物理等 性质研究
定性、定量 构效关系研究
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一、药物发现的过程 （Process of Drug Discovery）
通常新药的发现分为四个主要的阶段：
术，核磁共振技术、计算机辅助药物设计
（CADD）技术等研究这些靶分子（多为酶或蛋
白）的结构以及与配体的作用，开展新化合物的
设计。
先导化合物的寻找和发现：在选定靶分子后，接 着要寻找对靶分子有较高亲和力，能产生较高活 性和选择性的先导化合物。
先导化合物的优化：是在确定先导化合物后所展 开的进一步研究，对于先导化合物，不仅要求其 具有亲和性，一定的活性和选择性，还应该具有 较好的生物利用度，化学稳定性以及对代谢的稳 定性。影响这些特性的是化合物内在的理化性质， 开展对先导化合物的结构优化的目的是要为了获 得药效最佳，副作用最少的新化学实体。
第一章 新药研究与开发概论
(Brief Introduction of New Drug Research & Development)
从研究获得先导化合物开始到新药的上市是一个 复杂的系统的工程，涉及了药学及生物学科、化 学学科、临床医学等多个领域。
只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合 理安排，才能使新药的研究和开发得以顺利进行， 获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服 务； 另一方面，新药的研究开发也是一个耗资和费时 的工程。
INN通常是指有活性的药物物质，而不是最终的 药品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共 同名称，因此一个药物只有一个药品通用名，比 商品名使用起来更为方便。药品通用名的确定应 遵循WHO的原则，且不能和已有的名称相同， 也不能和商品名相似。
我国药典委员会编写的《中国药品通用名称 (CADN)》是中国药品命名的依据，基本是以世 界卫生组织推荐的INN为依据，中文名尽量和英 文名相对应，可采取音译、意译或音译和意译相 结合，以音译为主。 INN中对同一类药物常采用同一词干，CADN对 这种词干规定了相应的中文译文。
（1）专利和专利权：
专利是专利法中最基本的概念。公众对它的认识
一般有三种含义：一是指专利权；二是指受到专
利权保护的发明创造；三是指专利文献。通常所 说的专利主要是指专利权。
专利权是由国家专利行政部门，依据专利法的规 定，对符合授权条件的专利申请的申请人，授予
一种实施其发明创造的专有权。一项发明创造被
新药的研究过程是一个复杂的涉及多门学科的过 程，不仅需要研究化合物的结构与活性之间的关 系（构-效关系），还要研究该化合物的结构与代 谢之间的关系（构-代关系）及结构与毒性之间的 关系（构-毒关系），这样才能使药物顺利上市， 应用于临床，发挥低毒高效的治疗作用。
二、新药的开发阶段 ( The Development of New Drugs )
授予专利权以后，专利法保护该专利不受侵犯。
我国专利法规定有三种专利：发明专利、实用新
型专利和外观设计专利。并规定发明专利权的保 护期限为20年，实用新型专利权和外观设计专利
权的保护期限为10年，均自申请日起计算。
专利具有时间性和地域性的限制。
（2）医药发明专利主要可分为以下6种：
①以医药为用途的活性物质(药物化合物)的发明；
（2）药物的纯度 药物的纯度反映的是药物的外在质量，主要考虑 药物的含量和杂质。 药物的杂质是指在生产、贮存过程中引进或产生 的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性 的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。 为了安全有效地使用药物，对药物的纯度和可能 存在的杂质都有较为严格的规定，这些规定就构 成了药物的质量标准。药物质量标准中，有两个 重要的指征，一是药物的纯度，即有效成分的含 量；另一是药物的杂质限度。
三、我国新药的分类和管理要求
我国政府于1984年由第六届全国人大常委会七 次会议通过了《中华人民共和国药品管理法》， 并根据药品管理法的要求于1985年由卫生部制 订并实施“新药审批办法”。现行的“药品管理 法”是2001年在第九届全国人大常委会第二十 次会议上修订的，2007年国家食品药品监督管 理局修订并实施了新的“药品注册管理办法”。
二、药品质量和质量标准
( The Quantity and Quantity Standard of Drugs)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
评定药物质量主要须考虑以下两个方面：
（1）药物的疗效和毒副作用 药物的质量首先取决于药物自身的疗效和毒副作 用，即药物的有效性和安全性。因此要求药物在 治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产 生或较少产生副作用。药物的疗效和副作用反映 的是药物的内在质量。
靶分子的确定和选择； 靶分子的优化； 先导化合物的发现； 先导化合物的优化。
靶分子的确定和选择：影响靶分子确定的因素很 多，主要包括用于治疗的疾病类型，临床要求， 筛选方法和模型的建立。此外，研究者的研究能 力和水平，对疾病病理过程的认识，以及商业和 经济的因素等，对靶分子的确定和选择都会起到 重要的影响。
2. 药物的命名
药品的商品名: 大多数商品在市场上销售时都有 其商品名（trade name），又称为品牌名 (brand name)，药物也不例外。药品商品名 在选用时不能暗示药物的疗效和用途，且应简易 顺口。
药物的通用名（Generic Name或 Common Name），也称为国际非专利药品名称 (International Nonproprietary Name, INN)，是WHO推荐使用的名称。
第一节 新药研究与开发的过程和方法
Process and Methods of New Drug Research and Development
药物的研究和开发：研究阶段和开发阶段。 研究阶段强调学术和技术意义，开发阶段则强调 市场价值和经济意义。 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分 子，也称为新化学实体(New Chemical Entities, NCE)，即在以前的文献中没有报道 过的新化合物。 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使 其成为可上市的药物。
在新药研究和开发过程中，有许多规范化的管理 和要求，以确保新药研究的可靠性。
药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行； 临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行； 临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。
各个国家为确保药物质量，均制订了各自的药品 质量标准，药典就是国家控制药品质量的标准， 是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依 据，具有法律的约束力。
我国于1953年制订和颁布了《中华人民共和国 药典》，自1985年以后每5年重新修订出版一次， 现行的药典是2005年版。