白蛋白紫杉醇在NSCLC领域临床研究

J Thorac Oncol. 2009 Dec;4(12):1537-43
研究结果
中位给药周期数量
白蛋白结合型紫杉醇300mg/m2，卡铂AUC=6，贝 伐单抗15mg/kg
4
PR CR
RR (PR + CR)
31% 0
31%
SD ≥16 周
54%
DCR 中位PFS， 月
95% CI
85%(31%+54%) 9.8
月
白蛋白紫杉醇组对比紫 杉醇组，PFS及OS延长 但无统计学差异
白蛋白紫杉醇组显著延长北美、大于 70岁以上患者的OS
Socinski MA et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62.
安全性
最常见的≥3级的不良事件
AE
血液学AE 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 中性粒细胞减少性发热
评价标准
两制剂的Cmax、AUC0-∞和AUC0-t的对数转化形式的比的90%置信区间 在80%-125%等效区间内，认为两
2016年3月1日至5月24日，共纳入40例转移性乳腺癌患者
与原研药生物等效
总紫杉醇平均浓度-时间图
克艾力®
游离紫杉醇平均浓度-时间图
分层因素: • 组织学 (鳞癌 vs 非鳞癌)
主要研究终点:
• 独立放射学评价基于RECIST标准的客观缓解率ORR（
CR+PR） 次要研究终点: • PFS 及OS(治疗后随访18个月) • 安全性 （NCI CTCAE v3）
疗效
总体人群 ORR： TP VS GP 52% VS 27% P<0.001 TP组明显优于GP组
中华医学杂志
初步结论
药代 动力学
安全性
有效性
260 mg/m2注射用 紫杉醇（白蛋白结合 型）试验药与参比药 在人体内的总紫杉醇 及游离暴露程度具有 生物等效性。
在本研究中，试验药 注射用紫杉醇（白蛋 白结合型）安全性和 耐受性良好，不良反 应大多数是1-2级，未 发生Abraxane未报道 的不良反应。
白蛋白紫杉醇显著降低中性粒细胞减少、感觉神经病变、肌痛、关节痛的 发生率，显著增加了血小板减少和贫血的发生率
*：白蛋白紫杉醇更优 #：紫杉醇更优
Socinski MA et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62.
结论
•白蛋白紫杉醇组的客观缓解率显著高于紫杉醇组 (33%vs 25%,P=0.005) •白蛋白紫杉醇组和紫杉醇组在鳞状细胞癌亚组患者中的缓解率分别为 41%vs 24% (P<0.001) •白蛋白紫杉醇组显著延长了≥70岁的老年患者（19.9月 vs. 10.4月， P=0.009）的生存期 •白蛋白紫杉醇耐受性好，与溶剂型紫杉醇相比，显著降低感觉神经病 变、肌痛和中性粒细胞减少，而贫血和血小板减少发生率显著增加
白蛋白紫杉醇显著提高ORR
P=0.005
P ＜ 0.001
P =0.808
•白蛋白紫杉醇组的ORR显著高于紫杉醇组 (33%vs 25%,P=0.005) •白蛋白紫杉醇和紫杉醇相比，可显著提高鳞状细胞癌患者ORR：41%vs 24% (P<0.001) •非鳞癌患者无显著性差异：26% vs 25%，p=0.808
鳞癌亚组ORR： TP VS GP 60% VS 36% P=0.024 TP组明显优于GP组
疗效
中位PFS：TP组 VS GP组 ：18.5月 VS 7.5月（P>0.05)
安全性
TP组血液不良反应更低一些
小结：
• 总ORR：TP： GP 52% VS 27% ，TP组明显优于GP组 • 两组耐受性良好，而TP组血液不良反应更低一些 • 白蛋白紫杉醇联合顺铂方案优于吉西他滨联合顺铂方案
白蛋白紫杉醇顺铂对比吉西他滨顺铂
研究设计
IIIb/IV期NSCLC，一 线化疗 PS 0-3 N = 200
两组各100 例患者
TP：白蛋白紫杉醇260 mg/m2 第1天+ 顺铂 21 天为一周期 75 mg/m2, days 1–3 ；
直至发生PD或不可接受的毒性。
GP：吉西他滨 1,000 mg/m2, day 1 and day 8) in combination with cisplatin (75 mg/m2, days 1–3;
J Thorac Oncol. 2009 Dec;4(12):1537-43
研究设计
IIIB/IV期NSCLC 白蛋白结合型紫杉醇300mg/m2，卡铂AUC=6，贝伐单抗 15mg/kg，21天/周期，直至疾病进展或不可耐受的毒副作用 最多进行4周期 可以根据患者和临床医生的慎重决定选择再进行2周期 不进行贝伐单抗维持治疗 主要研究终点为客观缓解率(RR)
临床或潜在的播散，因此化疗在NSCLC的治疗中占有重要地位 表1 NSCLC主要化疗药物
类别
代表药物
铂类 靶向药物 抗代谢药 紫杉类 长春碱类
顺铂、卡铂 吉非替尼、厄洛替尼、贝伐单抗
吉西他滨、培美曲赛 紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇
长春瑞滨
紫杉类药物溶剂对治疗的影响
紫杉醇类药物，促进微管蛋白聚合，抑制解聚，从而抑制肿瘤细胞生长。 广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胃癌的治疗。
白蛋白紫杉醇在NSCLC领域临床研究
目录
1 一、晚期NSCLC化疗回顾及指南推荐
二、白蛋白紫杉醇NSCLC临床研究回顾 三、克艾力®生物等效及白蛋白紫杉醇正在开展临床研究
晚期NSCLC化疗回顾
1
NSCLC的主要化疗药物
• 化疗的目的是根除肿瘤细胞
•
1 肺癌病人在诊断时大多数（2/3）超越了手术切除的范围，1/2已经有了
Socinski MA et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62.
延长患者PFS和OS
全部人群
全部人群
OS
PFS
OS
月
鳞癌患者
月 Socinski MA et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62.
克艾力®生物等效临床研究
试验设计
生物等效性研究采用随机、两周期、自身交叉对照研究设计（PAB为试 验药T，Abraxane为参比药R），受试者随机接受R→T或T→R 2周期治 疗（260mg/m2/21天）；非PD受试者进入延长用药期，均应用试验药 （260 mg/m2/21天）直至疾病进展或毒性不可耐受。
ORR为40%，一线治疗有效 率高于非一线治疗（43.8% vs 25%），未接受过紫杉类 治疗有效率高于接受过的患 者（45.5% vs 37.9%）， 中位PFS为49周（95% CI,30周-NA）疗效肯定 。
*Gp60
白蛋白受体
Caveolin-1 窖蛋白
SPARC 富含半胱胺酸的酸性分泌蛋白
白蛋白紫杉醇联合卡铂vs紫杉醇联合卡铂 治疗晚期NSCLC
试验设计
未经针对转移性疾 病的治疗IIIb/IV期
NSCLC N = 1,052
1:1 R
白蛋白紫杉醇100mg/m2， d1,8,15
卡铂AUC=6，d1 21天为一周期
90%置信区间
85.79-98.31 88.73-99.44 90.06-100.88
把握度% 95.42 99.86 99.97
中华医学杂志 3
克艾力®与原研药不良反应一致
在本研究中，试验 药注射用紫杉醇 （白蛋白结合型） 安全性和耐受性良 好，不良反应大多 数是1-2级，未发生 Abraxane未报道 的不良反应。
总紫杉醇
Cmax (ng/ml) AUC0-t (h*ng/mL) AUC0-∞ (h*ng/mL)
90%置信区间 89.21-100.68 92.57-102.03 93.24-102.50
把握度% 99.85 100.00 100.00
游离紫杉醇
Cmax (ng/ml) AUC0-t (h*ng/mL) AUC0-∞ (h*ng/mL)
中华医学杂志
克艾力®疗效肯定
本研究结果显示ORR为40% （95% CI,24.8%-55.2%）， 一线治疗有效率高于非一线治 疗（43.8% vs 25%），未接 受过紫杉类治疗有效率高于接 受 过 的 患 者 （ 45.5% vs 37.9% ） ， 中 位 PFS 为 49 周 （95% CI,30周-NA）。
• 第一个基于纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物 • 130纳米大小的白蛋白-紫杉醇复合物 • 解决了紫杉醇的溶解性和溶液稳定性问题 • 同时增效、减毒，提高便利性、经济性
NCCN指南-NSCLC晚期或转移性肿瘤的全身治疗 非鳞癌一线
患者对紫杉或多西他赛过敏或患者不能接受 标准的预处理方案，白蛋白紫杉醇可以替代
否
31
9.8
16.8
AVAIL（TC+贝
伐单抗） ECOG4599（ GC+贝伐单抗）
贝伐单抗 贝伐单抗
培美曲塞+卡 铂+贝伐单抗
培美曲塞+贝伐单抗
30.4 35 55
6.8 6.2 7.8
13.6 12.3 14.1
目录
1 一、晚期NSCLC化疗及指南推荐
二、白蛋白紫杉醇NSCLC临床研究回顾 三、克艾力®生物等效及白蛋白紫杉醇正在开展临床研究
白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比聚氧乙烯蓖 麻油紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期非小细胞肺 癌的随机Ⅲ期临床试验
Socinski,MA; Bondarenko,I; Karaseva,NA; Makhson,AM;Vynnychenko,IO; Okamoto,I; Hon,J; Hirsh,V; Bhar,P; Iglesias,J ASCO 2011