ICH-药物中杂质的控制及检测方法
ICHQD元素杂质指导原则
ICHQD元素杂质指导原则ICH QD是指国际药品注册协调委员会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）制定的一系列关于药物杂质的指导原则。
其中，ICH QD元素杂质指导原则是针对药物产品中可能存在的元素杂质问题制定的。
元素杂质是指药物产品中存在的非活性物质，通常是由原料药品的生产过程或者药物制剂的存储条件引入的。
这些元素杂质可能来自于原料、辅料、催化剂、溶剂、容器或包装材料等，其存在可能会对药物产品的安全性和质量造成影响。
因此，ICHQD元素杂质指导原则的制定旨在保证药物产品中元素杂质的合理控制，确保药物的安全性和有效性。
ICHQD元素杂质指导原则主要包括以下几个方面内容：首先，原料的选择和控制。
原料的选择应基于其质量、纯度和对元素杂质的抗原和残留的潜在性。
原料应当经过严格的筛选和测试，以确保其符合元素杂质的限制要求。
其次，生产过程中的控制。
生产过程中的各个步骤应当严格控制，以确保元素杂质的产生量最小化。
此外，ICHQD元素杂质指导原则还包括对容器和包装材料的要求。
容器和包装材料中的元素杂质可能通过迁移等方式进入药物产品中，因此对其进行合理的选择和控制也是十分重要的。
此外，指导原则还强调了对药物产品的稳定性的要求，稳定性研究应当包括元素杂质的评估。
另外，该指导原则还要求在药物注册申请中提供与元素杂质相关的信息，以便相关部门能够对药物产品的安全性和有效性进行评估。
在执行ICHQD元素杂质指导原则时，需要进行相关的实验研究并建立相关的指标和限制要求。
这些指标和限制要求可以根据不同药物产品的特性和用途来确定，以确保药物产品中元素杂质的合理控制。
此外，还需要建立合适的监测和检测方法，以确保对元素杂质的有效监测和控制。
总结来说，ICHQD元素杂质指导原则的目标是确保药物产品中元素杂质的合理控制，从而保证药物的质量和安全性。
国际ICH残留溶剂杂质
杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。
附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性 资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。
2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。
(最新整理)ICHQ3及杂质研究讲解
产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：
杂质名称
杂质结构
杂质来源
杂质控制限度
是否定入质量标准
对于降解产物可结合加速稳定性和强制降解试验来加以说明；对于最终质量 标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。
对于已知杂质需提供制备、结构确证等资料。
结合起始原料和本品的制备工艺，对可能存在的遗传毒性杂质进行的分析、 研究和控制。
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专属性：杂质均可分离开
报告：提供用于临床、安全性研究、稳定性试验的制剂所有批次产品及模拟 上市产品的分析结果（原料药批号、批号、批量、生产日期及地点、生产工 艺、直接接触容器、单杂总杂、批次用途、分析方法来源文献）
杂质来源，是否是降解杂质
代表性谱图（稳定性）
杂质谱
安全性研究和临床研究结果
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2.有机杂质来源
分析杂质来源，评估化学反应、原材料是否引入及可能的降解产物
起始物
副产物
中间体
降解产物
试剂、配位体、催化剂
研制期间及模拟上市所有批次的分析结果，至上市
人工降解实验产生的潜在降解产物（界定）
降解产物
稳定性条件下降解的产物
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3.有机杂质分析方法及报告 研制期间及模拟上市产品的分析方法进行记录及比较，方法不断改进 定量（一般采用有校正因子的主成分对照或外标法）
10.4．（3.2.S.4）原料药的质量控制
应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制药的质量与已上市原研发厂产
品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是合理可行的，且不低于现行的技
ICH杂质残留溶剂的指导原则QCR
ICH杂质残留溶剂的指导原则QCRICH杂质残留溶剂的指导原则QCR（Quality Control Residual Solvents）是国际药品监管机构-国际药品注册、技术和质量控制委员会（ICH）发布的一项指南，用于规范药品制造过程中的溶剂残留物的质量控制。
溶剂残留物是指在药品生产过程中添加的溶剂，但在制剂中未完全蒸发或被移除的溶剂。
导言溶剂在药品生产过程中广泛应用，包括分离、提取、结晶和纯化等步骤。
然而，溶剂中的残留物可能对人体产生毒性或对药品质量产生影响。
因此，在药品开发和生产过程中，需要对残留溶剂进行必要的质量控制。
溶剂分类ICHQCR指导原则将溶剂分为类1、类2A和类2B三类。
类1溶剂是无毒、无致畸、无致癌和生殖毒性的溶剂，如水、乙醇、甘油等。
这些溶剂的使用一般没有限制。
类2A溶剂是有潜在毒性或限制使用的溶剂，但在限定剂量下不会对人体产生危害。
这类溶剂的最大可容许残留量取决于药物用量、剂型和给药途径。
一些常见的类2A溶剂包括氯仿、氯化甲烷、二氯甲烷等。
类2B溶剂是有潜在毒性，并且在制剂中的残留量应尽量减少的溶剂。
这类溶剂的最大可容许残留量取决于药物用量和给药途径。
一些常见的类2B溶剂包括苯、乙酸乙酯、二甲基甲醚等。
质量控制要求ICHQCR指导原则确定了三种质量控制要求来管理溶剂残留物。
1. 可容许残留量（Permitted Daily Exposure, PDE）：PDE是指人体每日接触该溶剂残留量的最大可容许量。
它可以通过毒理学评估和毒性数据来确定。
对于类1溶剂，PDE通常设置为无限大。
对于类2A和类2B 溶剂，PDE被用来确定最大可容许残留量。
2.可容许残留量限度：可容许残留量限度是指药品中残留溶剂的最大可容许浓度。
它根据预期剂量、给药途径和药物性质等因素来确定。
通过使用PDE和剂量预设的数学公式，可以计算出每种溶剂的可容许残留量限度。
3.分析方法：为了确保溶剂残留物的质量控制，需要使用适当的分析方法进行检测和分析。
ICH药物中杂质的控制及检测方法
• Identified threshold（鉴别阈值）：新药注册时杂 质应被鉴定的限度。
• Qualificated threshold（界定阈值）：新药注册 时杂质应被界定的限度。
（4）提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
药品质量取决于： • 开发期间产品的全部性质的设计 • 遵循GMP • 确认的生产工艺 • 原料的检验、生产过程中的检验 • 稳定性试验 • 规范（质量标准）
*以上为控制原料、制剂质量的一致性 *规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质
规范中所列的杂志检查项目和限度
Ⅱ、ICH Q3B适合范降解产物报告与控制的 说明
一、总结新药制剂在生产和稳定性考察中发 现的降价产物
• 对制剂中可能的降解途径和与赋形剂、包装容器 反应产生杂质的评价。
• 对降解产物检测的实验室工作的总结。 • 对放大和生产规模的 • 对应体杂质
• 在推荐的放置位置下进行的稳定性考察中发现的 任何降解产物。
对杂质报告和控制的说明
○ 有机杂质
➢ 对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。 ➢ 对实验室的研究结果进行总结。 ➢ 对实际存在量大于鉴定阈值的杂质进行结构鉴定。 ➢ 对小于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进
行鉴定。（0.09%以下不计）
○ 无机杂质（通常是已知和已鉴定的）
➢ 按药典或其他适当的方法检测和定量
• 杂质：化学结构与目标产物不一样的任何成分 • （ICH）：不在设计意图中的任何内在或外来的
物质，包括微生物类杂质（广义）
• 安全保障 • 工艺评价 • 工艺控制
ICHM7(step4)基因毒性杂质评估和控制◆中英(可编辑修改word版)
A SS E SS M E N T A N D C ON T R O L O F D N A R E A C T I V E(M U T A G E N I C)I M P U R I T I E S I N P H A R M A C E U T I C A L S T O L I M I T P O T E N T I A L C A RC I NO G E N I C R I S K为限制潜在致癌风险而对药物中DNA 活性（诱变性）杂质进行的评估和控制M7Current Step 4 versiondated 23 June 2014This Guideline has been developed by the appropriate ICH Expert Working Group and has been subject to consultation by the regulatory parties, in accordance with the ICH Process. At Step 4 of the Process the final draft is recommended for adoption to the regulatory bodies of the European Union, Japan and USA.M7Document History 文件历史Current Step 4 version 现行版本第 4 阶段L e g a l N o t i c e:This document is protected by copyright and may be used,reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in the document is acknowledged at all times. In case of any adaption, modification or translation of the document, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes were made to or based on the original document. Any impression that the adaption, modification or translation of the original document is endorsed or sponsored by the ICH must be avoided.The document is provided "as is" without warranty of any kind. In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.The above-mentioned permissions do not apply to content supplied by third parties. Therefore, for documents where the copyright vests in a third party, permission for reproduction must be obtained from this copyright holder.A SS E SS M E N T A N D C ON T R O L O F D N A R E A C T I V E(M U T A G E N I C)I M P U R I T I E S I N P H A R M A C E U T I C A L ST O L I M I T P O T E N T I A L C A RC I NO G E N I C R I S K为限制潜在致癌风险而对药物中DNA 活性（诱变性）杂质进行的评估和控制I C H H a r m o n i s e d T r i p a r t i t e G u i d e li n eI C H三方协调指南Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 5 June 2014, this Guideline is recommended for adoption to the three regulatory parties to ICHA SS E SS M E N T A N D C ON T R O L O F D N A R E A C T I V E(M U T A G E N I C)I M P U R I T I E S I N P H A R M A C E U T I C A L S T O L I M I T P O T E N T I A L C A RC I NO G E N I C R I S K为限制潜在致癌风险而对药物中DNA 活性（诱变性）杂质进行的评估和控制1.I N T R O D U C T I ON概述The synthesis of drug substances involves the use of reactive chemicals, reagents, solvents, catalysts, and other processing aids. As a result of chemical synthesis or subsequent degradation, impurities reside in all drug substances and associated drug products. While ICH Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances and Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Ref. 1, 2) provides guidance for qualification and control for the majority of the impurities, limited guidance is provided for those impurities that are DNA reactive. The purpose of this guideline is to provide a practical framework that is applicable to the identification, categorization, qualification, and control of these mutagenic impurities to limit potential carcinogenic risk. This guideline is intended to complement ICH Q3A(R2), Q3B(R2) (Note 1), and ICH M3(R2): Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorizations for Pharmaceuticals (Ref. 3).原料药合成牵涉到使用活性化学物质、试剂、溶剂、催化剂和其它工艺助剂，导致在所有原料药及其制剂中会残留有化学合成或其降解产物、杂质。
ICH药物中杂质的控制及检测方法
物质，包括微生物类杂质（广义）
• 安全保障 • 工艺评价 • 工艺控制
• 杂质来源分类 • 工艺过程 • 反应前体 • 反应中间体 • 副产物 • 残留溶剂 • 贮存过程 • 降解物 • 预包装材料的相互作用 • 污染
报告阈值 0.05%
0.03%
鉴定阈值 界定阈值
0.10%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
0.15%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
附件2 鉴定、界定或报告的杂质结果表
例1：每日最大剂量0.5g，报告阈值为0.05%，鉴 定阈值为0.10%，界定阈值为0.15%
“原始”结 果（%）
（4）提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
药品质量取决于： • 开发期间产品的全部性质的设计 • 遵循GMP • 确认的生产工艺 • 原料的检验、生产过程中的检验 • 稳定性试验 • 规范（质量标准）
*以上为控制原料、制剂质量的一致性 *规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质
规范中所列的杂志检查项目和限度
认可标准=A或B 否
A或B是否大于 界定阈值？
是
确定最大值： A+放置条件下的降 解物增量 （表示为B）
认可标准=界定阈值或建立新界定阈值（2）
杂质的界定（安全性评价）
从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平（level） 一、 ➢ 通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，
其中任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。 与动物和/或人体中重要代谢物结构相同的降解产物，
对杂质报告和控制的说明
ICH_Q3a_杂质(中文版)
. 化学方面：包括对杂质的分类和界定、杂质产生的报告、建
立规范以及对分析方法的简要讨论。
. 安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究
的新药批次中不存在和（或）实际水平高于那些批次，对这 些杂质的界定进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值 的，则不需要界定。
9. 术语 化学方面的开发研究 对新原料药合成工艺进行放大、优化以及
确证的研究。
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新原料药中的杂质
对映体 具有相同的分子式。但其分子中原子的空间排列不能够 镜像叠加的化合物。
外源物质 来源于生产工艺以外的杂质。 草药 以植物材料为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药 中，无机物的材料或动物组织也作为药物的活性组分。 已确定的杂质 已确证了其结构特征的杂质。 杂质 存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任 何一种成分。 杂质概况 对某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述。 中间体 新原料药在化学合成的过程中所产生的某一成分，必须 进一步进行结构改变才能成为新原料药。 配位体 对金属离子具有很强亲和力的试剂。 新原料药 先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用 的活性部分（或为新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的 药物的一种复合物、简单的酯或盐。 多晶型 同一药物以不同晶型存在。 潜在杂质 按照理论推测在生产过程中可能引人或产生的杂质。 其在新原料药中可能存在，也可能是不存在的。 界定 是获得和评价数值的过程，单个杂质或某些杂质在这个数 值水平上可以确保生物安全性。 试剂 一种与起始物或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使 用
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新原料药中的杂质
7. 杂质的界定
杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个