Smad4在胰腺癌发病机制中的研究进展
细胞信号转导中的SMAD蛋白家族研究
细胞信号转导中的SMAD蛋白家族研究细胞信号转导是指从细胞表面或细胞内传递的一系列分子反应，从而导致特定细胞功能的改变。
在许多关键的生物学过程中，细胞信号转导起着至关重要的作用。
SMAD蛋白家族是细胞信号转导中非常重要的分子之一。
本文将介绍SMAD蛋白家族的基本知识和最新的研究进展。
什么是SMAD蛋白家族？SMAD蛋白家族是一组信号传导蛋白质，可以被活化的细胞因子所激活，从而调控细胞的基因表达和细胞功能。
目前，SMAD蛋白家族已知有8种不同的成员。
其中，3种被称为R-SMADs，可以与细胞因子的受体结合，并通过多种交互作用进入细胞核，参与转录调控；2种被称为Co-SMADs，在核内与R-SMADs共同作用，参与基因表达的调控；还有3种SMADs作为调节分子（regulatory SMADs）与SMAD信号通路的激活和抑制相关。
SMADs的信号通路可以被负调控，以维持基因表达的平衡状态。
SMAD 蛋白家族在哪些生物学过程中起着至关重要的作用？SMAD 蛋白家族在多种生物学过程中发挥着至关重要的作用，包括器官分化、细胞增殖、凋亡、生物钟调控、生殖发育等。
SMAD信号通路是TGF-β和BMP等因子信号通路的核心。
最近的SMAD家族研究最新进展是什么？SMAD家族的研究已成为当前细胞信号转导和分子医学领域热门的前沿领域。
1. TGF-β/SMAD信号通路在肿瘤中的调节研究SMADs在人类肿瘤中的表达缺陷和异常已被广泛报道，并且很多基因的缺陷将会影响TGF-β/SMAD信号通路的正常功能。
通过对肿瘤患者和小鼠模型的研究，有人发现TGF-β/SMAD信号通路在肿瘤抑制中扮演重要的角色。
2. SMADs在器官分化中的作用SMADs在器官分化中也有一定重要性。
有学者发现一个叫做Smad4的SMAD蛋白，在心脏的发育中扮演着重要的角色。
Smad4的缺失会导致心脏缺陷，并最终导致心脏发育障碍。
研究表明，细胞外基质(Extracellular matrix, ECM)成分在心脏中起着重要作用。
胰腺癌中STAT3信号通路作用及其机制的研究进展
胰腺癌中STAT3信号通路作用及其机制的研究进展周文涛【摘要】信号转导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介导细胞间信号转导的经典转录因子.异常活化的STAT3信号通路通过抑制细胞凋亡、加速炎症进展、诱导血管生成等方式参与胰腺癌的发生发展.阻断该信号通路的活性能显著抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为.本文就STAT3信号通路在胰腺癌中的作用机制作一综述,以期为胰腺癌的临床治疗提供新思路.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2016(043)006【总页数】6页(P757-762)【关键词】信号转导与转录激活因子3;信号通路;胰腺癌;机制【作者】周文涛【作者单位】复旦大学附属中山医院普外科上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.9胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤,中位生存期仅为4～6个月,五年生存率不足6%[1]。
手术联合辅助性放化疗是目前治疗胰腺癌的主要方法。
但是,大多数患者在就诊时已属局部晚期或发生远处转移,仅10%的患者具有手术切除的可能,且术后的复发和转移也导致胰腺癌的预后极差。
因此,探讨胰腺癌的发病机制,并从中寻找有效的治疗靶点,以期能减缓甚至逆转胰腺癌的发生发展过程,将是未来研究的重点。
信号转导与转录激活因子3 (signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)是介导细胞间信号转导的重要转录因子,参与细胞分化、免疫应答、胚胎发育等多种生理过程。
近年来,大量研究显示,STAT3在多种恶性肿瘤中异常活化,并与肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等生物学行为紧密相关[2]。
越来越多的证据表明,STAT3信号通路在胰腺癌的发生发展中发挥了重要作用,将其作为靶点有望为临床治疗提供新思路。
本文将围绕STAT3信号通路在胰腺癌发病机制及治疗中的作用进行综述。
胰腺癌转基因小鼠模型研究进展
胰腺癌转基因小鼠模型研究进展蒋书恒;张志刚;马铭泽;覃文新【摘要】胰腺癌是人类恶性肿瘤中最为致命的一种,癌基因KRAS的突变,抑癌基因(如CDKN2A、SMAD4)的失活或缺失以及大量信号途径的变化是胰腺癌的重要特征.因此,为弄清胰腺癌的这些生物学行为以及制订合理的治疗方案,建立模拟胰腺癌发生、发展过程的实验动物模型显得尤为重要.目前,基于KRAS突变的转基因小鼠模型较好地模拟了胰腺癌的癌前病变过程,结合其他抑癌基因的缺失或突变,进一步展示了胰腺癌的进展过程,如侵袭和转移等.该文就胰腺癌转基因小鼠模型予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)022【总页数】4页(P4071-4074)【关键词】胰腺癌;转基因;小鼠模型;KRAS突变【作者】蒋书恒;张志刚;马铭泽;覃文新【作者单位】复旦大学上海医学院,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240;复旦大学上海医学院,上海200240;上海市肿瘤研究所癌基因与相关基因重点实验室,上海200240【正文语种】中文【中图分类】R735.9胰腺癌主要病理类型为导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)，约占95%，是一种恶性程度极高的肿瘤，5年总体生存率低于4%[1]。
大多数患者在确诊时疾病已进入晚期阶段，失去手术机会，加上胰腺癌特殊的组织病理特征，如大量结缔组织增生、血管丰度低，治疗药物很难进入肿瘤组织发挥药效，导致患者预后极差[2]。
胰腺PDAC存在三种癌前病变类型，分别是起源于小叶内导管的胰腺上皮内瘤变(pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN)、出现在主胰管或其主要分支的导管内乳头状黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)以及产生黏蛋白的黏液性囊性瘤(mucinous cystic neoplasm，MCN)[3-4]。
术后化疗的Ⅱ期结肠癌患者血清Smad4的表达及临床意义
[5] Annes JP，Munger JS，Rifkin DB. Making sense of latent TGF activation. J Cell Sci，2016，116Pt2 217224.
[2] Papageorgis P，Cheng K，Ozturk S ，et al. Smad4 in activation Promotes malignancy and drug resistance of colon cancer. Cancer Res，2016，713 9981008.
目的 研究Ⅱ期结肠癌患者术后行辅助化疗前后血清Smad4表达水平及临床意义。方法 110例Ⅱ期结肠癌术后辅助化疗的患者，根据有无复发情况分为复发组37例和未复发组73例;应用酶联免疫吸附剂测定法ELISA对其辅助化疗前后血清Smad4水平进行检测。分析血清Smad4水平与患者无病生存时间的关系。结果 未复发组化疗后血清Smad4水平与化疗前相比明显升高，差异有统计学意义P复发组化疗前血清Smad4显著低于未复发组，两组比较差异有统计学意义P0.05。患者血清Smad4水平与患者无病生存期呈正相关I=2.03，P0.05。结论 血清Smad4水平变化可作为评测Ⅱ期结肠癌患者术后辅助化疗疗效及预后的重要分子生物学指标。
[8] Hahn SA，Bartsch D，Schroers A，et al. Mutations of the DPC4Smad4 gene in biliary tract carcinoma. Cancer Res，1998，586 11241126.
Smad4在非小细胞肺癌中表达的研究
Smad4在非小细胞肺癌中表达的研究闫继东;张志勇;任淑华;周立君;刘爱东【摘要】目的检测Smad4在非小细胞肺癌组织及其相应正常肺组织中的表达分布,并分析其与非小细胞肺癌患者临床病理学特征之间的关系.方法选取150例经外科手术切除及组织病理学证实为非小细胞肺癌患者癌组织标本作为实验组,60例距肿瘤2 cm以上的癌旁肺组织作为对照组,应用冰冻切片免疫组化染色方法,在蛋白水平进行检测.结果实验组Smad4阳性表达率为33.85%,对照组阳性率为75.00%,差异有统计学意义(P<0.05).Smad4蛋白的表达与癌细胞的分化程度、临床分期、是否淋巴结转移及胸膜侵犯有关,Smad4表达低,非小细胞肺癌患者生存时间短.结论 Smad4的表达下降与非小细胞肺癌的发生有关,而且与癌细胞的分化程度等有密切关系,Smad4可能作为非小细胞肺癌预后的分子标志.【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2011(040)028【总页数】3页(P2884-2886)【关键词】非小细胞肺癌;Smad4蛋白;免疫组织化学【作者】闫继东;张志勇;任淑华;周立君;刘爱东【作者单位】河北省唐山市工人医院,063000;河北省唐山市工人医院,063000;河北省唐山市工人医院,063000;河北省唐山市工人医院,063000;河北省唐山市工人医院,063000【正文语种】中文近年来肺癌的发病率和死亡率迅速上升,位居肿瘤第1位[1-2]。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的75%～85%。
研究表明,转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad信号转导途径在肿瘤发生机制中发挥重要作用。
TGF-β激活细胞膜上的Ⅰ型受体,后者进一步激活Smad家族蛋白,调节相关基因的表达。
近年研究表明在Smad家族中,Smad4的表达水平与恶性肿瘤的发生发展、生物学行为及预后可能有关[3-5]。
头颈部鳞状细胞癌组织中 Smad7、Smad4蛋白的表达变化及意义
头颈部鳞状细胞癌组织中 Smad7、Smad4蛋白的表达变化及意义张峰【摘要】目的：观察Smad7及Smad4蛋白在头颈部鳞状细胞癌组织中的表达变化，并探讨其意义。
方法采用免疫组化SP法分别对头颈部鳞状细胞癌组织、癌旁组织、活检留取的正常头颈部组织中的Smad7蛋白、Smad4蛋白、TGF-β1表达进行检测，分析三者间表达及其与肿瘤临床病理参数的关系。
结果①TGF-β1和Smad7蛋白在肿瘤组织中的表达水平明显高于癌旁组织和正常组织（F分别为5．71、7．31），而Smad4蛋白在肿瘤组织中的表达明显低于癌旁组织和正常组织（F为14．92），P均＜0．05。
②随肿瘤分化程度增高，TGF-β1及Smad7蛋白表达呈降低趋势（F分别为11．2、12．8）、Smad4蛋白呈升高趋势（F为7．91），P均＜0．05；Smad4蛋白表达与肿瘤直径呈负相关、Smad7蛋白表达与肿瘤直径呈正相关（P均＜0．05），TGF-β1表达与肿瘤直径无明显相关（P＞0．05）；Smad4蛋白表达在淋巴结转移者明显低于无转移者（P＜0．05），有无淋巴结转移者Smad7蛋白及TGF-β1表达无显著差异（P＞0．05）。
③Smad4蛋白表达与TGF-β1呈负相关（r＝-0．32），与Smad7蛋白呈正相关（r＝0．39），P均＜0．05。
结论头颈部鳞状细胞癌组织中Smad7、Smad4蛋白表达异常，且可能通过调控上皮-间质转化参与肿瘤的侵袭、分化；检测两者（尤其是Smad4蛋白）可为临床分期、预后评估提供依据。
%Objective To observe the expression changes of Smad 4 and Smad7 protein in the squamous-cell carcino-ma of the head and neck and to evaluate the significance .Methods The expression of Smad7 protein, Smad4 proteinand TGF-β1 in the squamous-cell carcinoma tissues of the head and neck ,adjacent tissues and normal tissues from biopsy was detected by immunohistochemical SP method .The relationships between the three expression and with the clinicopathologi-cal parameters wereanalyzed .Results ①The expression of TGF-β1 and Smad7 in the tumor tissues was higher than that in the adjacent tissues and normal tissues (F=5.71 and 7.31, respectively), but the expression of Smad4 was significant-ly lower than that of the adjacent tissues and normal tissues (F=14.92), all P<0.05.② With the increase of the de-grees of tumor differentiation , the expression of TGF-β1 and Smad7 protein showed a decreased tendency ( F =11.2, 12.8), while the expression of Smad4 protein showed an increased tendency (F=7.91), all P<0.05.The Smad4 ex-pression was negatively correlated with the diameter of tumor , and Smad7 expression was positively correlated with the di-ameter of tumor (allP<0.05), but no significant correlation was found between the expression of TGF-β1 and diameter of tumor (P>0.05).The expression of the Smad4 protein in lymph node metastasis group was significantly lower than that in non-metastasis group (P<0.05), and there was no significant difference in the expression of Smad 7 and TGF-β1 between the two groups(P>0.05).③The Smad4 expression in squamous-cell carcinoma of the head and neck was negatively cor-related with TGF-β1 expression (r=-0.32) and was positively correlated with Smad7 expression, (r=0.39), (allP<0.05).Conclusion The expression of Smad7 and Smad4 is abnormal in the squamous-cell carcinoma tissues of the head and neck, which may be involved in the invasion and differentiation by regulating EMT;Thecombined detections of the two expression (especially Smad4) can provide basis for clinical staging and prognosis evaluation .【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2014(000)031【总页数】3页(P44-46)【关键词】头颈部肿瘤;鳞状细胞癌;Smad7蛋白;Smad4蛋白;上皮-间质转化【作者】张峰【作者单位】聊城市第二人民医院，山东临清252600【正文语种】中文【中图分类】R739.91研究［1］表明，Smad4及Smad7在多种肿瘤中均能通过调节转化生长因子β(TGF-β)影响上皮—间质转化(EMT)过程，而EMT在肿瘤侵袭、转移过程中发挥重要作用。
2019版WHO胰腺肿瘤分类解读
对 于 良 性 上 皮 性 肿 瘤 ，新 版 最 大 的 变 化 是 取 消 了腺泡细胞囊腺瘤，认为它是一种非肿瘤性病变，故
更名为腺泡细胞囊性转化。这 类 病 变多见于胰头， 少数可弥散分布于整个胰腺。大体呈单房或多房囊 性 ，囊壁薄，其内充满水样液体，有时可含黏稠酶原 性 分 泌 物 。镜 下 囊 壁 上 皮 显 示 导 管 及 腺 泡 分 化 ，免 疫 组 织 化 学 法 显 示 上 皮 可 表 达 CK1 9 及胰蛋白酶 等 ，无 导 管 腺 癌 及 其 前 驱 病 变 中 出 现 的 KRAS、 TP5 3 、CDKN2A 、SMAD4 、 GNAS 和 RNF43 等基因的 改变。
部分胰腺切除术后残余胰腺出现丨PMN复发或 新发的概率< 2 0 % [13]。IPMN伴有浸润性病变患者 的复发或新发概率增至约5 0 % , 且通常会出现转
移(14]。 目前，对于胰腺部分切除的患者建议术后至 少监测5 年。
4. IOPN:尽管丨OPN在 旧 版 分 类 中 被 认 为 是 IPMN的 一 种 嗜 酸 细 胞 性 变 异 亚 型 ，但越来越多的 证 据 表 明 ，由 于 其 独 特 的 形 态 及 其 黏 蛋 白 和 分 子 特 征 ，一经诊断其细胞的异型程度就是高级别上皮内 瘤 变 ，因 此 新 版 将 其 单 独 列 出 ，不再归入丨PMN的亚 型。IOPN缺 乏 KRAS和 GNAS的 突 变 ，而是出现 AKHGAP2 6 、ASXL1 、KPHA8 和 ERBB4 基 因 的 突 变[~ 。手术切除的丨OPN中 有 3 0 % 会发现浸润性 癌 ，患 者 5 年 生 存 率 近 乎 1 0 0 % [16]。
消化道疾病的细胞及分子机制
消化道疾病的细胞及分子机制消化道疾病是指发生在消化系统内的各种疾病，包括胃、肠、胰、肝、胆以及与这些器官相连的其他组织和结构的疾病。
消化道疾病的发病机制涉及到多种因素，包括遗传、环境、生活方式等。
本文将重点探讨消化道疾病的细胞及分子机制。
一、胃部疾病1. 胃炎胃炎是指胃黏膜的炎症，常见的原因是因为 Helicobacter pylori (Hp) 感染。
Hp 可刺激胃部上皮细胞产生白细胞介素-8（IL-8），引起胃黏膜炎症反应。
同时，Hp 在胃黏膜内释放毒素，导致上皮细胞损伤，促进胃癌的发生。
此外，Hp 还可激活细胞凋亡通路，参与癌细胞的增殖和转移过程。
因此控制 Hp 感染对于预防和治疗胃炎和胃癌具有重要意义。
2. 胃癌胃癌是指恶性肿瘤在胃部的发生和发展。
出现胃癌的原因有遗传、环境和饮食等多个因素。
分子机制方面，基因突变是胃癌发生的主要因素之一。
常见的突变包括 TP53 基因突变、HER2 基因突变和 RAS/Raf/MAPK 信号通路相关基因的突变等。
这些突变会导致细胞的增殖、分化、凋亡和转移等异常，从而促进胃癌的发生和发展。
二、肠道疾病1. 炎症性肠病炎症性肠病（IBD）是一组慢性、复杂、非特异性的自身免疫性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。
炎症性肠病的发病机制非常复杂，包括基因、环境和免疫因素。
其中的分子机制包括 T 细胞、巨噬细胞、上皮细胞、维生素等分子与病理反应的相互作用等。
IBD 还与某些基因的突变有关，如 NOD2 基因和 ATG16L1 基因等。
2. 肠癌肠癌是指位于小肠或大肠的肿瘤。
分子机制方面，癌基因和抑癌基因的失衡是肠癌发生的主要原因。
常见的癌基因包括 K-ras、pnx、myc、erb B以及cyclinD1以及抑癌基因 APC、DCC、p53。
此外，肠道菌群的异常也可能与肠癌发生有关。
最近一些研究发现，肠道菌群中的某些菌种，如 Bacteroides fragilis等，存在异质性，对肠癌的发生有一定作用。
基于全肿瘤MRI筛选胰腺导管腺癌SMAD4表达影像-生物学标志物
基于全肿瘤MRI筛选胰腺导管腺癌SMAD4表达影像-生物学标志物梁亮;董行;罗荣奎;丁莺;周建军;曾蒙苏【期刊名称】《中国临床医学》【年(卷),期】2022(29)3【摘要】目的利用包括影像组学特征在内的全肿瘤MRI评价,结合组织病理学和SMAD4表达分析,寻找预测胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)SMAD4表达的影像-生物学标志物。
方法纳入2012年1月至2017年9月复旦大学附属中山医院收治的60例经手术病理证实的PDAC患者。
患者术前均用同一台1.5T MRI进行腹部平扫及动态增强检查,并对PDAC进行包括主观评价和影像组学分析的全肿瘤影像学评价。
对PDAC进行病理评价,分析SMAD4表达。
用最大相关最小冗余(maximum relevance minimum redundancy,mRMR)算法筛选影像组学特征并进行多因素融合建模,获取可能预测SMAD4表达的影像-生物学标志物。
结果SMAD4阳性表达者11例(18.3%)、阴性表达者49例(81.7%)。
不同SMAD4表达组间性别差异有统计学意义(P=0.012),余临床资料及常规影像学评价指标差异均无统计学意义;SMAD4阴性表达组男性比例明显高于女性(71.4%vs 28.6%)。
经基于SMAD4表达的全肿瘤影像组学特征单因素筛选,6个影像组学特征进入多因素影像组学特征融合模型。
所得最佳子集模型为门脉期_wavelet-HHL_NGTDM_Contrast+T1WI_wavelet-HHL_GLDM_HighGrayLevelEmphasis,BIC值为33.4,ROC曲线下面积为0.92(P<0.001),预测灵敏度为90.9%、特异度为81.6%,组内预测准确度为83.3%。
结论通过包括影像组学特征的全肿瘤MRI评价有望无创获取PDAC病灶SMAD4表达的影像-生物学标志物,具有较好的诊断效能。
人胰腺癌细胞与组织Jab1、Smad4蛋白表达及意义
１ 材料 与方 法
应 的原培 养基 ， 吹打 悬浮 细胞 成细胞 悬 液后 ， 传代 备
用 或冻存 。 １ ２ ２ Ｓ ａ４ Ｊｂ ． ． ｍ ｄ 、ａ ｌ蛋 白检 测 采 用 Ｗｅｔｒ ｌ ． ｓ ｎ ｂｏ ｅ ｔ ｔ ｇ 检测人 Ｐ ｉ 法 ｎ Ｃ组织 、 癌旁 组 织 及人 Ｐ Ｃ细 胞 系 中 的 Ｓ ａ ４ Ｊｂ ｍ ｄ 、ａ ｌ蛋 白表 达 。用 ＢｏＲ ｄ蛋 白ｉ， ０ ８，８ ２ ：１９ ． ｒ ｌ ２ ０ ５ （ ）７ —６ Ｊ ｎ
图 ２ 癌 旁及 胰 腺 癌 组 织 Ｓ ｄ ｍａ４和 Ｊ ｂ ａ ｌ蛋 白 表 达
注： 与癌旁组织 比较 ， Ｐ＜ ．５ 一 Ｐ＜ ． １ ００ ， ０ ０
ｃ ＼ ，
胰 蛋 白酶 ， 在倒 置显 微镜 下观 察细 胞漂 浮后 ， 加入 相
的肿 瘤 ， 肿瘤 发病 中居 第 １ … ， 病 死 率 居第 在 ０位 其
４位 ＿ ｊ ’ 。Ｐ Ｃ是 一个 多基 因 、 多步 骤 的发 展 过程 ， 涉
及 多 个原 癌基 因和 抑癌 基 因突变 。Ｈ ｈ ａｎ等 报道 ，
检测 并平 衡 Ｐ Ｃ组 织 或 细胞 中提取 的蛋 白浓度 。制
备 Ｓ Ｓ聚 丙 烯 凝 胶 、 样 样 品 及 上 样 ； Ｄ． 上 电泳 、 膜 、 转
１ １ 材料 ．
人Ｐ Ｃ组 织 、 癌旁组 织 （ 常胰 腺 组织 ） 正
取 自石 河子 大学 医 学 院第 一 附 属 医 院病 理 科 ， 经 均 冰 冻及 石蜡 包 埋 。Ｐ Ｃ病 理 诊 断 至少 经 两 位 不 知 晓 患 者病 情 的病理 学 医师 阅片后 判 定 并提 供 。３种 人
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鳗 堂 ７ １ 月第 ７ 年 ｏ 卷第 ５ 期
Ｃ ｉ Ｊ ａｃｅｔｌ Ｏ ｔ ｅ ０７ Ｖ １ ， ｏ ｈ Ｐｎｒ ｏ， ｃ ｂｒ ０ ， ｏ ｎ ａ ｏ ２ ．７ Ｎ ．５
・
综述 ・
Ｓ ｄ ｍａ ４在 胰 腺癌 发 病机 制 中的研 究进 展
一
调 节 步骤 。Ｓ Ａ ４对 于 体 外 胰 腺 癌 细 胞 Ｔ — Ｍ Ｄ ＧＦＢ信 号 转 导
引起 的 生 长 抑 制 效 应 也 是 必 须 的 。 三 、 ｍａ ４基 因 与 胰 腺 癌 Ｓ ｄ １Ｓ ｄ ． ｍａ ４基 因 在胰 腺 癌 中 的 表 达 ： ｍａ ４基 因 的 失 活 主 Ｓ ｄ
在胰 腺 癌 中 的 具 体 机 制 还 未 完 全 阐 明 ， 究 集 中 在 Ｔ — 研 ＧＦ口
信 号 转 导 途 径 。Ｍ Ｈ２区 域 突 变 后 的 Ｓ ＭＡＤ ４蛋 白 失 去 了 Ｃ
末 端 的 保 守 序 列 ， 构 象 发 生 改 变 ， 能 与磷 酸 化 的 ｓ 其 不 ＭＡＤ ２ 和Ｓ ＭＡＤ ３结 合 ， 起 肿 瘤 细 胞 对 Ｔ — 抑 制 丧 失 应 答 ， 引 ＧＦＢ的
Ｓ ＭＡＤ （ ＯＳ ｓ Ｃ — ＭＡＤ ）和 抑 制 型 Ｓ ｓ ＭＡＤ ａ ｔ Ｓ ｓ（ ｎｉ ＭＡＤ ） — ｓ。
合 ， 而影 响 Ｔ — 信 号 转 导 ， 起 细 胞 的增 生 。 从 ＧＦＢ 引
虽 然 一 些 错 义 突 变 会 引 起 Ｓ Ａ ４蛋 白 某 一 特 定 功 能 Ｍ Ｄ
过 程 激 活所 必 需 的 区 域 。 ｊ
最 近 的研 究 表 明 ， 类 不 同肿 瘤 中 Ｓ ｄ 一 突 变 谱 也 不 人 ｍａ ４的 同 。例 如 ， 胰腺 癌 中 的 错 义 突 变 主 要 发 生 在 ＭＨ２区 域 ｃ 末
端 和 ＭＣ Ｒ之 间 ， 而影 响 胃 肠道 黏 膜 的 突 变 （ 肠 及 结 直 肠 肿 小 瘤 ） 发 生 在 ＭＣ 区 域 。 多 Ｒ ２Ｓ ｄ ． ｍａ ４基 因失 活 引起 胰 腺 癌 的 可 能 机 制 ： ｍａ ４失 活 Ｓ ｄ
Ｓ ＭＡＤ ４蛋 白 是 目前 发 现 的 惟 一 一 种 Ｃ—ＭＡＤ ， 为 一 种 ＯＳ ｓ作 重 要 的反 式 作 用 因子 ， 调控 Ｔ — 诱 导 的基 因表 达 。 ＧＦＢ Ｔ — ＧＦＢ是一 个 多 功 能 的 细 胞 调 控 因 子 ， 要 调 控 细 胞 生 主 长、 细胞 外 基 质 的 沉 积 、 胞 分 化 和 免 疫 抑 制 等 。这 一 信 号 细
曹海 霞 诸 琦
Ｓ ｄ ｍａ４基 因 是 一 个 新 发 现 的胰 腺 癌 候 选 抑 癌 基 因 ， 编 其 码 的蛋 白质 在 ＴＧ — 号 转 导 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用 。近 Ｆ口信 年来 ， 着分子生物 学 的研究进 展 ，ｍ ｄ 随 Ｓ ａ ４基 因 在 胰 腺 癌 发 病 机 制 中 的作 用 受 到 人 们 的广 泛关 注 。
、
Ｓ ＭＡＤ 蛋 白 的结 构 特 点 ４
要有 两 种 机 制 ：１ 一 个 等 位 基 因 发 生 基 因 内 突 变 同 时 伴 有 （） 另 一 个 等 位 基 因 的 缺 失 ； ２ 两 个 等 位 基 因 缺 失 即 纯 合 子 的 （） 缺 失 。５ 的 胰 腺 癌 发 生 Ｓ ｄ Ｏ ｍａ４基 因 的失 活 ＿ ， 其 他 肿 瘤 ｛而 ］ 该 基 因 的失 活 率 ＜１ ， 示 Ｓ ｄ Ｏ 提 ｍａ ４是 胰 腺 癌 特 异 性 的抑 癌 基 因 。其 中 约 ３ 是 纯 合 性 缺 失 ，Ｏ 是 基 因 内突 变 。这 些 Ｏ ２ 突变包括 无义 突变 、 接位 点突 变、 义突变 、 码 突 变， 剪 错 移 其
出 现 增 生 。 ＭＨ１区 域 的 突 变 也 会 影 响 Ｄ ＮＡ 和 Ｓ Ｅ 的 结 Ｂ
二 、ＭＡＤ蛋 白与 ＴＧ — 号 转 导 Ｓ ＦＢ信 目前 发 现 的 Ｓ ＭＡＤ 共 有 ８种 ， 据 其 结 构 及 功 能 的 不 ｓ 根 同 ， 分 为 ３类 ： 体 激 活 型 Ｓ 可 受 ＭＡＤ （ — ＭＡＤ ） 通 用 型 ｓ ＲＳ ｓ、
（ ｒｓ ｐ ｉ ）的 ｍａ （ ｔ ｅ ｓａ ａｎ ｔｄ ｃ ｐ ｎ ａ ｌｇｃ ｄ ｏ ｏ ｈｌ ａ ｄ ｍｏｈ ｒ ｇ ｉＳ ３ Ｓ ４ 基 因 具 有 高 度 相 似 性 ， 为 ｍａ 、 ｍａ 、 ｍａ 称 Ｓ ｄ 。其 编 码 的 Ｓ Ｄ ｍａ ４ ＭＡ ４蛋 白 含 有 ５ ２个 氨 基 酸 残 基 ， ５ 以 三 聚 体 的 形 式 存 在 ， 构 上 由 进 化 上 高 度 保 守 的 Ｎ 末 端 结
ＭＨ１ Ｃ末 端 ＭＨ２结 构 域 及 中间 富 含 脯 氨 酸 的 高 变 连 接 区 、
组 成 。 其 中 氨 基 末端 的 Ｍ Ｈ１ 位 于 密码 子 １ ４ ） 域 主 要 （ ～１ ２ 区 与特定序列 的 Ｄ ＮＡ 结 合 ， Ｍ Ｈ２区 域 （ 于 密 码 子 ３ ９～ 而 位 １ ５ ２ 主 要 参 与 同 聚 体 及 异 聚 体 的 形 成 。 另 外 ， Ｈ２区 域 同 ５） Ｍ 时 也 干 预 ＭＨ１区 域 和 Ｄ ＮＡ 的 结 合 ， 与 转 录 的 激 活 以 及 参 蛋 白在 核 内 的定 位 。 中间 的高 度 连 接 区 域 包 含 ４ ８个 氨 基 酸 残基 ， 含脯 氨 酸 ， 作 Ｓ 富 称 ＭＡＤ ４激 活 区 域 ， 靠 并 通 过 与 依 ｐ０ ３ ０的 Ｎ 末 端 结 合 激 活 转 录 ， Ｓ 是 ＭＡＤ ４依 赖 的 信 号 转 导
中 ７ 的错 义 突 变发 生 在 Ｍ Ｈ２区 域 。Ｍ Ｈ２区域 内 密 码 ７ ］ 子 ３ ０～３ ０的 突 变 是 热 点 突 变 ， 为 突 变 密 集 区 域 ＭＣ ３ ７ 称 Ｒ。
１９ ９ ６年 Ｈａｎ等 ＿ 首 次 报 道 Ｓ ｄ ｒ ｌ ｍａ４是 胰 腺 癌 的 一 个 肿 瘤抑制基 因。人类 Ｓ ｄ ｍａ ４基 因 的 氨 基 酸 序 列 与 黑 腹 果 蝇