结直肠上皮性肿瘤

NCCN Guidelines version 1.2015 Colon Cancer
RAS基因家族
➢ RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌基因，RAS基因家族包括KRAS、 HRAS、NRAS，相互之间同源性高达85%，编码P21蛋白，位于 细胞膜的内表面.
➢ 正常情况下，RAS蛋白通过GDP/GTP之间的转换来实现下游信号 通路的调控，激活后参与细胞增生信号传导的调控系统；
林奇综合征（Lynch Syndrome）
林奇综合征（Lynch Syndrome）/遗传性非息肉性结直肠 癌HNPCC鉴别诊断的重要性:
遗传性，且多伴有其他类型癌症 早期的癌症筛查（林奇综合征的发病年龄平均为45岁，而散
发性肠癌的发病年龄平均为67岁），可及早诊断和治疗
林奇综合征中的突变基因
结直肠的上皮性病变
病理科 王新美 孙晓宇
结直肠的上皮性病变的WHO分类
增生性息肉(HPs)
❖ 结肠远端（左半结肠）最常见 ❖ GCHP总是左半结肠，而MVHP远端结肠和
直肠最常见，但全结肠均可见 ❖ 广基病变 ，1-5mm，罕见超过 1cm；近端
HPs大于远端 ❖ 内镜下珠状晶莹透明，扁平状
增生性息肉重要的特征
❖ 特征：深部裂隙样锯齿结构、嗜酸性胞质、 异位隐窝形成(ectopic crypt formation, ECF)， 即隐窝基底远离粘膜肌
上皮内瘤变(概念）
intraepithelial neoplasia IN
❖ 组织结构和细胞改变 ❖ 未穿透基底膜 ❖ 未向深部和周围组织浸润 ❖ 具有恶性转化潜能 ❖ 非浸润性癌前病变 ❖ 避免器官切除、减轻心理压力、提高生活质
CRC:KRAS野生型—西妥昔单抗治疗获益显著
N Engl J Med.2008;359:1757-1765.
根据NCCN.02.2015版: （1）所有的mCRC病人都要进行KRAS，NRAS的检测，有突变的病人不建议 进行西妥昔单抗或者帕尼单抗的治疗。
（2）有V600E BRAF突变的病人预后较差。基于BRAF V600E突变状态指导 EGFR抑制剂与化疗结合作为一线治疗方案需要更多的数据支持。有限的数据 显示拥有BRAF V600E突变并且在一线治疗之后恶化的病人对于EGFR单克隆 抗体药物表现出耐药性。
KRAS基因
➢ KRAS蛋白处于EGFR信号通路下游，EGFR被配体激活后，KRAS短 暂激活后失活，是受控的；突变的KRAS则一直处于激活状态不受控 制，导致肿瘤细胞的过度增殖、加快转移。
➢ KRAS基因突变主要发生于第12、13和61密码子，在结直肠癌患者中 为20%-50%。
➢ NRAS突变主要发生于第61密码子，在结直肠患者中突变率为2-3%，
❖ 绒毛状腺瘤，异型增生的腺体具有叶状或者 指状上皮被覆少量固有层。
❖ 管状绒毛状腺瘤，管状和绒毛状结构混合型。
锯齿状腺瘤
❖ 较少见，1-2%，主要位于远端结肠 ❖ 内镜下类似经典腺瘤，但是更鲜红、更突起
（肥大），偶有蒂
组织病理学
❖ “锯齿状腺瘤” ：任何显示锯齿状和细胞学 异型的病变
❖ 整体观呈复杂性绒毛状结构，伴细胞学异 型，而有别于经典腺瘤伴细胞异型
❖ 胞核圆或卵圆，无复层，核质比小 ❖ 核仁不明显 ❖ 核分裂底部三分之一明显 ❖ 隐窝对称、大小一致，拉长、狭窄，抵达
粘膜肌。
增生性息肉
SSA/P
腺瘤
定义：息肉状，突向肠腔内，具有异型增生的 上皮，常小于1cm。
分类：管状腺瘤、绒毛状腺瘤、管状绒毛状腺 瘤、锯齿状腺瘤
❖ 管状腺瘤，异型增生的腺体具有管状结构。
谢谢
MMR突变基因 MLH1 MSH2 MSH6 PMS2
突变频率 >40% >40% ~10% ~5%
染色体位置 3p21 2p21 2p16 7p22
散发型的微卫星不稳定性结直肠癌
MLH1启动子高度甲基化导致的MLH1蛋白表达缺失。
免疫组化染色结果
MLH1和PMS2为一对异质二聚体，MLH1的缺失肯定伴有PMS2的缺失 MSH2和MSH6为一对异质二聚体，MSH2 的缺失肯定伴有MSH6的缺失
DNA错配修复系统
❖ 在DNA复制的过程中，会随机发生错误 点突变 插入/缺失
❖ 错配修复系统（MMR）发挥修复功能 修复DNA复制过程中发生的随机错误 MMR缺失，会导致具有MSI的肿瘤发生
❖ 错配修复基因/蛋白 MLH1 MSH6 MSH3 MSH2 PMS2 MLH3
PMS1
MLH1
(Wilson et al., Cancer J. 2010. 16:262-72.)
EGFR
mAb = 单克隆抗体
KRAS 突变导致持续信号转导
KRAS 突变会导致: ➢ 信号转导途径被持续开启 ➢ 细胞增殖不受调节 ➢ anti-EGFR 抗体治疗无效
➢ 突变频率 ✓ 最高的是KRAS突变（约占RAS 突变的85%） ✓ 其次是NRAS突变（约占15%） ✓ 最少的是HRAS突变（少于1%）
* Sepulveda, AR, The Importance of Microsatellite Instability in Colonic Neoplasms, Medscape
NCCN 指南（2015）：结直肠癌中建议检测MSI
• 指南建议所有70岁以前的结直肠癌患者都应检测MMR蛋白的表达水平。 • 林奇综合征性结直肠癌需要常规筛查（IHC/MSI）。
高级别上皮内瘤变
腺管形态不规则，常显分支折叠状，有些区 域失去极性。与低度异型增生比较，核呈簇 状且更大或圆型泡状，形态不规则伴核膜增 厚和明显双嗜性核仁。间质没有浸润。
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结直肠腺癌
❖ 居男性恶性肿瘤第4位，居女性第3位，男性 发病略高于女性
❖ 发病年龄40岁后多发
❖ 部位多位在于乙状结肠、直肠
免疫组化检测 只要出现细胞核着色阳性，即可判定阳性表达；当 4个均阳性，判定为MSS；当只有一个缺失时，则 被认定为MSI-L；当2个或以上缺失时，被认定为 MSI-H。
❖ 结直肠癌的化疗而言，有大量研究表明MSI 状态对于决定结直肠癌患者是使用5-FU还是 伊立替康治疗很重要。
MSI-H患者术后 5-FU治疗无明显统计学意 义，相反5年生存率低于那些仅接受手术治疗 的患者，MSI比MSS的患者对伊立替康治疗 更为敏感。
量
上皮内瘤变(概念）
❖ 低级别上皮内瘤变 相当于腺体轻度-中度非典型增生
❖ 高级别上皮内瘤变 相当于腺体重度非典型增生或粘膜内
癌
胃与结直肠上皮内瘤变区别
❖ 胃粘膜固有层内既有血管和淋巴管 胃癌细胞浸润固有层--通过淋巴道转移
❖ 结直肠粘膜固有层内只有血管没有淋巴管
癌细胞浸润在固有层内≠淋巴道转移 结直肠癌标准是肿瘤浸至粘膜下层（突破粘膜肌层）
当MLHl、MSH2、MSH6、PMS2基因启动子发生获得性甲基化或者MMR 基因发 生点突变时就造成错配修复基因缺陷和MSI，导致多种抑癌基因如TGFR-β2 和编码 BAX蛋白的基因失活，以及癌基因的活化如Braf 基因，从而促进结CRC的发生。
大约 10%-15%的散发性CRC起因于MSI途径。
❖ 肿瘤早期就可通过淋巴管或者血管扩散，导 致淋巴结及多系统转移。尽管结直肠粘膜中 存在淋巴管，仅当肿瘤突破粘膜肌层累及粘 膜下层时才会发生淋巴管扩散。
❖ 肿瘤累及肠系膜形成卫星结节，不伴残余淋 巴结结构的类别给予明确，它可能是非连续 性扩散、血管浸润的血管外扩散或完全取代 淋巴结的结果，等同于淋巴结转移；无淋巴 结转移情况下，术后辅助化疗会取得较好效 果。
表达
缺失
NCCN 指南（2015）：结直肠癌中建议检测MSI
• 指南建议所有70岁以前的结直肠癌患者都应检测MMR蛋白的表达水平。 • 林奇综合征性结直肠癌需要常规筛查（IHC/MSI）。
NCCN Guidelines version 1.2015 Colon Cancer
PCR检测 标志物没有发现异常，判定为微卫星稳定性 （MSS）；如果有一个标志物或低于40%的标志物 显示异常，则被认定为低水平微卫星不稳定性 （MSI-L）；当测试标志物的40%或超过40%异常 时，被认定为高水平微卫星不稳定性（MSI-H）。
结直肠微卫星不稳定性（MSI）
微卫星是指1-6个单一核苷酸的简单重复序 列，有更高的突变率，因为DNA聚合酶串 行在这些序列上，尤其容易出错，一旦错 配修复基因（MMR） 失活， 不能纠错， 便发生微卫星不稳定（MSI） 。
MMR系统相关基因有MLHl、来自LH3、MSH2、MSH6、PMSl和PMS2，通常以二 聚体形式识别和修复DNA复制发生的错配。约15％结CRC患者存在MMR功能缺失。
结直肠腺癌
❖ 肠上皮来源的恶性上皮肿瘤
❖ 肿瘤穿透粘膜肌层至粘膜下层时，会发生转 移。
❖ 大体标本分型： 外生型、溃疡型、缩窄型、弥漫浸润型
组织学分型
❖ 粘液腺癌 ❖ 印戒细胞癌 ❖ 髓样癌 ❖ 锯齿状腺癌 ❖ 筛状粉刺型腺癌 ❖ 微乳头状腺癌 ❖ 腺鳞癌 ❖ 梭形细胞癌 ❖ 未分化癌
多叶状粘液湖，可见恶性上皮
结直肠粘膜：高级别上皮内瘤变
胃粘膜： 粘膜内癌
日本统称之为粘膜癌
低级别上皮内瘤变
多发小而圆的腺体类似于结肠的腺瘤性息肉。 低度异型增生的腺体被复拥挤拉长的细胞伴 有大的染色质增生的核，核排列假复层，粘 液分泌很少甚而消失。其增生的细胞一直扩 展到粘膜表面，而非肿瘤性病变则缺乏这一 特征。
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