立体有机化学手性化合物绝对构型的测定
7测定绝对构型
变温实验 加入使溶液变稠的物质，使构象转换的速率变低 将样品分子进行化学修饰，以便测得NOE
ROH 2C
R1 O
R1Biblioteka H5aROH 2C
H5b
O
CH 2N+(CH3)3 H4
H (S -R)
OMTPA
H3COOC R R
S CH2OCH3 H
H <0
H >0
应用改进Mosher法应注意的问题
由于非对映异构体的化学位移差值通常较小，所以在 测定这两个非对映异构体的氢谱时，应注意以下几点： R-和S-MTPA酯或酰胺的浓度要相同 在短时间内测定其一维谱 两个溶剂峰的化学位移差值应小于0.002ppm 不能用C6D6、C5D5N等溶剂
H5a H5b CH 2N+(CH3)3 H4
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型
NMR法测定有机化合物绝对构型
仲醇绝对构型的测定
Mosher法 :
Mosher法的发展过程
upfield relative to
L2 L3
MeO O
CF3
R
L2 L3
O
OMe S CF3
Slide number
测定绝对构型的方法
化学相关法 NMR谱学方法测定构型构象（Mosher 法） ORD 法 CD 法 CD激发态手征性方法 X-ray 衍射法
NMR核磁共振方法
化学位移
13C化学位移
取代基的-旁式效应将使-位置的碳原子产生高场位移
MOSHER 法
14
Saccopetrin A 的绝对构型测定
H O
2 13 14 22 21 24
O
H C H 2O H
25
H O O
R
C H 3 I/A g 2 O
H O O
R
1% NaO H 1% HCl
H HOOC HO
R
H C H 2O H
H C H 2O C H 3
H C H 2O H
H
C H 2N 2
Mosher法具体操作
将(R)-和(S)-MTPA分别与仲羟基成酯； 尽可能多地归属非对映异构体的质子信号 算出这些质子的=S-R值 将正的值放在模型的右边，负的值放在模型的左边 建立化合物的分子模型，确定所有的正的值都在MTPA平面的 右侧，所有的负的值都在MTPA平面的左侧 值的绝对值与该质子到MTPA平面的距离成反比 值与样品的浓度无关。用C6D6为溶剂时， 的分布与现有的方 法不符。所以这方法到目前只能用CDCl3和CD3OD为溶剂
H R H 3C O O C
1 .8 4 1 .6 8 1 .8 8 1 .7 7
O M T P A -(R ) H
5 .2 0
C H 2O C H 3
3 .4 8 3 .3 5
C H 2O C H 3
3 .4 1 3 .2 4
-0 .1 9
H R H 3C O O C O R H C H 2O C H 3
R
(R )- o r (S )-M T P A
H H 3C O O C R 'O
R
H 3C O O C HO H C H 2O H
H C H 2O H
15
Saccopetrin A 的绝对构型测定
手性化合物绝对构型的确定方法
手性化合物绝对构型的确定方法手性（chirality）是三维物体的基本属性，三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系。
具有手性的化合物即称为手性化合物，手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
一般来说，如果分子既无对称面也无对称中心，分子就具有手性。
手性分子绝对构型的确定是一个极其重要且长期存在的问题。
目前确定手性分子绝对构型的方法主要有四类：(1) 有机化学法；(2) 核磁共振法；(3) X射线衍射法；(4) 光谱法，如旋光光谱法、圆二色谱、振动圆二色谱等。
1. 有机化学法有机合成是最早的确定分子手性的方法，主要为化学相关法。
即将目标分子反合成分析，从初始已知手性的化合物开始，通过手性控制的有机化学反应，将其转化为目标化合物的方法，然后从他们旋光符号或者相应的气相色谱、液相色谱推导出其绝对构型。
很多富有挑战性的复杂手性化合物的合成如今已被有机化学家们所攻克，然而有机合成始终是一项繁琐而辛苦的选择。
2. 核磁共振法（NMR）NMR 技术是获的化合物结构的首选方法，其耦合常数和NOE谱图是获取化合物相对构型的重要手段，适用于刚性结构非对映体的构型确认。
但是对于光学（对映）异构体而言，一般情况下其NMR谱的信号是相同的，即应用NMR 谱无法直接将其区分，也不能确定其绝对构型。
近年来发展了一些间接方法，借助NMR法，通过手性样品的衍生物来测定对映异构体的绝对构型。
在应用NMR法测定手性化合物绝对构型的方法中，以Mosher 法最为常用。
即通过将样品衍生化为非对映异构体或类似于非对映体，测定样品分子与手性试剂反应后产物的1H-NMR 或13C-NMR 位移数据，得到其化学位移的差值并与模型比较，最后推定底物分子手性中心的绝对构型。
例如，Mosher法是将待测样品的手性仲醇基（或仲胺基）与(R)或(S)-α-甲氧基-α-三氟甲基-α-苯基乙酸（亦称Mosher 酸，缩写MTPA，见图1）反应生成相应的酯或酰胺，然后测定该酯或酰胺的核磁共振氢谱。
光谱法鉴定手性化合物的绝对构型——从仪器表征到理论计算
光谱法鉴定手性化合物的绝对构型——从仪器表征到理论计算王娟;杨笑迪【摘要】手性化合物的结构确定,尤其是新型手性化合物的绝对构型测定一直是不对称研究的重要工作.除单晶测试外,光谱学方法近年来被广泛应用于手性分子结构鉴定,主要包括电子和振动圆二色谱、旋光光谱、旋光拉曼谱等.本文对上述测试方法的原理、应用范围和相关理论计算方法做了介绍.把谱学测试与理论计算相结合,将成为手性分子结构鉴定的重要发展方向.【期刊名称】《大学化学》【年(卷),期】2016(031)011【总页数】8页(P37-44)【关键词】绝对构型;理论与计算化学;电子圆二色谱;振动圆二色谱;旋光光谱【作者】王娟;杨笑迪【作者单位】复旦大学化学系,上海200433;复旦大学先进材料实验室,上海200438【正文语种】中文【中图分类】G64;O6自1848年Pasteur从外消旋的酒石酸铵钠中分离出左旋与右旋的酒石酸铵钠晶体，到1874年J.H.van′t Hoff与J.A.Le Bel提出碳原子的四面体模型，立体化学便成为有机化学及药物化学家的重要研究课题之一[1]。
从19世纪至今，人们对有机化学的认知发生了根本性转变，手性化合物已渗透到有机化学与药物化学的各个领域。
尤其在药物研发过程中，药物分子的功能性与其立体构型密切相关。
因此，准确有效地确定手性化合物的绝对构型至关重要。
手性化合物绝对构型的测定经历了漫长的探索与实践。
最早确定分子手性的方法是有机合成法，即从初始已知手性的化合物开始，通过手性控制的有机化学反应，将其转化为目标化合物的方法。
而有机反应路线过渡态计算，作为合成实验的有力补充，已经辅助有机化学工作者攻克了众多富有挑战性的复杂手性化合物[2]。
从仪器表征角度出发，目前确定手性分子绝对构型的方法主要有X射线单晶衍射法、核磁共振(NMR)法和光谱学方法等。
在各类测量方法中，X射线单晶衍射法作为一种可以精确测定分子三维空间结构的物理方法，是判断手性结构最有效的方法，其测试原理是基于分子中各原子对X射线的反常散射效应[3]。
应用电子圆二色光谱方法确定手性金属配合物的绝对构型
应用电子圆二色光谱方法确定手性金属配合物的绝对构型章慧【摘要】与电子能级跃迁相关的电子圆二色(ECD)光谱因其研究对象宽泛,与涉及振动能级的振动圆二色(VCD)光谱互补,已成为应用于手性立体化学研究的集成手性光谱的主流表征手段.本文概述了确定手性金属配合物绝对构型的三种主要方法,详细介绍了ECD光谱法在确定手性金属配合物绝对构型中的应用,其中着重强调了激子手性方法,并对集成手性光谱学未来的发展趋势做出了展望.【期刊名称】《大学化学》【年(卷),期】2017(032)003【总页数】14页(P1-14)【关键词】电子圆二色谱;配位立体化学;绝对构型关联;激子手性方法;集成手性光谱【作者】章慧【作者单位】厦门大学化学化工学院,福建厦门 361005【正文语种】中文【中图分类】G64;O6当平面偏振光在一个手性物质中传播时，组成平面偏振光的左右圆偏振光不仅传播速度不同，而且被吸收的程度也不相等。
前一性质在宏观上表现为旋光性，后一性质被称为圆二色(Circular Dichroism，CD)性。
因此，当一个手性化合物在紫外-可见-近红外(UV-Vis-NIR)波段具有特征电子跃迁吸收时，旋光性和圆二色性是该手性分子对偏振光的作用同时表现出来的两个相关现象，得到的电子圆二色(ECD)和旋光色散(ORD)光谱可以用于手性分子立体结构的测定[1－7]。
在UV-Vis-NIR区测定手性物质的ECD谱，通过与X射线单晶结构分析数据关联，并且与量化计算拟合的理论ECD谱比对，可预测手性分子的绝对构型(Absolute Configuration，AC)；亦可确定生物大分子和有机化合物的手性构象(Conformation)，还可用于探究药物小分子与蛋白作用的模式，提供手性识别和不对称催化等有关反应机理的信息。
目前ECD谱已经在有机化学、配位化学、金属有机化学、化学生物学、药物化学、生命科学、材料科学和分析化学等领域得到广泛应用。
rs构型的判断
rs构型的判断RS构型判断是有机化学的一个基础知识点，是用来表述手性中心碳原子立体构型的一种方法，含有手性中心的化合物在命名时需要标出手性中心的绝对构型，但是很多同学对于RS构型的判断却十分头疼，快来看看你失误在哪里了吧。
1. RS构型的判断基本法则（1）按次序规则给手性碳相连的各基团排列大小从第一条来看，次序规则是RS构型判断的基础，如果次序规则都不会判断，那你怎么来判断各基团的大小呢？(2)将最小的一组放在离眼睛最远的地方。
从第二条来看，将最小的基团放在离眼睛最远的地方，看起来很简单，但是如果你立体化学没有学好，没有立体感，看不懂一个化合物的立体结构式，无法判断各个基团在空间中的相对位置，你又如何能把最小的基团放在离眼睛最远的地方呢？（3）其它三个基团按由大到小的方向旋转，旋转方向是顺时针的，手性碳为R构型，旋转方向是逆时针的，手性碳为S构型。
第三条与第二条同理，不能看出各个官能团的相对位置，那肯定无法判断顺时针还是逆时针。
下面就让我们来着重地学习一下次序规则和立体化学！2.次序规则（1）单原子取代基按原子序数大小排列，原子序数大的顺序在前，原子序数小的顺序在后。
同位素中质量高的顺序在前。
例如：I>Br>Cl>F>H。
(2)比较多原子基团时，从第一个原子开始比较，原子序数最大的先来。
如果第一个原子是相同的，就比较与第一个原子相连的其他原子，从最大的原子到相同的原子，再比较中间的原子和最小的原子，直到找出谁是第一个。
例如下面这个化合物：手性中心与-H、-NH2、-CH2Cl和-CHF2四个基团相连，相连的第一个原子分别是H、N、C、C，其中N原子序数最大，排第1，H原子序数最小，排第4，剩下两个都是碳，没法比较大小，所以要接着往下比，-CH2Cl的碳往下连接的三个原子从大往小排分别为Cl、H、H，-CHF2的碳往下连接的三个原子从大往小排分别为F、F、H，我们要先从最大的原子比起，那么也就是用-CH2Cl的Cl与-CHF2的F相比，Cl比F原子序数大，-CH2Cl比-CHF2次序高。
7测定绝对构型(精)
H
Ph COOH
伯胺绝对构型的测定
旋光色谱（ORD)和圆二色谱(CD)的测定原理
手性化合物对组成平面偏振光的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的 折射率不同，即nRnL，这种性质称为手性化合物的圆双折射性，由此 造成了这两种偏振光在手性化合物溶液中的传播速度的不同，即 vRvL 。当测定旋光的仪器接收透过手性化合物溶液的平面偏振光时，由于 传播速度不同的左旋圆偏振光和右旋圆偏振光组合成的平面偏振光， 其振动面与原平面偏振光的振动面产生角度的偏转，因而仪器可以记 录平面偏振光偏转的角度，即旋光度。 旋光光谱(ORD): 用仪器记录随波长变化而产生的旋光度的改变。
OH -0.058
Saccopetrin A 的绝对构型测定
O O H
2 24 25 13 14 21 22
H CH2OH
O O
H
R
CH3I/Ag2O
O O
H
R
1% NaOH 1% HCl
H HOOC HO
R
H CH2OH H
2
H CH2OCH3 H
(R)- or (S)-MTPA
H CH2OH
圆二色谱 (CD): 随波长变化而产生的手性化合物溶液 对左旋圆偏振光和右旋圆偏振光的吸收系数之差() 的变化或化合物生色团吸收波长附近的摩尔椭圆度 ()的变化。
比椭圆度：[]= /lc, ：椭圆角 l：池长（dm) C:浓度(g/ml) 分子椭圆度：[]=([]m0（分子量）/100
MeO MeO MeO H O
MeO H O
OH
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
MeO H O
OH
StereoChem-NMR-CD-绝对构型测定
L
3
L
2
MeO O O
R CF3 L
3
L
2
OMe O CF3 O
B
S
H
H
downfield relative to
A
改进的Mosher法
随着超导核磁的出现， H. Kakisawa等改进了Mosher法
Hc Hb Ha C C C C C C H O O (OMe) (Ph)------(R)-MTPA Ph OMe------(S)-MTPA CF3 MTPA plane
OH -0.058
Saccopetrin A 的绝对构型测定
O O H
2 24 25 13 14 21 22
H CH2OH
O O
H
R
CH3I/Ag2O
O O
H
R
1% NaOH 1% HCl
H HOOC HO
R
H CH2OH H
CH2N2
H CH2OCH3 H
(R)- or (S)-MTPA
H CH2OH
测定绝对构型的方法
化学相关法 X-ray 衍射法 NMR谱学方法测定构型构象（Mosher 法） ORD 法 CD 法
X-射线衍射法
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2 “Asymmetric S立y体n有t机h化e学si手s性化V合o物l.绝4对”.构型
的测定
1
第一节 X— 射线晶体衍射法
1951 Bijvoet 首次用重原子法测定酒石酸铷钠的绝对构型； 1966 已有54个手性化合物用X-ray方法确定绝对构型；
1979 上千个化合物的绝对构型被测定确定。
1、原理：重原子法
I
I'
AI - BI = BI' - AI'
在I(I')处的干涉图相同
不能区分对映体
A
BB
A
将A换成重原子，并用波长接近重原子吸收边缘的 Anomalous X-光照射, 则A的衍射会产生一个位相滞后，此时： dispersion
AI - BI BI' - AI'
增大 减小
立体有干机涉化学图手不性化再合相物绝同对构型
的测定
可区分对映体
2
X— 射线晶体衍射法
引入重原子的方法
有机酸 重金属盐 有机碱 碘化物或溴化物 较轻的原子也有“反常衍射”，但很小，不足以区别； 引入高性能计算机，可在短时间内进行大量数据处理， 从而实现对含 O、N、S、P 等原子的化合物结构测定。
2. 应用与限制
1）优点与特点： A. 不依赖其它方法的权威仲裁； B. 确定新类型化合物构型的唯一可靠方法；
C. 不能区分H与D（只有用中子衍射）；
D. 结果也可能有错。
立体有机化学手性化合物绝对构型
的测定
4
第二节 旋光谱和圆二色性谱在构型测定中的应用
一. 概述 平面偏振光(Plane polarized light)
平面偏振光特点：
振动方向保持不变,
振幅发生周期性变化.
立体有机化学手性化合物绝对构型
的测定
C. 含多个手性碳的复杂化合物，可同时确定 所有C*的绝对构型；
D. 用量少（四立体圆有机衍化射学的手仪测性定化—合—物绝几对构毫型克一个单晶）。 3
X— 射线晶体衍射法
应用实例
H
CH3
Si
Ph
α-Naph
H Ph O
Ph3Si O Br
2）限制与不足
A. 仪器不普及，费时、价高；
B. 许多有机物实际上不能以晶体形式存在，或难以 获得符合要求的单晶；(含有适当原子的合适晶体)
旋光物质的比旋光率[α]
[α]λt=C α× λtL(C=g/ml)
或[α ]λt=α λC t× × 1 L 00(C = g/100m l)
[α]单位是度•厘米立2•体1有0机克化-学1 的手测性定化合物绝对构型
6
旋光谱和圆二ptical rotatorydispersion, ORD) 对同一物质， [α]值的大小与透过光的波长l有关， 比旋光率与波长的关系称为旋光色散(ORD)
吸收(率)差： ΔA = AL–AR
椭圆度θ，摩尔椭圆度[θ]
∆e = e L –eR
θ = 2.303(AL–AR)/4 [θ] = 3298(εL-εR) 3300 (εL-εR)
摩尔椭圆度：[q] = 3300 ∆e
∆e或[q]随入射偏振光的入射变化而变化，以∆e或[q]为
纵坐标，入射光波长l为横坐标，便得到圆二色性谱—
振幅保持不变，而方向周期变化， 电场矢量绕传播方向螺旋前进.
向着光源方向观察，
电场矢量方向按顺时针方向旋转的，称为右圆偏振
光；
立体有机化学手性化合物绝对构型
的测定
8
旋光谱和圆二色性谱在构型测定中的应用
圆二色性(Circular Dichroism, CD)
叠加原理
光学活性分子对左、右圆偏振光的吸收也不同， 使左、右圆偏振光透过后变成椭圆偏振光，这种 现象称为圆二色性。
5
旋光谱和圆二色性谱在构型测定中的应用
平面偏振光(Plane polarized light)
一束平面偏振光通过光学活性分子后，由于左、右圆偏振光 的折射率不同，偏振面将旋转一定的角度，这种现象称为旋光 (Optical rotation)，偏振面旋转的角度称为旋光度。
向着光源方向观察，偏振面按顺时针方向旋转，称为右旋， 用“+”号表示；偏振面按逆时针方向旋转的，称为左旋，用“-” 号表示。
—CD谱。
∆e ∝ λ 立体有机化学手性化合物绝对构型 200的-7测00定nm
11
旋光谱和圆二色性谱在构型测定中的应用
Cotton 效应
左、右圆偏振光通过不对称介质（手性物质）时， 介质对左、右圆偏振光的吸收不同，即消光系数值 不同eL≠eR ，两者之差可为正值，也可为负值；但 其正值或负值是其结构特征上的不同的反映 —— 称之为Cotton 效应。
∆e = eL –eR > 0 正Cotton 效应 ∆e = eL –eR < 0 负Cotton效应
[α]值通常较小，旋光色散常用摩尔比旋光率[Φ]表示。
[Φ] = [α]M/100
M为旋光物质的分子量。
旋光谱：Optical Rotatory Dispersion (ORD)
比旋光度— [a]t200-700nm（[Φ]）随波长l的变化关系。
立体有机化学手性化合物绝对构型
的测定
7
旋光谱和圆二色性谱在构型测定中的应用 圆偏振光(Circular polarized light)
一束自然光可以分解或看作两束相互垂直而没有相位关系 的平面偏振光的加和；
平面偏振光可以分解成两束相位相等而旋转方向相反的圆 偏振光的加和；
两束相互垂直而相位相差1/4波长的平面偏振光可以加和成
一束圆偏振光；
当振幅相等，并同步的左、右圆偏振光相加，则产生平面
偏振光；如果这两束圆偏振光的振幅不等则产生椭圆偏振光
第四章 手性化合物绝对构型的测定
需要 对映体构效关系研究 新获得的光学纯化合物必备的理化数据
测定 手性识别机理
方法 X— 射线晶体衍射法；旋光光谱法； 与已知构型的手性化合物关联法。
可利用的资料：
1“ Atlas of stereochemistry” 1500个“key”化合物 为结点将7000个手性化合物组成363张构型联系图 （1976年前发表的绝大部分手性化合物）;
(elliptically polarized l立ig体h有t机) 化学的手测性定化合物绝对构型
9
旋光谱和圆二色性谱在构型测定中的应用
立体有机化学手性化合物绝对构型
的测定
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旋光谱和圆二色性谱在构型测定中的应用
圆二色性谱: Circular Dichroism (CD) 手性分子对左、右圆偏振光的吸收系数不同，称圆二色性。