生物酶催化合成手性化合物
生物催化合手性药物
生物催化羰基合成手性药物研究及应用进展
刘郭飞 化学工程 10103001
摘要：生物催化具有高选择性、高效率、反应条件温和、环境友好等特点。生物催化不对称合成即生物催化合成手性药物替代原有的化工合成方法日益引起人们的关注。综述了生物催化合成药物中间体的原理进展和研究现状。
关键词：生物催化; 手性药物; 不对称合成
Process of Reduction of Carbonyl Drugs with Biocatalysis
Abstract：Due to the advantages including high stereoselectivity and regioselectivity,high catalytic efficiency, mild
conditions, less pollution to the environment biocatalysis has been an important way to replace traditional organic
synthesis.Biocatalysis, asymmetric synthesis has been become a hot field in organic synthesis. The principle and process of
reduction of chiral drugs with biocatalysis are presented.
Key words: biocatalysis; chiral drug; asymmetric synthesis
手性药物（Chiral drug）是指有药理活性作用的对映纯化合物。具有特定功能基团的手性醇是合成手性药物的重要中间体。在羰基的不对称催化还原反应研究中，生物催化因其很高的立体选择性及其安全性与环境相容性，成为了很有前途的发展方向。
1 手性
化学反应中的手性催化反应
化学反应中的手性催化反应
化学反应中的手性催化反应是当前研究的热点之一，也是具有广泛应用前景的领域。手性催化反应是指在催化剂存在的情况下，选择性催化不对称合成手性化合物的反应，包括对映选择性催化反应和对映异构选择性催化反应两类。
手性催化反应起源于糖类化学的研究，人们发现糖类中的生物催化反应具有高度对映选择性，这启示着通过设计和合成拥有手性中心的有机化合物和催化剂来实现高度对映选择性的手性催化反应。早期的手性催化剂包括手性配合物、手性酸等，但这些催化剂存在缺点，如合成成本高、稳定性差、反应活性低等等。为了解决这些问题，人们开始从天然产物中寻找新型催化剂，如酵素、天然生物碱等。
酶催化是天然界中最常见的手性催化方式之一，它具有高催化效率、对多种底物具有广泛适应性以及高度对映选择性等优点。利用酶催化反应可以合成一系列有机化合物和医药中间体，如氨基酸、多肽、糖类等等。典型的酶催化反应包括脱氢酶催化、转移酶催化等等。
天然生物碱是另一类重要的手性催化剂，它们在有机合成中具有广泛的应用。天然生物碱催化反应具有高产率、易于操作、催化能力强等优点。典型的天然生物碱催化反应包括Jacobsen催化的不对称Epoxidation、Sharpless催化的不对称氧化、Tsukamoto催化的不对称Michael反应等等。
除了酶催化和天然生物碱催化反应之外，新型手性催化剂的研究也是研究的热点之一。高选择性和高催化活性是新型手性催化剂的重要性质。目前，常见的新型手性催化剂包括有机小分子催化剂、金属有机框架催化剂、金属有机多核催化剂等等。
总之，手性催化反应是研究的热点之一，也是具有广泛应用前景的领域。通过寻找和设计新型催化剂，实现高效、绿色、高选择性的催化合成，是当前研究的重点之一。在未来，手性催化反应将会在药物研究、化学生物学、有机化学等领域发挥重要作用。
酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展
酶催化拆分及合成重要手性中间体扁桃酸的研究进展1
张国艳 吉林大学化学学院，长春（130026） E-mail：gabrilla@ 摘 要：光学活性扁桃酸是市场潜力巨大的药物和精细化工中间体。利用酶催化反应的底物、立体、位点和区域选择性，将化学合成的前体或外消旋衍生物转化为单一光学活性产物，反应条件温和、选择性强、副反应少、产率高、产品光学纯度高及无污染，较化工合成有明显的优势，因而开发酶催化反应已成为国际上研究的新热点。本文结合国内外的研究，对用生物催化剂酶进行拆分及合成手性中间体扁桃酸的研究现状和发展趋势进行了论述。 关键词：生物催化剂；手性中间体；扁桃酸；酶；合成；拆分 中图分类号：O643.3，Q814.9 文献标识码：A 随着世界生物化工的快速发展，手性技术已成为当今有机化学的研究热点。应用手性技
术的最多的是制药领域，包括手性药物制剂，手性原料和手性中间体。对手性药物而言，通
常并非两种异构体均具有相同的药理特性，而药物的立体化学特性会影响其药效或产生毒
性，因此直接合成光学纯的单一对映体或者对化学合成的消旋手性药物进行拆分，就显得十
分重要。
扁桃酸，又称作苦杏仁酸或苯羟乙酸，主要用于医药工业，可以合成医药环扁桃酯、扁
桃酸乌洛托品、扁桃酸苄酯等。环扁桃酯是一种疗效显著的血管扩张剂；扁桃酸乌洛托品用
于细菌性尿路感染杀菌剂消炎药物；扁桃酸苄酯是一种镇痉药物。光学拆分所得到的右旋和
左旋扁桃酸大部分用作光学拆分剂，在美国抗生素头孢孟多中大量使用。随着应用研究不断
深入，扁桃酸及其衍生物许多新的用途被开发出来，目前国际市场上扁桃酸需求约以年均10 ％左右速度增长，尤其是单一性化合物需求增长速度更快，成为热点的精细化工中间体。
生物催化的发展可以满足制药领域对于光学活性化合物的日益增长的需求，它可以降低
化学原料的消耗、减少污染，是真正的绿色化学。酶催化是生物催化中重要的工具之一，酶
法转化、拆分、合成手性药物及精细化工品是现代酶工程的热点。利用酶催化反应的底物、
手性药物及中间体的发展现状及趋势
⼿性药物及中间体的发展现状及趋势
⼿性药物及中间体的发展现状及趋势
刘庆彬
(河北师范⼤学化学化⼯研究所，⽯家庄050091)
1．⼿性药物及中间体发展起因及意义
在⽣命的产⽣和进化过程中，造成了⽣物体内的蛋⽩质，核酸, 酶和细胞表⾯受体具有特定的⼿性结构，因此⽣物体对不同⽴
体⼿性分⼦具有不同的⽣理和化学反应，从⽽导致光学活性不同的⼿性分⼦具有不同的药理和毒理作⽤。最著名的例⼦是20
世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，⽤于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产⽣1.2万海豹畸形⼉的悲剧。后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作⽤，S－沙利度胺具有⾄畸作⽤。⼤多数⼿性药物中不同
的光学异构体具有不同的药理和毒理作⽤，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕⾦森的药物，⽽D－多巴却有严重的副作⽤。β
－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体⼆倍。其右旋体没有活性且有副作
⽤。不仅医药如此，农药，除草剂，植物⽣长调节剂，甜味剂和⾹料都表现出不同的⼿性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，
其左旋体具有苦味。柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘⼦味。
除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。鉴于不同的光学活性的⼿性分⼦具有如此⼤的差异，1984年荷兰药
理学家Ariens极⼒倡导⼿性药物以单⼀对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，⽇本和美国的药政部门相继做出了
相应的管理规定，如美国FDA1992年5⽉规定：⼿性药物以单⼀对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。虽然
不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进⾏实验，说明⼿性药物中所含单⼀对映体的药理，毒性和临床效果。否则
对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。⾃此之后，⼿性药物的市场⼀直保持快速增长的态势，⼿性药物的研发已成
为当今世界新药研发的发展⽅向和热点领域。从⽽也带动了⼿性中间体的发展。
酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用
综述与专论
酶催化的立体选择性反应在手性药物合成中的应用
王 峥，周伟澄
(上海医药工业研究院，上海 200437)
摘要：酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成研究的热点之一，本文按化学反应类型综述了酶催化的水解、酰化、 还原、氧化和还原氨化这 5 种反应在手性药物合成中的应用，重点强调立体选择性。 关键词：酶催化；手性药物；合成；应用；综述
中图分类号：R499 文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2006)07-0498-07
酶催化的立体选择性反应是当今手性药物合成
研究的热点之一，与经典的有机合成相比，酶催化的
反应条件温和，立体选择性好，可避免因反应条件苛
刻而导致的消旋化、异构化及重排等副反应[1 ]。三
废污染较少，被称为绿色化学。此外，作为反应催化
剂的酶可循环使用。目前，工业用酶大部分来自微生
物，少数来自植物和动物，也可通过基因工程和蛋白
质工程等现代生物技术大规模生产，具有广阔的应
用前景和商业价值。本文通过酶催化的化学反应类
型综述其在手性药物合成中的应用，重点强调其立
体选择性。
1 水解反应
水解反应在酶催化手性合成中应用最为广泛，
酯、环氧化物等可通过酶的立体选择性水解、分离得
到光学纯的单一异构体。此类反应一般在水中进行，
有时也加入有机溶剂以增加底物的溶解度，溶媒的
水分子参与反应。 1.1 阿巴卡韦的合成
阿巴卡韦(abacavir，1)是由 GlaxoSmithKline 公 司研发的核苷类抗病毒药物，临床上用于治疗 HIV
感染。1 含有两个手性碳原子，有 4 个立体异构体，
其中(1S,4R)- 型为药用，有多种合成途径[2]。用环
戊二烯和乙醛酸经 Diels-Alder 加成和酰化反应主要
得一对对映体(1R,4S,5R)和(1S,4R,5S)-4-endo-4- 丁
酰氧基 -2- 氧杂双环[3.3.0]辛 -7- 烯 -3- 酮(4a 和4b)，
烯烃不对称还原反应
烯烃不对称还原反应
烯烃是一种具有双键结构的碳氢化合物。在有机合成中，烯烃常被用作重要的中间体，可以通过不对称还原反应将其还原为不对称的醇或醛。这种反应能够有效地构建手性碳原子，产生具有手性的有机分子，对于制备手性药物和天然产物具有重要意义。
不对称还原反应是利用手性催化剂催化的还原反应，其中某些手性催化剂能够高选择性地将一个立体异构体转化为另一种立体异构体。在烯烃不对称还原反应中，常用的手性催化剂有金属配合物、有机催化剂和酶等。
金属配合物催化的烯烃不对称还原反应是一种常见的方法。以铑配合物和钌配合物为代表的过渡金属催化剂，能够将烯烃还原为不对称的醇或醛。这种催化剂具有良好的催化活性和高选择性，可以选择性地将一个立体异构体还原为另一种立体异构体。金属配合物催化的烯烃不对称还原反应在有机合成中有着广泛的应用，为合成手性药物和天然产物提供了重要的手段。
有机催化剂也是实现烯烃不对称还原的重要手段。以有机亚胺催化剂为代表，这类催化剂能够通过形成协同作用的氢键和π-π相互作用，使烯烃发生不对称还原反应。这种催化剂具有手性结构，能够识别并选择性地催化醛或酮的还原反应，从而合成具有手性的醇或醛。有机催化剂催化的烯烃不对称还原反应在有机合成中具有广泛的应用潜力。
酶是自然界中存在的生物催化剂。在酶催化的烯烃不对称还原反应中，通过利用酶的手性结构，能够对烯烃进行高选择性的还原。酶催化的烯烃不对称还原反应具有良好的立体选择性和活性，能够在温和的条件下进行。酶催化的烯烃不对称还原反应在生物合成和药物合成中具有重要的应用价值。
总的来说，烯烃不对称还原反应是合成手性化合物的重要手段之一。通过不对称还原反应，可以有效地构建手性碳原子，合成具有手性的有机分子。金属配合物催化、有机催化剂和酶催化是常见的烯烃不对称还原反应方法。这些方法在有机合成中具有重要的应用价值，为制备手性药物和天然产物提供了关键的合成途径。随着催化剂的不断发展和优化，研究人员将进一步拓展烯烃不对称还原反应的应用范围，并为有机合成领域带来更多的机会和挑战。
酶法工艺高效合成(R)-硫辛酸——记生物催化剂的快速定制改造及高
2019.7
53知 识 窗
酶法工艺高效合成(R)-硫辛酸
——记生物催化剂的快速定制改造及高效合成手性化学品关键技术项目
华东理工大学许建和教授团队完成的生物催
化剂的快速定制改造及高效合成手性化学品关键
技术项目，采用酶法工艺合成（R）-硫辛酸，反
应步骤比传统化学合成减少一半，而产品收率增
加一倍以上，经济效益和环保效益显著提升。该
技术在日前召开的上海市2018年度科学技术奖励
大会上获得技术发明奖一等奖。
提出创新性解决思路
（R）-硫辛酸是一种类似维他命的万能高效
抗氧化剂，在预防和治疗心脏病、糖尿病及老年
痴呆症中有广泛应用。但其关键中间体手性氯醇
的化学合成条件十分苛刻，生产企业的安全和环
保压力巨大，一直是制约市场推广应用的瓶颈。
为了破解这一难题，许建和带领研发团队将目光
锁定在羰基还原酶催化剂上，希望采用生物合成
法替代传统的化学合成法，提高收率、减少“三废”
排放。
“羰基还原酶是催化合成手性醇等高端化学
品的重要工具，在药物合成领域具有独特优势，
反应条件温和、立体选择性强。但其产业化应用
却存在许多技术难题，包括工业催化用酶创制难、
成功率低、工业生产中酶失活，以及酶促反应与
化学转化工艺衔接难等。”许建和介绍说。
1996年，华东理工大学组建了国内最早的生
物催化研究室，提出创新性解决思路：一是预先
建立侦察用先导酶库，缩小目标酶的搜索范围；
二是研制pH缓冲系统及设备，保障酶稳定性；三
是构建两相介质系统，实现酶与化学工艺的衔接。
技术难关逐一攻克
天然酶基因数量巨大，动辄数以百万，从中
筛选出一个高效、稳定的工业生物催化酶，无异
于大海捞针。
项目团队通过梳理归纳基因进化树，聚类约简，从每3000条相似基因中挑选一名代表，经过
常规分子克隆和发酵技术，制备出可代表300多
万条功能未知基因的1214个先导酶，使目标酶基
因的搜索范围缩小了3个数量级，提高了工业酶
定制的效率和成功率。
许建和解释说：“先导酶分子就像是一个个
有机合成中的手性催化反应
有机合成中的手性催化反应
手性催化反应是有机合成领域中的一个重要分支，它基于手性催化剂的作用，实现对手性物质的高选择性合成。在有机合成中，手性催化反应不仅能够提高反应的效率，还能够合成出具有生物活性的手性分子。本文将介绍手性催化反应的原理、机制以及在有机合成中的应用。
一、手性催化反应的原理
手性催化反应是利用手性催化剂促使化学反应中的手性底物或反应中间体形成对映异构体的过程。手性催化剂通常由手性的金属配合物、手性有机分子或酶等组成。这些手性催化剂能够与底物或反应中间体形成络合物，从而形成具有高立体选择性的反应过渡态，进而促使手性底物生成对映异构体产物。
二、手性催化反应的机制
手性催化反应的机制主要包括配位手性催化和酶催化两种。
1.配位手性催化
配位手性催化是指手性催化剂通过与底物形成配合物，进而在反应中发挥构象选择性的作用。手性配体能够与金属离子形成手性配位底物，从而形成具有不对称结构的催化活性中间体，使反应顺序发生对称性破缺，从而得到手性产物。
2.酶催化 酶催化是生物体内最常见的手性催化反应，酶是具有高立体选择性的天然催化剂。酶催化通过与底物的特异性识别和手性识别作用，实现对底物的手性选择性催化。酶催化反应通常处于生物体内部，能够在温和的条件下，高效地完成手性底物的转化。
三、手性催化反应在有机合成中的应用
手性催化反应在有机合成中具有广泛的应用前景，尤其在药物合成和天然产物的全合成中起到了重要作用。
1.药物合成
手性催化反应在药物合成中的应用非常广泛。通过手性催化反应，可以选择性地合成具有优良生物活性的手性药物。例如，通过手性催化反应可以高效地制备出多种类药物的碳立体异构体，从而提高药物的生物利用度和药效。
2.天然产物的全合成
手性催化反应在天然产物的全合成中也起到了重要作用。天然产物通常具有复杂的结构和丰富的生物活性，利用手性催化反应可以高效地合成出这些手性化合物。通过手性催化反应的选择性和高效性，可以有效地提高合成过程的产率和立体选择性。
手性药物及中间体的发展现状及趋势 2
手性药物及中间体的发展现状及趋势
刘庆彬
(河北师范大学化学化工研究所，石家庄050091)
1． 手性药物及中间体发展起因及意义
在生命的产生和进化过程中，造成了生物体内的蛋白质，核酸, 酶和细胞表面受体具有特定的手性结构，因此生物体对不同立体手性分子具有不同的生理和化学反应，从而导致光学活性不同的手性分子具有不同的药理和毒理作用。最著名的例子是20世纪50年代中期，欧洲的反应停事件，反应停（沙利度胺Thalidomide）作为镇静剂，用于减轻孕妇清晨呕吐，结果导致产生1.2万海豹畸形儿的悲剧。后来研究表明只有R－沙利度胺具有镇静作用，S－沙利度胺具有至畸作用。大多数手性药物中不同的光学异构体具有不同的药理和毒理作用，如：L－多巴（L－dopa）是治疗帕金森的药物，而D－多巴却有严重的副作用。β－受体阻断剂普萘洛尔S－体的活性是R－体的98倍。左旋西替利嗪的抗过敏活性是混旋体二倍。其右旋体没有活性且有副作用。不仅医药如此，农药，除草剂，植物生长调节剂，甜味剂和香料都表现出不同的手性识别，如甜冬素的右旋体具有甜味，其左旋体具有苦味。柠檬烯的左旋体为柠檬味，其右旋体为橘子味。除草剂Metolachlor四种异构体中只有两种异构体有活性。鉴于不同的光学活性的手性分子具有如此大的差异，1984年荷兰药理学家Ariens极力倡导手性药物以单一对映体上市，他的观点得到药物部门的重视，欧洲，日本和美国的药政部门相继做出了相应的管理规定，如美国FDA1992年5月规定：手性药物以单一对映体的形式能更好的控制病情，简化剂量－效应关系。虽然不排除以消旋体申请药物，但要分离对应体，分别进行实验，说明手性药物中所含单一对映体的药理，毒性和临床效果。否则对映体有可能作为50％的杂质对待，难以批准。自此之后，手性药物的市场一直保持快速增长的态势，手性药物的研发已成为当今世界新药研发的发展方向和热点领域。从而也带动了手性中间体的发展。
化学合成中的手性化学反应
化学合成中的手性化学反应
手性化学反应是指在化学合成过程中，因为化合物分子的手性结构不同而导致反应产物具有不同结构或构型的一种反应。
手性分子是指分子中存在手性中心（即对称轴或中心对称面）的分子。手性分子是通过手性化学反应来制备手性化合物的基础。
手性化学反应主要包括具有对映异构体产物的反应和只产生单一手性类型的反应。前者包括非对称合成方法、对映选择性催化反应和对映选择性反应等，后者包括光化学反应、酶催化反应和手性催化反应等。
非对称合成方法是指在化学反应过程中，使用非对称合成试剂，使得产生的反应产物中只含有一种手性。例如，通过乙醇酰氯或苯甲醰氯和相应的手性胺反应，可以制备苯甲酰丙酸的非对称合成方法，这种方法可以有效地得到高对映选择性的产物。
对映选择性催化反应是指使用具有手性配体的催化剂，使得反应中只能形成单一手性类型的产物。例如，在不对称的C-C键形成过程中使用手性催化剂，可以使得产生的反应产物可以高度选择性地形成具有一种手性的单一立体异构体。
光化学反应是指在分子和剂子之间发生电子转移或质子转移的反应，由于转移电子或质子需要同阶段的空间取向相同，会使分子中只有一种手性体发生转移，从而实现手性选择性。例如，在超立方体分子中，选择性地控制立方体内配体顶部与螯合离子的空间取向，就可以制备不对称的配合物。
酶催化反应的机理是通过酶催化分子中具有手性中心的反应，从而只产生同一种对映异构体的产物。例如，在生物合成过程中，对酶就是通过这种手性催化反应产生高度只有一种对映异构体的多糖类生物基。这种手性选择性的反应机理可以为当今药物合成和成分分析等领域提供重要的支持。
手性催化反应是指使用具有手性催化剂来促进反应的手性选择性。这种反应机理可以制备很多基于手性分子的化合物。例如，手性配体的选择性催化反应可以制备高度特异性化的金属络合物。
综上所述，手性化学反应是一类开创性的化学技术，尤其是当研究者意图对大规模合成需要同时精细控制手性、构型、组合、各向异性和手性信元时。沿着这个方向努力，相信不久将来化学发展方向中将会有很多新的成果诞生。