制药用水 第三部分 水系统检查
制药工艺用水系统的验证(1)
制药工艺用水系统的验证(1)制药工艺用水系统的验证是确保质量和安全性的重要步骤。
下面将从以下几个方面介绍制药工艺用水系统的验证。
1. 设计验证在制药工艺用水系统的设计阶段，必须进行验证以确保其符合相关标准和规定。
设计验证要考虑工艺流程、安全性、可靠性、易用性、维护性等方面。
同时，需要在设计验证中考虑到可能出现的问题，比如工艺用水量的变化、水源水质的变化、水处理设备的故障等情况。
2. 安装验证在制药工艺用水系统的安装过程中，需要进行验证以确认系统符合设计要求，并检查设备是否安装正确、设置是否合理、连接是否牢固等。
如果有必要，还需进行工艺用水系统的泄漏测试，以确保系统密封性。
3. 运行验证在制药工艺用水系统投入使用前，需要进行运行验证，以确保系统达到预期性能。
运行验证包括系统稳态运行测试、污染物去除效率测试和系统安全性测试。
测试结果要与设计要求进行比较和评估，确保制药工艺用水系统的运行达到预期目标。
4. 维护验证制药工艺用水系统的维护验证是指在运行期间对系统进行检查和维护的过程。
维护验证包括系统清洁维护、设备检查维护和水质监测，以确保系统能够持续稳定地运行。
5. 变更验证如果制药工艺用水系统需要进行任何变更，如更换设备或更改工艺流程，都需要进行变更验证。
变更验证要考虑到变更的影响以及变更后可能出现的问题，以确保系统能够继续达到设计要求。
总之，制药工艺用水系统的验证是一个重要的环节，其目的是确保制药工艺用水系统能够稳定、可靠地运行，并达到预期的目标。
验证过程应该系统化、完整、可追溯、可证明。
只有通过验证，制药工艺用水系统才能够获得使用许可并得到市场的认可。
中国GMP对制药用水及系统要求解析
现代人对自身的健康状况非常重视，对药品的质量也是越来越重视。
在药品生产中水的用量一般是最大的，也是使用最广泛的一种物料。
制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85），原水不能直接用作制剂的配制。
德国柯艾勒以关爱健康、回报生命为目标，以服务客户为核心原则，以先进的技术应用为发展方向，为不同客户提供专业用水解决方案，将先进高效的净水设备提供给客户，从而提高用水品质。
为了满足制药行业生产用水需求，首先就应该严格设计供水系统，GMP标准是一种适用于食品、制药行业的生产质量管理规范，因此制药行业的生产系统包括纯化水设备等供水系统都要严格遵循GMP标准。
柯艾勒特邀北京中日友好医院药学部马老师团队讲解“制药用水的重要性及中国GMP对制药用水的要求”，并结合德国制水标准，立志为我们的客户提供专业的供水设备及技术服务。
1、饮用水(Potable-Water)：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准《生活饮用水卫生标准》（GB5749-85）。
用途：制备纯化水。
药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗。
除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。
设备、容器的初洗。
2、纯化水(Purified Water)：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。
纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。
采用特殊设计的蒸馏器制备的纯化水一般又称蒸馏水。
用途：制备注射用水。
配制普通药物制剂或用于试验研究。
中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取。
口服外用制剂配制。
非灭菌制剂用器具的精洗。
非灭菌制剂所用药材的提取。
注意：纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
3、注射用水(Water for Injection)：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏冷凝后经膜过滤制备而得的水。
制药用水系统验证pdf
制药用水系统验证主要内容概述水系统验证在项目中的介入水系统验证的一些案例及注意事项概述制药用水系统的设计依据 GMP法规要求药典要求行业规范的要求药厂最终用户的要求概述基于工程领域的着眼点概念设计阶段-确定用户需求初步设计阶段-确定设计说明及功能说明详细设计阶段-设计细化及供应商的早期介入施工阶段-设计理念的贯彻和实现调试及验证阶段-确认设计输入和施工成果的一致性制药工程的特殊性药事法规及行业规范对工程的要求 药厂质量管理体系的早期介入工程理念和药厂理念的衔接严谨的复核及验收过程基于验证的考虑用户需求和设计规格/功能规格的衔接 验证规则的早期确定——验证主计划全过程的风险管理设计确认和工程设计的衔接安装确认和FAT/SAT的衔接运行确认和SAT/调试的衔接基于验证的考虑性能确认和用户需求的关系工艺验证和工艺确认清洁和清洁验证自控系统的确认和验证验证状态的维护初步设计阶段确定用户需求的法规依从性GMP设计审核的全过程参与确定项目验证管理体系的支持性 供应商验证能力的考虑设计确认的考虑详细设计阶段确认用户需求和设计规格/功能规格的符合性 GMP设计审核的全过程参与供应商的选择和确定完成设计确认施工阶段水系统各供应商之间的验证协调活动 FAT/SAT/调试方案的早期确定水机FAT的全程参与现场SAT的全程参与安装确认方案的确定运行确认方案的早期考虑调试及验证阶段完成安装确认运行确认方案的确定调试的全程参与完成运行确认性能确认方案的确定调试及验证阶段完成性能确认验证状态的维持水系统和工艺系统的联动验证工艺验证后的清洁验证自控系统的确认和验证（讨论）谢谢!。
制药用水系统相关指标
制药用水系统相关指标
在制药用水系统中，有一些常见的相关指标，包括：
1. 纯度（Purity）：指水的纯净度程度，即水中是否含有杂质，如微生物、颗粒物、溶解性有机物等。
2. 电导率（Conductivity）：参考电导率是衡量水中离子浓度的指标，高电导率可能意味着存在离子，如氯离子和硫酸盐离子等。
3. pH值：衡量水的酸碱度，制药用水的理想pH范围通常是在5.5至7.0之间，这样可以避免对制剂质量产生负面影响。
4. 反硬度（Residual hardness）：硬度是由水中的钙和镁离子引起的，制药用水通常需要去除硬度，在制药过程中，硬度可能会与一些
药物发生反应或产生沉淀。
5. 有机碳（TOC）：有机碳是衡量水中有机化合物含量的指标，制药
用水需要接受一定程度的TOC控制，以避免影响制剂稳定性。
6. 微生物限度：制药用水应该符合微生物限度，特别是对于微生物污
染的极其敏感的药物制剂。
常见的微生物限度指标包括总菌落总数、
大肠菌群、霉菌和酵母菌等。
7. 温度：制药用水的温度应控制在适宜的范围内，这可以避免对制剂
的有效性、稳定性和质量产生负面影响。
这些指标通常在制药用水系统中进行监测和控制，以确保制药过
程的良好运行和质量控制。
最新的GMP工艺用水检查指南
最新的GMP工艺用水检查指南最新的GMP（Good Manufacturing Practice）工艺用水检查指南是一项对工艺水的质量和安全性进行评估的指南。
工艺用水是在制药、食品和化妆品等工业领域中广泛使用的水源，其质量和纯度对产品的质量和安全性至关重要。
以下是一份关于最新的GMP工艺用水检查指南的详细介绍，内容超过1200字。
第一部分：导言导言介绍了GMP工艺用水检查指南的目的和适用范围。
它强调了工艺用水对产品质量和安全性的重要性，并提供了整个检查指南的结构和内容概述。
第二部分：术语和定义这一部分提供了与工艺用水相关的术语和定义的解释。
这有助于确保在整个指南中使用相同的术语和理解，以提高指南的一致性和可读性。
第三部分：工艺用水质量标准这一部分详细介绍了工艺用水的质量标准。
它列出了各种可能的污染物和限制值，如微生物、重金属、悬浮物、有机物等，并提供了相应的监测方法。
此外，还介绍了工艺用水处理的常见方法和技术，以确保水源符合质量标准。
第四部分：工艺用水系统设计与维护这一部分讨论了工艺用水系统的设计和维护要求。
它包括了净水设备的选取和设计准则，如反渗透、离子交换、臭氧消毒等。
还强调了定期维护和监督，以确保工艺用水系统的长期可靠性和性能。
第五部分：工艺用水系统验证这一部分介绍了工艺用水系统验证的原理和方法。
它详细描述了验证的步骤和程序，如验证计划、验证方案的编制、实施验证和验证报告的编写等。
此外，还讨论了验证结果的分析和解释，以及针对验证中的问题的纠正和预防措施。
第六部分：工艺用水监测这一部分讨论了工艺用水系统的监测要求和方法。
它介绍了定期监测的重要性，并提供了具体的监测频率和项目，如微生物监测、化学物质测定等。
此外，还讨论了监测结果的分析和报告，以及根据监测结果采取的纠正措施和预防措施。
第七部分：变更管理和持续改进这一部分强调了工艺用水系统变更管理和持续改进的重要性。
它介绍了变更管理的步骤和程序，如变更评估、变更控制、记录和报告等。
102个制药用水系统相关的问与答
【经典问答】102个制药用水系统相关的问与答！Q33.水系统警戒线，行动线怎么制定的，使用什么方法？公式？答：警戒限与行动限的制定方法（举例，仅供参考，企业可根据实际情况自行确定）；警戒限=标准值*60%；行动限=标准值*80%；；根据当前水平确定；；警戒限=当前平均值或最大值*1.1；；行动限=当前平均值或最大值*1.2；；根据历史数据回顾分析确定；；警戒限=平均值+2σ；；行动限=平均值+3σ（σ为标准偏差）；；一般限值乘以50%行动限，再乘50%警戒线理由：N/A参考资料：N/AQ32.纯化水PQ三个阶段每个阶段取样频率怎么定合适？答：原水每个阶段取样一次。
PQ第一、二阶段持续1个月，第三阶段持续1年。
第一二阶段每天每个点取样全检，如果感觉取样量大，第二阶段可以总送总回储罐每天全检，其他点每周至少两次。
第三阶段储罐、总送、总回每周全检一次，其他点每月取样全检一次。
理由：SPEGPG：系统的典型的PQ取样周期1 第一阶段：考察系统各功能段的功能情况制定合适的运行范围制定和最终确定操作, 清洗和维护程序证明所生产水和输送水符合质量要求至少2到4周（10－20个工作日）2第二阶段：持续证明按SOP运行在确定的范围内持续证明所生产及输送水达到质量要求至少2到4周（10－20个工作日）3 第三阶段：证明长期性能确保潜在的季节变化的因素得到评估和处理至少一年；第一阶段每天每个点取样全检；第二阶段总送总回及关键使用点每周全检一次，其它点每个月全捡一次；第三阶段同第二阶段。
但FDA 指南建议取样计划和持续时间和第一阶段一样。
在阶段 1和阶段 2，应对各个用点重复取样。
取样方式应和用水时去水方式一样参考资料：ISPE GPG-Commissioning and Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems；ISPE baseline volume4-water and steam systemQ31.请问注射用水系统或者纯蒸汽系统受纯化系统PQ结果限制么？比如我纯化水还在PQ时就进行注射用水系统PQ合适么？请各位老师赐教答：如果是中国药典标准去执行，PW的PQ第一阶段完成后进行。
水系统培训(制药用)
第一部分水系统概述1、制药用水的种类纯化水（反渗透、离子交换、超滤等技术制备）、注射用水（反渗透、蒸馏制备）、软化水（离子交换技术制备）、超纯水、纯净蒸汽；2、为什么要纯化源水①虽然看起来很纯净，它依然存在着很多可变因素（离子、微生物、有机物、无机物、气体、不溶性颗粒、胶体等）；②必须除去水中的杂质以防止污染、控制微生物以避免污染产品。
③微生物- 生物膜生物膜的形成：a.自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖。
b.复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落。
④细菌内毒素（Endotoxin）细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞外壁上的一种脂多糖和微量蛋白的复合物，是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。
其化学成分广泛分布于革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、布氏杆菌、伤寒杆菌、变形杆菌、沙门氏菌等）及其它微生物（如衣原体、立克次氏体、螺旋体等）的细胞壁层的脂多糖，其化学成份主要是由O-特异性链、核心多糖、类脂A三部分组成。
<一> O—特异性链：是决定菌体热原的特异性部分。
<二> 核心多糖：是构成内毒素脂多糖的核心部分。
<三> 类脂A：具有疏水性（强）和亲水性（弱）的双相性。
是内毒素多种生物活性或毒性反应的主要基团。
该基团没有种属特异性，其毒性反应相似。
如发热、血液流动力学改变、弥漫性血管内凝血，并导致休克等。
由于类脂A有4条主链和2条支链的脂肪酸与内酰胺连接组成，所以提纯的内毒素LPS是极为不稳定的。
这就要求内毒素应在低温条件下保存，在工作中内毒素稀释应尽可能地缩短时间，并要现配现用。
3、对源水的监控1.①对井水：检查水井暴露于外面的部份、水井的深度、附近的污染系统、有害物质的使用(杀虫剂、化肥等)、水井的维护；②源水的储藏：贮罐的材质（混凝土、钢筋材料是可以的，但检查是否有腐蚀）、检查遮盖物（防虫，鸟和动物）、消毒措施③水的硬度；④记录4、水的纯化简介：①前处理步骤：初滤和多介质过滤器（除去悬浮物）→凝聚或絮凝（除去胶体）→活性炭过滤或亚硫酸氢盐处理（吸附杂质）→软化（去除离子）②进一步水处理纯化步骤：过滤→消毒→反渗透或去离子（去除离子、微生物）→蒸馏（制备注射用水、纯净蒸汽）注意：①活性炭过滤可除去氯，但会助长细菌滋生，有些时候可能要求进行消毒。
中国药典制药用水要求详解
中国药典制药用水要求详解中国药典中对GMP制药用水的要求非常严格，主要包括以下方面的要求：源水质量、处理系统、水质监控和操作规范等。
下面将对这些要求进行详解。
首先，源水质量的要求。
制药用水的源水必须符合国家相关标准的要求，例如GB3838《地表水环境质量标准》和GB5749《生活饮用水卫生标准》等。
源水的硬度、总溶解固体、细菌等指标必须控制在一定范围内，以保证经过处理后的水质符合GMP规定的标准。
其次，处理系统的要求。
制药用水的处理系统应该使用适当的工艺和设备，确保水质符合GMP标准。
处理设备必须符合相关国家标准，并定期进行维护和保养，以保证其正常运行和稳定性。
处理系统应该包括预处理、反渗透（RO）或电离（DI）等水质处理工艺，以去除源水中的悬浮物、杂质和离子等。
同时，处理系统还应设有适当的消毒装置，以保证制药用水在输送过程中不会被污染。
第三，水质监控的要求。
制药用水的质量必须经过严格的监控和检测。
监控方案应包括源水和处理水的定期监测，以及系统设备运行参数的实时监控。
监控指标包括水质指标（如溶解氧、电导率、总溶解固体、细菌总数等）、温度、流量等。
同时，制药用水应进行定期的微生物监测，确保不会存在细菌、霉菌和其他微生物的污染。
最后，操作规范的要求。
制药用水的生产和使用过程应该符合相关的操作规范，包括工艺和设备的操作规范、生产记录的填写要求、设施和设备的清洁消毒规范等。
制药用水的输送和储存设施应有专门的管理和维护人员，负责设施、设备的日常维护和保养，以及水质监控和检查等工作。
总之，中国药典对GMP制药用水的要求非常严格，主要包括源水质量、处理系统、水质监控和操作规范等方面。
这些要求旨在确保制药用水的质量稳定和安全，保证药品的质量符合相关标准。
制药企业在生产和使用制药用水时，需严格按照中国药典的要求进行操作和管理，以保证药品质量和安全性。
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水的用途是什么？
无菌产品 非无菌产品 液体制剂 固体制剂 清洁和淋洗
检查相应的标准和趋势
第2章, 第三部分: 水系统检查 3 of 25
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制药用水
ＷＨＯ水处理指南(1)
• 所有的水处理系统必须做到： • 按计划维护 • 验证 • 监测
• 维护/维修工作应记录在案
第2章, 第三部分: 水系统检查 4 of 25
第2章, 第三部分: 水系统检查 9 of 25
WHO - EDM
制药用水
检查水质量手册(4)
手册应该包括： 1. 化学和微生物标准 2. 取样规程 3. 检测规程 4. 责任人 5. 相关培训
第2章, 第三部分: 水系统检查 10 of 25
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制药用水
检查验证文件(1)
水系统验证包括三个阶段：
Annex 1, 17.32
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制药用水
ＷＨＯ水处理指南(2)
为了可靠的生产，水处理工厂应该： 1. 设计（完善） 2. 建造（优良） 3. 维护（出色） 4. 在设计的范围内运行 5. 进行控制以防止微生物的滋生
Annex 1, 17.33
第2章, 第三部分: 水系统检查 5 of 25
第2章, 第三部分: 水系统检查 12 of 25
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制药用水
检查验证文件(3)
第二阶段－控制确认阶段(4 - 5 周) l 证明系统运作正常 l 取样同第一阶段 第三阶段－长期控制确认阶段(1年) l 性能确认 l 证明系统能够长时间地正常运作 l 每周取样
第2章, 第三部分: 水系统检查 13 of 25
第2章, 第三部分: 水系统检查 7 of 25
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制药用水
检查水质量手册(2)
手册应该描述：
管路 单向阀 通气点 接头 管道的斜度 流速
阀门 取样点 排水点 仪表 流量
第2章, 第三部分: 水系统检查 8 of 25
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制药用水
检查水质量手册(3)
手册应该包括： 1. 系统各组成单元的规格 2. 标准操作规程 3. 系统变更 4. 常规和非常规维护 5. 偏差调查和纠偏措施 6. 验证研究
l 焊接质量 l 卫生联接件 l 表面的钝化处理 l “漏斗”装置（阻断外界空气）
第2章, 第三部分: 水系统检查 15 of 25
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制药用水
实施检查(3)
• 检查管路和泵
卫生联接件 管路的焊接处 泵 取样点 可接受的地面 无泄漏
第2章, 第三部分: 水系统检查 16 of 25
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实施检查(6)
• 检查空气过滤器 •检查过滤器的完整性测试，灭
菌和更换的频率
• 检查防爆膜
第2章, 第三部分: 水系统检查 19 of 25
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制药用水
实施检查(7)
软化水流向去离子 装置
旁路阀门
沸石水软化器 Na离子交换Ca,Mg离子
第2章, 第三部分: 水系统检查 20 of 25
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制药用水
实施检查(9)
1. 聚丙烯材料焊接检查 检查有无针孔
2. 注射用水系统的回顾性验证 3. 注射用水储存系统有无铁绣现象 4. 喷淋球装置是否有效
第2章, 第三部分: 水系统检查 22 of 25
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制药用水
实施检查(10)
1. 紫外灯- 检测性能、灯的使用寿命及强度 2. 臭氧用量验证 3. 在去离子装置中使用的酸、碱以及在水软化装置
第一阶段 第二阶段 第三阶段
2–4周 4周 1年
第2章, 第三部分: 水系统检查 11 of 25
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制药用水
检查验证文件(2)
第一阶段－调查阶段(2 – 4 周) • 设计确认，安装确认和运行确认 • 制订
• 运行参数 • 清洁、消毒规程和频率 • 各使用点每天取样一次 • 第一阶段结束前，制订水系统的标准操作规程
制药用水
实施检查(4)
检查设备的状况
储水罐表面的 污迹
热交换器上的腐蚀 指示出可能的污染
第2章, 第三部分: 水系统检查 17 of 25
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制药用水
实施检查(5)
l 检查维护记录 l 检查泵的密封件和O型环
第2章, 第三部分: 水系统检查 18 of 25
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制药用水
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制药用水
准备一份检查清单或备忘录，逐个检查：
1. 水质量手册 2. 水系统图纸 3. 验证（文件） 4. 取样规程，取样点和计划 5. 检测记录 6. 系统消毒和维护 7. 维修计划
第2章, 第三部分: 水系统检查 6 of 25
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制药用水
检查水质量手册(1)
1. 水质量手册是建议制订的 2. 要求对水系统有一个简单描述 3. 包括水的纯化、储存和分配系统的图纸
G制MP药增补用培水训课程
制药用水
第三部分 水系统检查
第2章, 第三部分: 水系统检查 1 of 25
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制药用水
目的
理解： 1. 水系统检查的具体要求，包括
水质量手册的必要性 水处理系统的验证 2. 水系统检查技巧
第2章, 第三部分: 水系统检查 2 of 25
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制药用水
中使用的氯化钠的标准 4. “常开”和“常闭”的阀
第2章, 第三部分: 水系统检查 23 of 25
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制药用水
第2章, 第三部分: 水系统检查 24 of 25
WHO - EDM
制药用水
小组讨论
M O DIFIED WA TER TREA TM EN T PLA N T
第2章, 第三部分: 水系统检查 25 of 25
旁路管道
• 仔细检查旁路阀门和管道 • 这些地方可能会泄露或被 不小心打开 • 没有旁路更有利于实际应 用
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制药用水
实施检查(8)
更深入地检查： 1. 活性炭床的消毒 2. 温度补偿式电导仪 3. 塑料管道粘合剂对TOC的影响 4. 纯蒸汽中非可凝结气体的生成
第2章, 第三部分: 水系统检查 21 of 25
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制药用水
实施检查(1)
携带图纸，巡视整个系统
核对
滞留点
泵
过滤器 管道和接头 去离子装置 储罐 旁路管道
紫外灯 取样点 反查 14 of 25
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制药用水
实施检查(2)
检查：
l 不锈钢（材质）－不能使用聚氯乙稀以及绝大多 数的塑料