药物研发与评价研讨之注射剂处方工艺变更的技术要求及
化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求
附件6：化学药品注射剂生产工艺处方核查一般要求一、概述依据《药品注册管理办法》及相关规定、《注射剂类药品生产工艺和处方核查工作方案》制定本要求。
化学药品注射剂由于潜在的风险度高，对其批准后的处方工艺的变更应更加重视，需要全面评估变更可能导致的对药品质量、安全性和有效性的影响。
化学药品注射剂上市后的处方工艺变更一般包括但不局限于以下情形：处方变更：包括变更辅料种类；变更辅料用量；变更辅料来源、型号或级别；变更原料药来源。
工艺变更：包括变更药品生产工艺；变更药品生产设备；变更药品生产过程质量控制方法及限度。
这些变更可能因其影响程度不同，而对药物的安全有效性和质量情况产生不同的影响，因此需要根据变更的实际情况，进行相应的研究工作，以评估对产品质量的影响，从而保证上市产品的质量。
有关内容可参考《化学药品补充申请研究技术指导原则》等技术指导原则。
二、处方变更相关研究的一般要求（一）辅料种类变更注射剂中的辅料可分为以下几类：渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。
变更辅料种类包括增加、替换或删除已批处方中的一种或几种辅料。
辅料种类的变更对药物质量、安全性和有效性通常会产生较大的影响，需要进行较为全面的研究工作。
需要强调的是，辅料选用应遵循以下基本原则：（1）应采用符合注射用要求的辅料。
（2）在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应尽可能少。
（3）应尽可能采用常用的注射用辅料。
使用已批准上市的注射用辅料，应提供辅料来源及质量控制的详细资料，包括生产企业、执行的质量标准、检验报告、购买发票、供货协议等，有批准文号的还应提供批准文号或进口注册证。
对于注射剂中有使用依据但尚无符合注射用标准的国产或进口辅料，可对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准；且应提供详细的精制工艺及其选择依据、内控标准的制定依据。
必要时还应进行相关的安全性试验研究。
对新开发辅料、首次应用于注射途径辅料，由于存在一定的安全性担忧，应按相关要求同时进行辅料注册，提供相应的试验和/或文献资料，以保证该辅料使用的安全性。
关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知
剂；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。
为保证注射剂灭菌的可靠性，灭菌工艺应进行验证并提供相关的工艺验证资料。
部分验证工作可结合生产线验证一并进行。
采用终端灭菌工艺的注射剂的灭菌工艺验证主要包括灭菌前微生物污染水平测定，如灭菌前产品中的污染菌及其耐热性D值的测定；热穿透试验；微生物挑战试验，即所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。
采用无菌生产工艺的小容量注射剂和冻干粉针剂的工艺验证包括设备验证、环境监测、培养基灌装验证、除菌过滤系统适应性验证。
其中设备验证、环境监测是无菌生产线GMP要求的常规内容；培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。
常规的工艺验证试验包括培养基模拟灌装验证试验，最少在线灌装三批，每批的批量详见表2，每瓶产品均应进行无菌检查，判断该试验是否合格的标准见表2；除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试。
无菌分装粉针剂的工艺验证主要为培养基灌装验证试验。
灌装的批量与合格标准见表2。
对于同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精制、干燥、包装应在百级环境下进行。
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化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求
放大生产阶段验证
工艺研究阶段的验证
通过对多批样品制备过程的分析，以及对制
剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过 程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和 评价。
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化学药品注射剂工艺研究的基本技术 要求
工艺验证
放大生产阶段的验证
目的：考察所采用的制备工艺在规模化生
产时的可行性，对工艺是否适合工业化生 产进行验证和评价
无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性
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选择最优剂型
化学药品注射剂工艺研究的基本技术 要求
剂型选择合理性和必要性
（三）无菌保证水平的具体考虑
首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌 保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终 端灭菌工艺（F0≥8），并保证SAL≤10-6
处方研究
处方组成的考察
• 原料药的理化性质、生物学性质，为处方设
计提供依据。
理化性质：外观色泽、pH、pKa、熔点、
水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在 固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等 的稳定性情况、所含杂质情况
生物学性质（如在生理环境下的稳定性、
药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）
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以验证在所选用量下的安全性。
改变给药途径——充分证明在注射途径下的安全
性
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化学药品注射剂工艺研究的基本技术 要求
处方研究
处方设计
处方设计应在上述对药物和辅料有关研究
的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用 的需要，结合相关文献及具体工作实践，先 设计几种基本合理的处方，然后结合制备工 艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、 pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、 不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行 考察。通过考察确定初步处方，并明确影响 制剂质量的关键因素。
注射药品生产工艺变更指导原则-概述说明以及解释
注射药品生产工艺变更指导原则-概述说明以及解释1.引言1.1 概述:注射药品生产工艺变更是指在生产过程中对注射剂的生产工艺进行改变或调整的行为。
随着医疗技术的不断发展和市场需求的变化，注射药品生产工艺变更已成为生产企业不可避免的选择之一。
本文将就注射药品生产工艺变更的定义、必要性以及指导原则进行探讨，旨在为注射药品生产企业提供一定的指导和参考，确保工艺变更的顺利进行和符合相关法规标准。
通过对注射药品生产工艺变更的深入研究和分析，可以为提高注射剂的生产质量和安全性提供重要支持和保障。
1.2 文章结构本文包括引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，将对注射药品生产工艺变更的概述进行介绍，说明文章结构，以及明确文章的研究目的。
在正文部分，将详细探讨注射药品生产工艺变更的定义、必要性以及指导原则。
通过对这些方面的分析，可以帮助读者深入了解注射药品生产工艺变更的重要性和影响，为实践提供指导。
在结论部分，对全文进行总结，分析注射药品生产工艺变更可能产生的影响，展望未来研究的方向和可能取得的进展。
通过结论部分的分析，可以为读者提供对于注射药品生产工艺变更的总体认识和展望。
1.3 目的本文旨在探讨注射药品生产工艺变更的指导原则，旨在为药品生产企业提供合理、规范的变更方案，确保药品质量和生产安全。
通过深入剖析注射药品生产工艺变更的必要性，指导企业如何正确进行工艺变更，以提高生产效率、降低生产成本，并保证药品质量符合标准要求。
同时，本文还旨在加强对工艺变更的管理和监督，提高药品生产质量和安全水平，促进行业的健康可持续发展。
2.正文2.1 注射药品生产工艺变更的定义注射药品生产工艺变更是指在生产过程中对注射药品生产工艺进行调整或改变的行为。
这种变更可能涉及到原材料的替换、生产设备的更新、生产流程的调整等方面。
注射药品生产工艺变更旨在提高生产效率、质量控制水平，满足市场需求和监管要求。
在进行注射药品生产工艺变更时，企业应当充分评估变更对产品质量、安全性和有效性造成的影响，并确保变更过程符合相关法规和标准的要求。
注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件(PPT 45张)
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料用量变更 辅料种类变更
工艺变更：生产过程控制变更 生产设备变更 灭菌工艺以外的生产工艺变更
灭菌工艺变更
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更 注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更 Ⅱ类变更 Ⅰ类变更
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究： 采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。 常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测 未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
具体技术要求及案例分析
存在问题： 未对变更前样品有关物质增加的原因进行 研究分析，导致无法有针对性的进行处方 工艺的改进。 未对抗氧剂的种类和用量进行筛选研究 未对变更后样品的杂质情况进行全面的研 究 未对抗氧剂进行含量测定的研究和控制
具体技术要求及案例分析
案例三：XXX注射液 变更内容：删除处方中苯甲醇
风险分析及总体研究思路
一、风险分析： 4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
风险分析及总体研究思路
二、总体研究思路：
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
进行处方工艺变更的风险分析
设计研究方案，开展一系列研究工作 对研究结果进行评估
制剂(含注射剂)处方工艺变更研究
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2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重 量计算，±10%(w/w) 释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料 总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物， ±5%(w/w)。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着 色剂中的一种或多种组分。 例：片芯 药物A 10mg 10mg 微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5%） 辅料 25mg 25mg 包衣 乙基纤维素 5mg 6mg (1mg,20%） 100mg
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辅料用量II类变更研究工作的重点
药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变 晶型保持一致 变更前后药物释放行为(半固体制剂) 口服固体制剂 变更前后溶出/释放行为相似性 药品生产和质量控制的一项重要内容，保证 批间产品质量一致性 比较变更前后产品相似性或差异程度的重要 方法。
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■ 研究用样品的考虑
研究验证应采用中试以上规模的样品 发生在产品获准上市后的生产阶段 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释 放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品 和变更后1~3批样品进行
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制剂处方变更
变更辅料用量 变更辅料种类 变更辅料来源、型号或级别
对产品质量、安全性、有效性的影响
10
小容量注射剂 应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注 射剂。 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且 为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产 工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。 对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌 的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采 用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。
6
② 辅料的性质 辅料是否可能影响产品在胃肠道排空,或体内的 吸收，如表面活性剂 关注辅料性质（HPMC K4M —— HPMC E4M）
关于《中药注射剂基本技术要求》的执行细则
关于《中药注射剂基本技术要求》的执行细则发布日期：20080815 分类：中药注射剂审评要点为了落实《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，中心相关部门组织研究讨论了细化的技术要求，以保证中药注射剂的审评质量。
一、药学部分1、关于“生产工艺”资料的要求（1）“生产工艺”内容的详细程度。
该文件的详细程度应可以让具备相应知识的相关药学人员能够生产出质量符合要求的产品，该文件可有利于保证不同批次产品质量的一致性，并可作为相关核查或检查的依据。
（2）对于原辅料等要求的体现。
经讨论认为，可在“生产工艺”后面以附注的形式，明确对产品质量有明显影响的相关要求，如原料、辅料、生产所用澄清剂、吸附剂，以及关键设备等。
若附注较多可以编号。
如；附件1：**药材的质量标准（明确药材的产地、药用部位、采收期、炮制方法和条件、质量要求等）；附件2、**辅料质量标准；附件3：生产中所用到的澄清剂、吸附剂等的要求；附件4：关键设备（如超滤膜的型号、关键参数等），等等。
同时，可在制剂质量标准后注明所用药材的基原及药用部位。
（3）质量标准【制法】项撰写的要求。
质量标准中所列项目的具体要求留待以后规范标准时统一处理，暂时不变。
2、关于工艺验证的要求目前工艺验证的评价内容主要以注射剂的灭菌工艺为宜，其他内容待认识不断丰富后再要求。
3、灭菌工艺的要求中药注射剂灭菌工艺的技术要求一般可参照化学药的要求，但是，需考虑中药注射剂的特点。
应优先选用无菌保证程度较高且不影响产品稳定性的灭菌工艺。
如有充分依据证明申请品种不适宜终端灭菌且为临床必须的品种，可考虑选择滤过除菌、无菌生产工艺。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂及部分小容量注射剂。
在选择灭菌工艺条件时，应采用指纹图谱、含量测定、可见异物等指标，全面考察灭菌工艺对注射剂质量的影响。
4、辅料与药物的相容性相容性试验应重点考察以下情况：（1）新辅料与药物之间的相互作用；（2）辅料对性质不稳定药物的影响；（3）已有文献资料显示，辅料与药物之间可能存在的不良相互作用。
制剂处方工艺变更的研究(黄巧巧)
三批中试产品经40℃/RH75%加速实验6个月， 各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果 一致。 ④ 不需要进行人体生物等效性实验。 ⑤ 溶出度和含量测定方法的方法学验证。
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举例2 头孢拉定胶囊
【申请理由】改善粉末流动性；避免粘冲，减少机器磨损。
制剂生产工艺变更情况
变更生产设备 变更生产工艺条件 变更药品生产过程质量控制方法及限度 关联变更
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二、制剂处方及工艺变更研究的总体思路
※变更研究工作的基本原则
（1）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评 估的主体
生产企业对产品的研发、生产情况、产品的性质等了解最 为全面和准确。
2020/4/4
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2 口服缓释/控释制剂、肠溶制剂 非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量
计算，±10%(w/w) 释药控制性辅料：以原处方中释药控制性辅料
总量计算，±10%(w/w)。对于治疗窗窄的药物，
±5%(w/w)。 删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着
色剂中的一种或多种组分。
例：片芯 药物A
研究验证应采用中试以上规模的样品。 变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）
一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1－3批样品进 行。
变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月 加速实验和长期留样考察
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※处方中辅料变更的总体考虑
（1）辅料的性质
是否为影响制剂药物溶出/释放的关键性辅料？
10mቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 10mg
微晶纤维素 60mg 65mg(5mg,5%）
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（3）处方研究：
对多种pH调节剂进行了筛选，除常规指标外，考察了pH值 控制情况、主药溶解情况、影响因素试验条件下的比较情况； 评估新增辅料安全性。
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
具体技术要求及案例分析
（4）工艺研究： 重点研究主辅料的加入顺序，配液步骤的工艺参 数。
（5）灭菌工艺的确认： 采用终端灭菌工艺
•变更原因：临床使用时血管刺激性较大； •乙二胺易燃易爆，腐蚀性强，不利于日常生产和劳动保护
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
研究工作：
具体技术要求及案例分析
（1）文献调研：
同品种临床使用时血管刺激性情况；已上市同品种处方信息
（2）处方分析：
结合原料药的溶解性，水中不溶，碱性条件下溶解性好，处 方中需加入pH调节剂，并严格控制注射液pH值。
审评情况：
相关研究工作不完善，审评通过率较低
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
风险分析及总体研究思路
风险分析：
➢ 制剂的特点 ➢ 变更的具体情况 ➢ 变更对药品的影响程度 ➢ 申请人相关的生产经验和质控经验
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
风险分析及总体研究思路
（6）变更后样品的质量研究和稳定性研究： 重点对性状、溶液澄清度、pH、有关物质已知 杂质，单个未知杂质，总杂质、含量进行研究。
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
4、申请人相关的生产经验和质控经验
是否有相关辅料的使用经验
是否有终端灭菌工艺的生产经验
是否有无菌生产工艺的生产经验
......
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
申请人是变更及变更研究的主体
熟知产品及处方工艺变更的原因
工艺变更：生产过程控制变更
生产设备变更
灭菌工艺以外的生产工艺变更
灭菌工艺变更
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
3、变更对药品的影响程度
注射剂的处方变更：大多属于Ⅲ类变更
注射剂的工艺变更： Ⅲ类变更
Ⅱ类变更
Ⅰ类变更
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
2、辅料：
具体技术要求及案例分析
在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类和用量应
尽可能少
应尽可能采用常用的注射用辅料
应采用符合注射要求的辅料
关注主辅料相容性
重点关注变更的辅料和新增的辅料，也需要关注处方中 其他辅料使用的合理性
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
药物研发与评价研讨之 注射剂处方工艺变更的
技术要求及
2020/11/24
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
前言 风险分析及总体研究思路 具体技术要求及案例分析 小结
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
前言 申报情况：
➢申报量大 ➢变更原因多
根据国家颁布的相关技术要求而产生的变更 基于生产工艺和质量控制的回顾而产生的变更 生产设备更新或生产技术革新带来的变更 ...
具体技术要求及案例分析
3、关键质控指标--有关物质检查的研究：
采用经过充分验证的检测方法，关注杂质谱分析 和已知杂质的控制。
常见问题：
简单的按照变更前样品质量标准中有关物质检查方法 进行变更前后的检测
未进行必要的杂质谱分析 未进行必要的方法学验证 未进行已知杂质的研究和控制 未关注单个未知杂质的控制是否符合要求 未与原研制剂进行比较研究
--变更后产品的质量控制水平符合当前的技术要 求
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
风险分析及总体研究思路
已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） 国家局颁布的其他技术指导原则 化学药品注射剂基本技术要求（试行）
（国家局[2008]7号文） EMA关于变更的指导原则 电子刊物 ......
一、风险分析： 1、制剂特点
直接入血或者与人体组织接触 临床使用较多，引起的不良反应也较高 对辅料、无菌保证水平、杂质控制水平等要求
严格
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
一、风险分析：
风险分析及总体研究思路
2、变更的具体情况
处方变更：辅料来源、型号或者级别变更
辅料价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
案例一：XXX注射液 变更内容：调整处方中pH调节剂
具体技术要求及案例分析
XXX
乙二胺 氨丁三醇 注射用水加 至
原处方 300.00m g 77.00mg
12.0ml
新处方 300.00m g
95.00mg 12.0ml
作用
pH调节剂，增溶剂 pH调节剂，增溶剂
进行处方工艺变更的风险分析
设计研究方案，开展一系列研究工作
对研究结果进行评估
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
二、总体研究思路：
风险分析及总体研究思路
用研究和验证的结果证明：
--拟进行的处方工艺变更能够解决所遇到的问题
--处方工艺变更对产品的无菌保证水平、质量和 稳定性、安全性和有效性不产生负面影响
（一）处方变更： 注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显
著的影响，需要进行全面的研究。 1、说明变更的具体情况，阐述变更的依据. 2、进行详细的处方筛选研究和必要的工艺研究，确定变更后
的处方工艺。 3、对变更后样品进行质量研究（包括必要的方法学验证），
变更后样品质量不低于原研产品。 4、对变更后样品进行稳定性研究，确定有效期和贮藏条件、
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
三、具体技术要求及案例分析
处方变更
灭菌工艺以外的生产 工艺变更
灭菌工艺变更 关联变更
➢ 处方研究 ➢ 工艺研究 ➢ 灭菌工艺研究 ➢ 质量研究 ➢ 稳定性研究 ➢ 局部安全性研究 ➢ 临床研究
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
具体技术要求及案例分析
内包材。 5、进行必要的局部安全性试验和临床试验。
药物研发与评价研讨之注射剂处方工 艺变更的技术要求及
1、处方筛选研究：
具体技术要求及案例分析
原研厂处方信息
原料药：关注与注射剂制备相关的理化性质，如 溶解性、稳定性等，是否为注射级别原料药
辅料：在处方中的作用、安全性、相容性
关键质控指标的比较研究：有关物质检查等。