仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读110页PPT
合集下载
仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！
• ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进 行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严
格控制，低的可以不一致！！保险起见控制高于鉴定限的杂质一
致！！！！
28.473 34.022
EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。
• ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色
谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？
• ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的一 致性！！！
• 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体系 ，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短的不 同！
求！
3）根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略 ①根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的 可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓 度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿 瘤的发生，各发达国家和组织均严格控制此类杂质。 因此类杂质含量极低，通常的有关物质检查方法不能有效检测， 一般需要采取单独的方法外标法进行检测。如采用HPLC法，因供试 品浓度很高，其它主成分、杂质干扰的可能性大幅增高。
• ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进 行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严
格控制，低的可以不一致！！保险起见控制高于鉴定限的杂质一
致！！！！
28.473 34.022
EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。
• ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色
谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？
• ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的一 致性！！！
• 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体系 ，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短的不 同！
求！
3）根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略 ①根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的 可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓 度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿 瘤的发生，各发达国家和组织均严格控制此类杂质。 因此类杂质含量极低，通常的有关物质检查方法不能有效检测， 一般需要采取单独的方法外标法进行检测。如采用HPLC法，因供试 品浓度很高，其它主成分、杂质干扰的可能性大幅增高。
一致性评价PPT课件
否
变更处方
工艺
是
BE 通过
备案
不 等 效
BE试验
等 效
整理药学、BE研究资料
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
9
参比制剂选择和购买流程
参比制剂选择
C F D A 公布 目录
否
企业 申报 CFD
A
专家 审核 推荐
国际公认原研产品
是
国内上市药品
否
是
原研进口药品
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
4
一致性评价
BE试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制 的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结 果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量 是否与原研发企业产品一致。
否
是
CFDA参比制剂备案
国外 上市 原研 药品 （优选 EU/US）
购买参比制剂
申请一次性进口
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
10
生物等效性试验（BE)备案流程
申请人信息、产品信息、处方工 艺、质量研究和质量标准、参比 制剂信息、稳定性研究、原料药、 试验方案设计、伦理委员会批准 证明文件。
5
一致性评价
参比制剂的选择
为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试 验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。强调参比制剂应选择原研发 企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加 因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验， 证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业 产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产 品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结 论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不 是严格意义上的完全一致。
对国家仿制药质量一致性评价技术要点精品PPT课件
（这才是制药行业作为高科技产业的核心体现 , 即针对广大患者的有效性）
！客观看待杂质、看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发 中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国 家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
！客观看待杂质、看待安全性 ！
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★
☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状……
在2003年赴日本进修前，就已对国内仿制药研发 中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国 家药品检验所）进修，主要收获如下： (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老 师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”， 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… （引申至技术门槛与批准数量的关系）
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过 质量一致性评价的不予再注册，注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求， 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究，作为 申报再注册的依据。（该项工程由国家统一指导开展）
仿制药研究与评价的总体思路
PPT文档演模板
仿制药研究与评价的总体思路
•仿制药研发思路与理念
•4、设计多处方、优化处方，尽可能地使体外多条溶出曲线 •与原研制剂产品一致，并注意生产规模。 •5、随即抽取工艺放大后的样品与原研制剂产品一并进行生 •物等效性试验。 •6、如失败，寻找体外溶出度差异，是肯定可以找到（如找 •不到，讲述美国药典之所以罗列七个方法的原因所在与河南 •天方药业的实例）。 •7、在该具有差异的体外溶出度条件下，再次予以深入研 •发，直至该差异消除，同时验证其他条件下溶出曲线的一致 •性，皆为良好时、再次进行BE试验。
仿制药研究与评价的总 体思路
PPT文档演模板
2020/11/9
仿制药研究与评价的总体思路
•请大家将手机调至“振 •动”档！
•谢谢您的配合！
PPT文档演模板
仿制药研究与评价的总体思路
•简短自我介绍
•毕业后~至今 在上海市药品检验所化学室工作
•经历了 “1998年~2002年的强仿期”和
•
“2003~2006仿制药疯狂期”
•日本橙皮书：参比制剂生产厂家、溶出度试验参 •数、四条标准溶出曲线、该制剂质量标准中溶出度 •试验与测定方法、该原料药的物理化学性质（主要 •有解离常数、在四种溶出介质中的溶解度以及在水 •中、不同pH值的液体中和光照条件下的溶液稳定性 •等）。
PPT文档演模板
仿制药研究与评价的总体思路
•卡马西平片四条溶出曲线
PPT文档演模板
仿制药研究与评价的总体思路
•对质量标准中各项指标的深入剖析
•☆ 有关物质与毒副作用的关系 •能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，
•但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重 •了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便 •有1~2%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确
对国家仿制药质量一致性评价技术要点
背景
随着医疗技术的不断发展，仿制药在临床治疗中占据越来越重要的地位。但由 于仿制药的质量参差不齐，对仿制药的质量进行一致性评价成为迫切需求。
重要性
仿制药质量一致性评价对于保障患者用药安全、提高医疗质量具有重要意义， 同时也有助于推动我国制药行业的健康发展。
仿制药质量一致性评价的目标和意义
目标
通过对仿制药的质量进行全面、客观、科学的评价，确保仿 制药在安全性、有效性、质量可控性等方面与原研药一致。
评价标准与流程
介绍仿制药质量一致性评 价的标准、流程和方法， 包括药学研究、生物等效 性试验等。
仿制药质量一致性评价的实践案例
案例选择
选择具有代表性的仿制药 品种，介绍其生产工艺、 质量控制等方面的信息。
案例分析
对所选仿制药品种进行质 量一致性评价，分析评价 结果，并与原研药进行对 比。
案例总结
总结实践案例的经验教训， 提出改进建议和优化措施。
REPORTING
动全球药品质量的提升。
提升评价能力
加强仿制药质量一致性评价的技术 研发和人才培养，提升评价能力和 水平，为仿制药的质量保障提供有 力支撑。
促进产业发展
通过仿制药质量一致性评价的实施， 促进我国仿制药产业的健康发展， 提高仿制药的质量水平和市场竞争 力。
2023
THANKS
感谢观看
https://
意义
为患者提供安全、有效的药物治疗，提高医疗质量和治疗效 果；促进仿制药行业的规范化发展，提高仿制药企业的技术 水平和产品质量意识；增强我国仿制药产业的国际竞争力， 推动我国制药行业的发展。
2023
PART 02
仿制药质量一致性评价的 技术要点
REPORTING
随着医疗技术的不断发展，仿制药在临床治疗中占据越来越重要的地位。但由 于仿制药的质量参差不齐，对仿制药的质量进行一致性评价成为迫切需求。
重要性
仿制药质量一致性评价对于保障患者用药安全、提高医疗质量具有重要意义， 同时也有助于推动我国制药行业的健康发展。
仿制药质量一致性评价的目标和意义
目标
通过对仿制药的质量进行全面、客观、科学的评价，确保仿 制药在安全性、有效性、质量可控性等方面与原研药一致。
评价标准与流程
介绍仿制药质量一致性评 价的标准、流程和方法， 包括药学研究、生物等效 性试验等。
仿制药质量一致性评价的实践案例
案例选择
选择具有代表性的仿制药 品种，介绍其生产工艺、 质量控制等方面的信息。
案例分析
对所选仿制药品种进行质 量一致性评价，分析评价 结果，并与原研药进行对 比。
案例总结
总结实践案例的经验教训， 提出改进建议和优化措施。
REPORTING
动全球药品质量的提升。
提升评价能力
加强仿制药质量一致性评价的技术 研发和人才培养，提升评价能力和 水平，为仿制药的质量保障提供有 力支撑。
促进产业发展
通过仿制药质量一致性评价的实施， 促进我国仿制药产业的健康发展， 提高仿制药的质量水平和市场竞争 力。
2023
THANKS
感谢观看
https://
意义
为患者提供安全、有效的药物治疗，提高医疗质量和治疗效 果；促进仿制药行业的规范化发展，提高仿制药企业的技术 水平和产品质量意识；增强我国仿制药产业的国际竞争力， 推动我国制药行业的发展。
2023
PART 02
仿制药质量一致性评价的 技术要点
REPORTING
药物一致性评价ppt课件
+ BE临床价格大幅飙升
+ 临床基地参与一致性评价态度冷淡
22
仿制药替代原研药，目前时机尚未成熟我国仿制品质量与原研药尚存 差距
+ 生物等效与临床等效存在鸿沟 + 制备工艺、构型、辅料甚至包装储存等因素均可能影响药物疗效 + 仿制药疗效与安全性尚缺乏有力循证证据验证 + 未来随着多方面监管措施逐步完善，仿制药质量与安全性有所提升后，
20
2018年底前须完成仿制药一致性评价品种涉及诺华产品包括
+ 2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目 录
品名+ （截至2016剂年型 3月5日） 规格
卡马西平
片剂
0.1 （我们0.2）
缬沙坦胶囊
胶囊
80MG
环孢素胶囊
胶囊（我们软胶囊） 已批准所有规格
21
+ BE试验资源
+ CFDA公告《关于药物临床试验数据自查 情况的公告》（2015年第172号）涉及承接 人体生物等效性试验和一期临床试验的82 家机构，仅53家临床试验机构表示可以承 担BE/一期临床试验。
+ 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研 究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清） 中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释 放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指 标Cmax和AUC进行评价。
+ 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过 测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
12
研究对象
样本数 实验时间 优缺点
BE 健康者
18－24例 短期，少则几天 快速，片面
+ 临床基地参与一致性评价态度冷淡
22
仿制药替代原研药，目前时机尚未成熟我国仿制品质量与原研药尚存 差距
+ 生物等效与临床等效存在鸿沟 + 制备工艺、构型、辅料甚至包装储存等因素均可能影响药物疗效 + 仿制药疗效与安全性尚缺乏有力循证证据验证 + 未来随着多方面监管措施逐步完善，仿制药质量与安全性有所提升后，
20
2018年底前须完成仿制药一致性评价品种涉及诺华产品包括
+ 2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目 录
品名+ （截至2016剂年型 3月5日） 规格
卡马西平
片剂
0.1 （我们0.2）
缬沙坦胶囊
胶囊
80MG
环孢素胶囊
胶囊（我们软胶囊） 已批准所有规格
21
+ BE试验资源
+ CFDA公告《关于药物临床试验数据自查 情况的公告》（2015年第172号）涉及承接 人体生物等效性试验和一期临床试验的82 家机构，仅53家临床试验机构表示可以承 担BE/一期临床试验。
+ 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研 究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清） 中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释 放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指 标Cmax和AUC进行评价。
+ 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过 测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
12
研究对象
样本数 实验时间 优缺点
BE 健康者
18－24例 短期，少则几天 快速，片面
仿制药一致性评价与药品注册共46页PPT资料课件
2.属注册分类3和4的，应当进行人体药代动 力学研究和至少100对随机对照临床试验。 多个适应症的，每个主要适应症的病例数 不少于60对。避孕药应当进行人体药代动 力学研究和至少500例12个月经周期的开 放试验。
3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进 行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验， 一般为18至24例；
8. 电子刊物
1. 20191219 关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明 2. 20190311 关于仿制药 “CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知 3. 20191012 FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划 4. 20191011 《化学药仿制药研究技术指导原则》修订稿征求意见通知 5.0121220 原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议 张震 6.20090810 “新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答 药品审评中心 7.20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一） 张星一 8. 20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二） 张星一 译 9. 20190819 从“已有国家标准药品”到“仿制药”----对“仿制药”定义变迁的几点思考 张哲峰 10.20190131 根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则 王水强 11. 20191127 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量 霍秀敏 12.20190228 FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍 史继峰 13. 20190630 2019年FDA CDER新药和仿制药的审批情况和审评时限 董江萍 14. 20190807 中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项 审评一部药学组 15. 20190705 化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题 审评四部药学组
3.属注册分类5的，临床试验按照下列原则进 行：
（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验， 一般为18至24例；
8. 电子刊物
1. 20191219 关于仿制药完成临床试验相关资料申报事宜的说明 2. 20190311 关于仿制药 “CTD格式申报资料提交要求”征求意见的通知 3. 20191012 FDA宣布启动促进仿制药审批的新行动计划 4. 20191011 《化学药仿制药研究技术指导原则》修订稿征求意见通知 5.0121220 原料药（仿制药）CTD信息汇总表制备工艺存在的问题与建议 张震 6.20090810 “新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答 药品审评中心 7.20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（一） 张星一 8. 20090511 仿制药(ANDA) 申请生物等效性数据资料提交的相关指导原则（二） 张星一 译 9. 20190819 从“已有国家标准药品”到“仿制药”----对“仿制药”定义变迁的几点思考 张哲峰 10.20190131 根据参照药物（被仿制药）说明书的修改对仿制药说明书进行修订的指导原则 王水强 11. 20191127 从注册角度浅谈如何提高仿制药的质量 霍秀敏 12.20190228 FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍 史继峰 13. 20190630 2019年FDA CDER新药和仿制药的审批情况和审评时限 董江萍 14. 20190807 中药仿制药申报资料中常见问题及注意事项 审评一部药学组 15. 20190705 化学药仿制药品申报资料需注意的药学方面问题 审评四部药学组
仿制药一致性评价操作指南PPT课件
在上述条件下，若一个口服制剂在30分钟内其标示量的85%以上完全溶出，则此药物被认为是快速溶出的。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。