癫痫的分子遗传学诊断
癫痫致病性基因突变对治疗选择影响的研究进展2024(全文)
癫痫致病性基因突变对治疗选择影响的研究进展2024（全文）摘要在过去十余年的研究中，对人类癫痫致病基因以及癫痫临床表现的分子机制的研究都取得了重大进展。
近年来，越来越多的研究表明，致病基因与临床表现的作用机制显著相关。
在不同类型基因突变的患者的抗癫痫治疗中，致病基因的早期识别对于抗癫痫药物的选择有指导意义。
该文系统总结了常见的癫痫致病基因，包括离子通道、细胞代谢和信号通路相关基因等，以及近年来与致病基因相对应的治疗靶点的研究进展。
随着研究的深入，特定基因缺陷及其作用机制为研究新型治疗方法提供了依据。
自1995年发现癫痫相关基因CHRNA4突变起，对癫痫相关基因的研究逐渐深入。
最初，突变的识别主要应用于儿童癫痫的诊断、预后和咨询，然而后续研究结果表明，特定基因突变的识别可以指导癫痫患儿的抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)选择。
儿童癫痫突变基因的功能研究因此有了治疗意义，这是选择或研发针对特定分子缺陷治疗的关键步骤。
本文综述了常见癫痫致病性基因突变的类型，以及特定基因突变对应最适合药物的研究进展。
1 钠离子通道基因突变相关癫痫电压门控钠离子通道参与动作电位的产生和传播，拮抗钠离子通道是目前许多AEDs的主要作用机制。
常见突变的钠离子通道基因包括SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A和SCN9A等，这些基因的突变是一部分婴儿和儿童期患耐药遗传性癫痫的共同原因，其中最常见的三个突变基因为SCN1A、SCN2A及SCN8A。
1.1 SCN1A突变相关癫痫SCN1A是与癫痫密切相关的基因之一，而SCN1A相关癫痫的发作表现出显著的表型异质性。
典型疾病包括Dravet综合征和遗传性癫痫伴热性惊厥附加症，其症状表现为从发热性惊厥发作到严重的癫痫性脑病的显著异质性。
即使在具有相同致病基因突变的家族成员之间，临床表型也可能存在差异。
Dravet综合征主要致病基因突变为SCN1A杂合突变，这将导致钠离子通道功能缺失。
痫病的诊断标准
痫病的诊断标准痫病（也称为癫痫）是一种常见的神经系统疾病，由于发作（或称为发作）可能会给患者和患者周围的人带来严重的不便，因此诊断痫病是非常重要的。
因此，确定诊断标准是至关重要的。
一般而言，痫病的诊断标准包括：1）神经影像学检查：这是一项常见的诊断工具，包括CT和MRI检查，可以帮助诊断者诊断痫病。
脑CT能够检测出是否存在结构性改变或发作引起的组织破坏，而脑MRI可以精确地显示出病理性变化，这是确定痫病诊断的基础。
2）电生理检查：通过单眼如下或多眼电潮流记录（MEG）技术，可以检测癫痫发作时大脑电活动的变化，进而确定病因。
3）临床检查：临床检查可以诊断患者发作时的表现，以及发作次数和发作时间的情况，以及患者的病史。
临床检查也可以帮助医生确定病症的类型，以及治疗方案。
4）脑电图检查：脑电图（EEG）检查对诊断痫病非常重要，可以识别大脑电活动的异常模式，以及临床症状的强度。
以上是痫病的诊断标准，它们可以帮助医生准确地诊断痫病，从而制定针对性的治疗方案，改善病人的症状，缓解病情。
然而，不同的病人可能会有不同的诊断标准。
在新发病例中，在确定诊断之前，有时会采用类似于诱发电位技术（EPS）、非药物诱发发作试验（NMES）和视觉电刺激（VNS）的临床试验，以帮助确诊并进行治疗。
有时，为了进一步确定病情，还可以使用血液检查、脑血流图谱检查（ASL）和血浆病原学检查等技术。
因此，对于痫病的诊断标准并不是固定不变的，根据患者的具体状况，医生会根据病情和临床检查等信息，来确定最佳的诊断标准。
有了准确的诊断，更好的治疗才能发挥最佳功效。
因此，痫病的诊断标准的确定非常重要，是痫病治疗的基础。
马凡氏综合征和癫痫
马凡氏综合征和癫痫马凡氏综合征和癫痫引言马凡氏综合征（MFS）和癫痫都是神经系统疾病，对患者的身体和心理健康造成了严重的影响。
马凡氏综合征是一种罕见的先天性疾病，主要表现为四肢骨骼畸形和智力障碍。
而癫痫则是一种常见的神经系统疾病，病人会出现反复发作的癫痫发作。
本文旨在通过对马凡氏综合征和癫痫这两种疾病的描述和讨论，阐述它们的病因、症状、诊断和治疗等方面的知识，以便于大家更好地了解这两种疾病，并为患者和医务工作者提供一些相关的参考。
一、马凡氏综合征1.1 病因马凡氏综合征是由于胚胎期神经调节基因的突变而引起的一种罕见的遗传疾病。
马凡氏综合征主要与第11号染色体长臂上FBN1基因的突变有关。
FBN1基因编码纤维联结蛋白，这是一种重要的结构蛋白，参与了胶原纤维的形成和结构维持。
突变导致纤维联结蛋白的异常合成，进而影响了胶原纤维的结构和功能，导致马凡氏综合征的发生。
1.2 症状马凡氏综合征的主要症状包括四肢骨骼畸形和智力障碍。
四肢骨骼畸形表现为长而瘦的四肢，关节过度灵活，手指和脚趾长而细。
智力障碍的程度因个体而异，从轻度认知障碍到智力残疾不等。
此外，患者还可能出现其他伴随症状，如马鞍鼻、眼球突出、上颌发育不良等。
1.3 诊断和治疗马凡氏综合征的诊断主要依靠临床症状和家族史，并通过基因检测来确认疾病的遗传性。
对于马凡氏综合征患者，治疗主要是针对其症状进行辅助治疗，并提供康复服务，以改善患者的生活质量。
比如，对于智力障碍的患者，可以提供特殊教育措施，帮助他们开发和发展其潜能。
二、癫痫2.1 病因癫痫的病因很复杂，主要包括遗传因素、大脑结构异常、代谢性因素、免疫因素、感染和外伤等。
遗传因素在癫痫的发病中起着重要的作用。
家族史是癫痫的一项重要风险因素，研究表明，有癫痫家族史的人患病的风险要比一般人群高。
2.2 症状癫痫的主要特征是反复发作的癫痫发作，发作时病人会出现意识丧失、肢体抽搐、口吐白沫等症状。
癫痫的发作形式多种多样，可以是全身性的大发作，也可以是局灶性的小发作。
什么是癫痫【医学养生常识】
什么是癫痫
文章导读
癫痫是一个很常见的疾病，这样的疾病对人体健康损害很大，尤其是癫痫疾病病因至今没有明确，因此对这样疾病治疗上，药物治疗、手术治疗、心理治疗是最佳之选，那在治疗癫痫疾病上，也是不能随意的选择治疗方法，要根据患者疾病情况进行选择，那对什么是癫痫病呢?
什么是癫痫呢，对这样问题也是很多人不清楚的，癫痫是一个慢些神经系统疾病，这样的疾病对人体各方面危害很大，尤其它对患者智力、记忆的影响是很大的。
什么是癫痫：
癫痫(epilepsy)即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。
据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，年发病率为28.8/
10
万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6‰。
据此估计中国约有900万左右的癫痫患者，其中500～600万是活动性癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40万，在中国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。
发病原因
癫痫病因复杂多样，包括遗传因素、脑部疾病、全身或系统性疾病等。
遗传因素
遗传因素是导致癫痫尤其是特发性癫痫的重要原因。
分子遗传学研究发现，一部分遗传性癫痫的分子机制为离子通道或相关分子的结构或功能改变。
脑部疾病
先天性脑发育异常：大脑灰质异位症、脑穿通畸形、结节性硬化、脑面血管瘤病等
颅脑肿瘤：原发性或转移性肿瘤。
儿童睡眠中癫痫性电持续状态的分子遗传学研究进展
・182・国际儿科学杂志2021年3月第48卷第3期Int J Pediatr,Mar2021,Vol.48,No.3•综述.儿童睡眠中癫痫性电持续状态的分子遗传学研究进展郑芳(综述)王华(审校)中国医科大学附属盛京医院小儿神经内科，沈阳110004通信作者：王华，Email:wanghl@sj-hospital,org【摘要】儿童睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep,ESES)是一种特殊的脑电图，涉及多种癫痫综合征，可导致不同程度的运动、认知、行为、语言退化。
目前病因尚未明确，文献报道已发现8个致病基因与ESES发病有关,分别为GRIN2A、CNKSR2、SCN2A、KCNA2、KCNQ2、KCNB1、SLC6A1和WAC基因，现阐述近年来该病的分子遗传学研究进展。
【关键词】睡眠中癫痫性电持续状态；基因突变；离子通道DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2021.03.009Advances in molecular genetics of electrical status epilepticus during sleep in childrenZheng Fang,Wang HuaDepartment of Pediatric Neurology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang110004,ChinaCorresponding author：Wang Hua,Email：wanghl@sj-hospital org[Abstract]Electrical status epilepticus during sleep(ESES)is a special electroencephalography inchildren.It is involved in a variety of epileptic syndromes and can lead to different degrees of degradation ofmovement,cognition,behavior,language.At present,the cause of ESES is still unknown.According toliterature reports,8pathogenic genes have been found to be related to ESES,namely GRIN2A,CNKSR2,SCN2A,KCNA2,KCNQ2,KCNB1,SLC6A1and WAC genes.In this review,progress of ESES moleculargenetics are discussed.[Key words ]Electrical status epilepticus during sleep；Genetic mutation；Ion channelDOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2021.03.009儿童睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep,ESES)是一种特殊的脑电现象，是指由睡眠诱发的、非快速动眼睡眠期(non・rapid eye movement sleep,NREMS) 1.5~3Hz棘'幔波持续或接近持续发放⑴。
遗传疾病的分子诊断技术
遗传疾病的分子诊断技术引言随着科技的发展，遗传疾病的分子诊断技术也逐渐成熟，可以高效、准确地检测出遗传病的基因突变，为疾病的早期诊断、预防及治疗提供了帮助。
本文将从遗传疾病的定义、分类以及分子诊断技术等方面进行论述，并介绍常见的几种遗传疾病的分子诊断技术。
一、遗传疾病的定义及分类遗传疾病指受遗传因素影响而引起的疾病，又称基因病。
目前已知的人类遗传疾病有上万种，其中包括单基因遗传疾病、多基因遗传疾病、染色体异常疾病等。
单基因遗传疾病是由单个基因的突变引起的遗传疾病，如囊性纤维化、地中海贫血等。
多基因遗传疾病是由多个基因的遗传变异共同作用引起的遗传疾病，如高血压、糖尿病等。
染色体异常疾病是由染色体数目或结构异常引起的遗传疾病，如唐氏综合征、克汀病等。
二、分子诊断技术分子诊断技术是一种利用分子生物学方法检测人类遗传疾病基因突变的技术。
其具有灵敏度高、特异性强、快速、准确、可重复等优点。
目前主要包括基因测序、基因芯片、多聚酶链式反应（PCR）等。
基因测序是一种检测基因序列的技术，可以检测出DNA序列的突变和变异。
基于Sanger测序技术，在经过PCR扩增后，使用DNA聚合酶及将特殊标记的ddNTPs加入反应体系中，逐个测序DNA碱基，从而检测出DNA序列的变化。
此外，近年来兴起的高通量测序技术，如Illumina测序、Ion Torrent测序等，可以快速获取大量的基因序列信息，同时也有助于对宏基因组研究和病原体检测等方面。
基因芯片（Microarray）是一种依赖于基因组、生物芯片技术建立的高通量分子诊断平台。
基因芯片可以用于检测单核苷酸多态性（SNP）、DNA甲基化、基因表达和蛋白质组学等，具有高效检测多个样品的同时，降低检测成本、减少检测时间等优点。
并且可以通过与生物信息学分析相结合，帮助更加准确、快速地筛查某些遗传病征。
PCR技术是利用DNA聚合酶扩增目标序列的一种方法。
PCR 除了可以为基因测序和基因芯片等技术提供检测依据外，也可应用于未知变异点突变的分子诊断，可以在短时间内批量检测患者基因样本，帮助进行遗传病的快速诊断和基因突变的筛查。
1.遗传性癫痫伴热性惊厥附加症的分子遗传学研究 2.中文版青少年癫痫患者生活质量问卷信度及效度检验
1.遗传性癫痫伴热性惊厥附加症的分子遗传学研究2.中文版青少年癫痫患者生活质量问卷信度及效度检验全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)的概念提出已超过10年,被国际抗癫痫联盟(ILAE)2001年癫痫及癫痫综合征诊断草案列为有待进一步明确的癫痫综合征。
随着分子遗传学研究的不断深入,GEFS+概念的提出者Sheffer将其更名为遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GeEFS+),以覆盖更多FS相关的遗传性癫痫。
概念的扩大化虽然解决了命名上存在的矛盾,但遗传异质性导致的表型和基因型间不确定的对应关系仍困扰着研究者们。
【目的】通过对三个北方GEFS+家系的基因定位研究,结合对GeEFS+患者突变筛查阳性率的统计及GEFS+患者表型与基因型关系的分析,探讨GeEFS+的可能分子遗传机制及可行的研究方法,强调继续GeEFS+分子遗传学研究对癫痫病因学、癫痫综合征分类学及临床实践的意义。
【方法】第一部分,采用共享等位基因分析及连锁分析对收集到的田氏及柴氏GEFS+家系进行5个候选基因及4个基因座的排查及定位。
按照θ=0时,Lod 值≥2提示连锁,≤-2排除连锁的标准,对所有STR进行筛选。
用Cylliric2.0软件对可能连锁区域进行精确定位,构建单体型,之后对区域内候选基因编码外显子、剪接位点及启动子测序,寻找突变。
邸氏家系只通过等位基因共享对5个候选基因进行排查。
第二部分,首先,搜索Pubmed及万方数据库,选择与FS、GEFS+、PEFS+、家族性TLE伴FS相关的文献;其次,汇总3个常见候选基因SCN1B、SCN1A、GABRG2突变及表型的详细信息;第三,计算GeEFS+中SCN1B、SCN1A、GABRG2、SCN2A及GABRD基因突变筛查阳性率;第四,比较携带SCN1B、SCN1A、GABRG2突变GEFS+家系之间、携带突变与未发现突变GEFS+家系之间表型的差异。
【结果】第一部分显示,田氏家系在5q34区域D5S422处得到最大LOD值2.043,根据单体型重建,提示该家系的致病位点与D5S820-D5S422间6Mb的区域存在连锁关系。
癫痫研究新进展
癫痫研究新进展一、概述癫痫作为一种常见的神经系统疾病，其发病率在全球范围内均呈上升趋势。
随着医学技术的不断进步和科研工作的深入，癫痫研究取得了显著的进展。
本文将重点介绍癫痫研究的最新成果和发展趋势，包括癫痫的发病机制、诊断技术、治疗方法以及预防策略等方面的内容。
在发病机制方面，研究者们通过大量的基础研究和临床试验，逐渐揭示了癫痫发病的复杂过程。
遗传因素、环境因素以及脑内神经元结构和功能的异常等多种因素相互作用，共同导致了癫痫的发生。
这些研究成果为我们深入了解癫痫的发病机理提供了重要的理论依据。
在诊断技术方面，随着医学影像技术和电生理技术的不断发展，癫痫的诊断手段也日益丰富和精准。
高分辨率的磁共振成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等技术能够精确地定位癫痫病灶，为手术治疗提供准确的指导。
脑电图（EEG）等电生理技术也在癫痫的诊断中发挥着重要作用，能够实时监测脑电活动，为癫痫的发作预测和干预提供有力支持。
在治疗方法方面，癫痫的治疗手段日趋多样化和个体化。
除了传统的药物治疗外，手术治疗、神经调控技术以及基因治疗等新型治疗手段也逐步应用于癫痫的治疗。
这些新方法在提高癫痫的治疗效果、减少并发症以及改善患者生活质量等方面显示出巨大的潜力。
在预防策略方面，随着对癫痫发病机制的深入了解，预防策略也逐渐从单一的药物预防向多元化、综合性的方向发展。
通过加强健康教育、改善生活习惯、降低环境污染等措施，可以有效地降低癫痫的发病率和复发率。
针对不同类型的癫痫患者，制定个性化的预防方案，有助于更好地控制癫痫的发作。
癫痫研究新进展为我们提供了更加全面和深入的认识，为癫痫的诊断和治疗提供了更加精准和有效的手段。
随着科研工作的不断深入和技术的不断创新，相信癫痫的诊疗水平将得到进一步提升，为更多患者带来福音。
1. 癫痫的定义与流行病学概况这一古老而又复杂的神经系统疾病，一直以来都吸引着医学界的广泛关注。
它俗称“羊角风”或“羊癫风”，是一种由大脑神经元突发性异常放电引发的慢性疾病，这种异常放电会导致短暂的大脑功能障碍。
可治性罕见病—吡哆醇依赖性癫痫
可治性罕见病—吡哆醇依赖性癫痫一、疾病概述吡哆醇依赖性癫痫( pyridoxine-dependent epilepsy，PDE)是一种罕见的常染色体隐性遗传病，最早由Hunt等于1954年描述，确切患病率尚不清楚，仅有的少数报道差异很大，为1: 60万～l：2万。
PDE在过去60多年来报道了200多例[1]。
随着PDE诊断标志物的发现及其致病基因的确定，近年来国内外确诊病例的报告明显增加，提示PDE的实际患病率可能远高于既往的报道。
2006年，Mills等[2]幻证实位于5q31上编码a一氨基己二酸半醛(α-aminoadipic-semialdehyde dehydrogenase，a-AASA)脱氢酶的基因ALDH7Al (aldehyde dehydrogenase 7 family member A1，乙醛脱氢酶7家庭成员A1)为PDE 的致病基因。
ALDH7A1基因突变导致a- AASA脱氢酶即遗蛋白( antiquitin．ATQ)功能缺陷，使a- AASA和△1一四氢吡啶-6-羧酸(A1- piperidine -6 - carboxyl acid，P6C)在体内累积，过多的P6C写磷酸吡哆醛(PLP)发生浓缩反应，致使游离的PLP 缺乏或耗竭，同时导致上游的吡哌酸(PA)继发性增加[3]。
国内杨志仙等[4.5]2013年报道了首例基因确诊病例，随后在8例中国PDE患儿中发现了ALDH7Al基因的10个突变。
二、临床特征临床表现差异很大，典型者在新生儿期和婴儿早期即出现多种形式的癫痫发作，长时程发作和反复癫痫持续状态为PDE的典型表现；发作对多种抗癫痫药物耐药；多数患儿单次静脉给予50～100 mg吡哆醇可迅速控制发作；停用吡哆醇后癫痫发作均会复发，复发的时间为停药后1～51天。
部分PDE患儿宫内即可出现惊厥发作，出生时可出现Apgar评分减低和低脐带血氧等窒息表现，生后常伴明显的烦躁、入睡困难和呕吐等脑病表现，因此常被误诊为缺氧缺血性脑病而遗漏了PDE的诊断。
癫痫的护理护理查房
4 临床表现
失神发作（护理查房）：典型失神表现为 突然发生，动作中止，凝视，叫之不应， 可有眨眼，但基本不伴有或伴有轻微的运 动症状，结束突然。通常持续5-20秒。 强直发作（护理查房）：表现为发作性全 身或者双侧肌肉的强烈持续的收缩，肌肉 僵直，使肢体和躯体固定在一定的紧张姿 势，常持续数秒至数十秒，但是一般不超 过1分钟。
肿、脑囊虫病、脑弓形虫病等 ④ 颅脑外伤（护理查房）：产伤、颅内血肿、脑挫裂
伤及各种颅脑复合伤等 ⑤ 脑血管病（护理查房）：脑出血、蛛网膜下腔出血、
脑梗死和脑动脉瘤、脑动静脉畸形等 ⑥ 变性疾病（护理查房）：阿尔茨海默病、多发性硬
化、皮克病等
2 癫痫的病因
全身或系统性疾病 ① 缺氧（护理查房）：窒息、一氧化碳中毒、心
4 临床表现
复杂部分性发作（护理查房）：发作时伴 有不同程度的意识障碍。表现为突然动作 停止，两眼发直，叫之不应，不跌倒，面 色无改变。 继发全面性发作（护理查房）：简单或复 杂部分性发作均可继发全面性发作，最常 见继发全面性强直阵挛发作。
5 诊断
1. 确定是否为癫痫 详细询问患者本人及其亲属或同事等目 击者,尽可能获取详细而完整的发作史， 是准确诊断癫痫的关键。 脑电图检查 是诊断癫痫发作和癫痫的 最重要的手段，并且有助于癫痫发作和 癫痫的分类。
肺复苏后等； ② 代谢性疾病（护理查房）：低血糖、低血钙、
苯丙酮尿症、尿毒症等； ③ 内分泌疾病（护理查房）：甲状旁腺功能减退、
胰岛素瘤等； ④ 心血管疾病（护理查房）：阿-斯综合征、高血
压脑病等； ⑤ 中毒性疾病（护理查房）：有机磷中毒、某些
重金属中毒等；
3 发病机制
1. 离子通道功能异常 目前认为很多人类特发性癫痫是
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虽然多数患者在儿童期发病，偶尔也出现在成年人；
其临床特点包括进行性痴呆、难治性癫痫发作和视力丧失。
单基因遗传性癫痫
癫痫的遗传学因素
脆性X综合征
单基因遗传性癫痫
脆性X综合征是家族性智力损害最常见的原因，是仅次于唐氏综合征的第二常见的智 力损害原因；
惊厥、肌阵挛及失神癫痫持续状态常见 典型的四联征见于半数以上的病例。 其余的病例可能缺乏其中的一种特征； 肌阵挛发作曾被认为是本综合征的典型的发作形式，可以出现在热性惊厥之前。 多数难治性癫痫发作一次出现，以及进行性的神经精神功能衰退Dravet 综合征的特点。
癫痫的遗传学因素
单基因遗传性癫痫
致病基因1：主要由于 SCN1A 基因多数以新生突变所引起，少数为来源于父母一方的 遗传性变异，携带变异的父母一方表型正常或较轻。
突变
正常儿童，多无肥胖或超重表现，部分患者有肢体、头部、 13%
躯干震颤表现。
临床疑诊为AS的患者中，大多数进行染色体核型分析、荧
其他
光原位杂交等方法检测时呈上述改变从而得到确诊；其余1 10%
0%不能通过上述基因检测方法发现异常。
染色体异常
癫痫的遗传学因素
父源单亲二倍体
未经HhaI酶处理 经HhaI酶处理
遗传因素包括染色体异常和遗传综合征、代谢异常； 婴儿痉挛相关的染色体异常包括
15q11-q13 duplication syndrome； 1p36 Deletion Syndrome等 婴儿痉挛相关的基因突变包括ARX、CDKL5、FOXG1、GRIN1、 GRIN2A、MAGI2、MEF2C、SLC25A22、SPTAN1和STXBP1等；
癫痫的遗传学因素
单基因遗传性癫痫
早期婴儿癫痫性脑病
在新生儿期和婴儿早期发病，是一种恶性癫痫；半数以上患儿发病在1个月内。1976年日 本学者大田原俊辅首次报道了早期罂儿癫痫性脑病伴暴发一抑制，把它当作一种独立的癫 痫综合征进行了描述，也叫大田园综合征；
本病征以发病年龄早、脑电图具有暴发-抑制波型、惊厥难以控制、预后差； 发作表现 3个月内起病, 强直和(或)强直阵挛发作，每天可发作2～40次不等，每次发作短
痫药物得到很好的控制； 不同的患者可能会有不同的临床特征，但是全身性发
作(无症状、强直性阵挛)是最常见的发作类型；
染色体异常
癫痫的遗传学因素
Pallister-Killian SYNDROME
Pallister-Killian综合征是一种罕见的染色体多倍体疾病； 存在异常的额外染色体称为等染色体12p或i(12p) 伴有有发育迟缓，严重的智力障碍和癫痫及面容异常、
患者有严重的智力障碍、发育迟缓、癫痫、睡眠障碍、抽搐运动(尤其是拍手)、共济失调、经 常大笑或微笑，通常表现为快乐的举止；
畸形特征是公认的:小头畸形，突出的下颌骨，尖下巴，突出的舌头，金发和蓝色眼睛的肤色。 癫痫发作发生率高达90%，通常从2岁以下开始，通常为全身性发作类型(全身性强直阵挛、非 典型性缺失、肌阵挛发作)。
遗传方式：常染色体显性遗传（AD） 新生变异中父母也可为SCN1A变异嵌合体； 致病基因突变类型：既存在微小变异，又存在大片段缺失变异；
癫痫的遗传学因素
致病基因2：PCDH19
单基因遗传性癫痫
遗传方式：X连锁显性遗传（XL）;
只有带有该基因杂合变异的女性或者带有该基因嵌合体变异的男性才有可能发病。
暂，短则10s，长则只有5min。可以成串发作，部分病儿以后转为婴儿痉挛症； 精神运动障碍 智力及体格发育显著落后，严重者从不会哭笑和注视，病后竖头功能丧失。
存活者常不会抬头，语言障碍、肢体偏瘫等。精神运动障碍的程度与发作起始年龄有关。
癫痫的遗传学因素
单基因遗传性癫痫
Dravet综合征
Dravet 综合征以癫痫发作四连征为特征： 1.早发的婴儿热性阵挛性惊厥； 2.肌阵挛发作； 3.不典型失神发作； 4.复杂局灶性发作。
神经影像学表现为异常髓鞘形成， 可表现为小脑发育不全。
癫痫发作为早发性癫痫，以局灶性 自主癫痫发作为常见特征(可导致 心律失常和呼吸暂停)
癫痫的遗传学因素
染色体异常
Angelman SYNDROME
是由于母亲遗传的染色体15q11-q13区域的基因缺失或失活而引起的，而父亲遗传的可能是正 常序列的副本被印迹，因此被沉默；
癫痫的分子遗传学诊断
目录
01
癫痫的分类
02
癫痫的遗传学因素
03
分子遗传学技术体系
癫痫分类
癫痫的遗传学因素
癫痫是一种已知或假定的遗传缺陷的直接结果，其中癫痫 发作是该疾病的核心症状。 遗传缺陷可能发生在染色体或分子水平; 需要强调的是，“遗传”并不意味着“遗传”，因为新生 突变并不罕见; 具有遗传病因并不排除环境因素对癫痫的影响。
A recurrent 15q13.3 microdeletion syndrome associated with mental retardation and seizures, PMID: 18278044
(a) proband IMR338家族。所有受影响的个体都 有3.9 Mb的缺失；同时嘴唇完全外翻，眼睛深陷。 IMR338Cb不受影响，也没有缺失； (b)患者02961(新生变异);远端性，滑膜，突出的 人中膜，上唇外翻，低张相。 (c)患者69/06(新生变异);突出的人中、上唇外翻、 远端和低张相。 (d)先证者CMS5826族。注意患者的睑裂向上倾斜， 人中突出。
男性携带者表现出刻板的个性;携带者男性表现出强迫性特征;男性携带者表现出控制 和僵化特征、癫痫发作时伴随发热症状（63%）、智能障碍因人而异; 部分患者平均 12岁时癫痫发作停止;男性携带者未受到影响，但发现精神/行为异常
致病基因突变类型：既存在微小变异，又存在大片段缺失变异。
癫痫的遗传学因素
癫痫的遗传学因素
染色体异常
18q- deletion SYNDROME（ location: 18q (GRCh38): 18:18,500,000-80,373,285)
这种染色体异常与智力障碍(中度 至重度)、行为障碍、癫痫和畸形 特征有关，包括小头畸形、尖头畸 形、深陷眼、宽鼻桥、高拱形或腭 裂、鲤鱼形嘴和小手脚。可能会发 生心脏缺陷;
癫痫发作可因发烧和某些抗癫痫药物如卡马西平和拉莫三嗪而加重。脑电图通常很不正常，而 且比临床预期的更不正常。
癫痫的遗传学因素
突变类型
临床表现
占比
发育迟缓，语言障碍（缺失型患儿较其他患儿接受性语言、 母源15q11- 表达性语言发育明显落后）。基因缺失范围越广、距离着
13缺失 丝粒越近，患儿的小头畸形、癫痫、共济失调、语言障碍 及孤独症表现越突出。
典型的畸形特征(拉长的脸，大的或突出的耳朵，和大的睾丸)，通常具有自闭症特征； 多达40%的患者患有癫痫。癫痫发作和脑电图特征与儿童癫痫相似，表现为中枢颞叶
尖峰和相关癫痫。癫痫发作通常随年龄增长而改善。
脆性X染色体异常通常由位于染色体Xq27.3上的脆性X智力低下1 (FMR1)基因的三核苷 酸重复扩增引起。
其他致病基因：CDKL5、FOXG1
癫痫的遗传学因素
婴儿痉挛症
(infantile spasm)又名West综合征，点头样癫痫、肌阵挛大发 作、大摺刀型惊厥：本病征的同义名甚多，
是一种严重的、与年龄有关的隐源性或症状性、全身性癫痫 综合征;
具有发病年龄早，特殊惊厥形式，病后智力发育减退，脑电 图表现为高峰节律紊乱为特点的一种癫痫；
内障、视网膜色素沉着、黄斑异常)； 大多数病例是散发性的，但也报告了家族性病例。多数患者为环14异常嵌合； 诊断这种疾病，核型应该检查50-100有丝分裂，这必须是特别要求，因为它可能不是常规核型
评估的一部分，如果环的形成过程中没有缺失，aCGH芯片可能无法检测到这种紊乱;
癫痫的遗传学因素
心脏、眼部异常； 各种类型的癫痫发作都有报道，包括痉挛性癫痫； 大多数患者为12p四体嵌合，在血液淋巴细胞中可能检
测不到。要诊断这种疾病，可能需要检查成纤维细胞；
染色体异常
癫痫的遗传学因素 单基因遗传性癫痫
单基因遗传性癫痫
相对少见，但是种类很多 单基因的基因突变足以引起癫痫 突变和癫痫表型在家族中共分离 遗传异质性，不完全外显及表达差异 遵循孟德尔遗传规律
强直阵挛发作。 所见的表型也可能包括反射性(惊吓诱发)癫痫。先天性心脏病可导致同时存在的获得性脑结构异常。
癫痫的遗传学因素
染色体异常
癫痫的遗传学因素
Klinefelter’s SYNDROME
克氏综合征是一种常见的性别染色体异常； 伴有认知和行为功能障碍和性腺功能减退； 癫痫发作通常在3个月到3岁之间开始，通常通过抗癫
染色体异常
癫痫的遗传学因素
DOWN SYNDROME (TRISOMY 21)
染色体异常
唐氏综合症是一种常见的染色体疾病，具有公认的畸形特征； 癫痫发生在大约10%的个体中，40%在1岁之前发作(通常是癫痫性痉挛)，40%在30岁以后发作。 所有主要的癫痫类型已被描述在唐氏综合征儿童包括局灶性癫痫发作，癫痫痉挛，肌阵挛和全身性
70%
父源单亲二 该基因型患者较缺失型患者的癫痫发病率更低，生长发育 3%
倍（UPD） 水平更好，表达性语言能力较好。
与UPD患儿临床表现差别不大，语言及智力水平高于缺失 印记中心（I
型患儿，但几乎所有患儿体质指数在44月龄前达到肥胖标 6% C）缺陷
准，增加高血压、糖尿病、冠心病等疾病风险。
临床表现最轻。该基因型患儿发育商最高，适应行为接近