ICH药物中杂质的控制及检测方法
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药物中杂质的控制及 检测方法
浙江省药品检验所
陈振生
杂志控制理念的变化
• Purity control
纯度控制
• Impurity control
杂质控制
• Impurity Profiling Control
杂质谱控制
Impurity（杂质）存在于新原料药中，但其化学结 构与新原料药不一样的任何一种成分。
对杂质报告和控制的说明
○ 有机杂质
➢ 对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。 ➢ 对实验室的研究结果进行总结。 ➢ 对实际存在量大于鉴定阈值的杂质进行结构鉴定。 ➢ 对小于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进
行鉴定。（0.09%以下不计）
○ 无机杂质（通常是已知和已鉴定的）
➢ 按药典或其他适当的方法检测和定量
一般认为已通过界定。 ➢ 药物实际所含的杂质量低于杂质的界定阈值，认
为合理。
二、
• 可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，而该 限度又高于界定阈值，（附件3）
➢ 制定更低的限度，降低杂质含量。 ➢ 进一步提供安全性数据或文献资料。 ➢ 增加安全性试验。
原料
附件１
阈值
每日最大剂 量
≤２克／天
＞２克／天
报告结果（%） （报告阈值 0.05%）
认可标准=A或B 否
A或B是否大于 界定阈值？
是
确定最大值： A+放置条件下的降 解物增量 （表示为B）
认可标准=界定阈值或建立新界定阈值（2）
杂质的界定（安全性评价）
从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平（level） 一、 ➢ 通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，
其中任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。 与动物和/或人体中重要代谢物结构相同的降解产物，
——每种特定的未鉴定杂质。 ——任何不大于鉴定阈值的非特定杂质。 ——杂质总量。 • 残留溶剂
判断图#1：新原料药中特定杂质认可标准的制定
检测相关批号的杂质（1）量
杂质测定的平均值 +可置信上限 （表示为A）
杂质是否也 为降解物
是
使用加速和长期稳 定性研究的数据来
估算在再试验日期
时其杂质最大增量
否
报告阈值 0.05%
0.03%
鉴定阈值 界定阈值
0.10%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
0.15%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
附件2 鉴定、界定或报告的杂质结果表
例1：每日最大剂量0.5g，报告阈值为0.05%，鉴 定阈值为0.10%，界定阈值为0.15%
“原始”结 果（%）
（4）提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
药品质量取决于： • 开发期间产品的全部性质的设计 • 遵循GMP • 确认的生产工艺 • 原料的检验、生产过程中的检验 • 稳定性试验 • 规范（质量标准）
*以上为控制原料、制剂质量的一致性 *规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质
规范中所列的杂志检查项目和限度
无机杂质
– 试剂、配位体、催化剂 – 重金属或其他残留金属 – 无机盐（如：过滤介质、活性炭等）
残留溶剂
– 常用有69种（见Qwk.baidu.comC） – 不包括外源性污染物、
多晶型 对应体杂质
基本术语
• Qualification（界定）：是获取和评价与研发新药 相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新 药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的 杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安 全性。
• Reporting threshold或Reporting level（报告阈值 或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。
• Identified threshold（鉴别阈值）：新药注册时杂 质应被鉴定的限度。
• Qualificated threshold（界定阈值）：新药注册 时杂质应被界定的限度。
选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质 来选择（列入规范中的、具有特定的认可标准的各个杂质 叫特定杂质） • 应阐述列入与不列入的理由（包括安全性和临床研究批次 与模拟上市生产批次原料中的杂质概况的讨论） • 建立杂质认可标准（安全、生产工艺和分析能力）见下图 • 规范中应包括的杂质检查项目 • 有机杂质：——每种特定的已鉴定杂质（结构已知，有对 照品）
化学合成原料中杂质的控制 ICHQ3A
杂质分两个方面进行阐述： 化学方面：杂质的分类、鉴定；
杂质的报告； 规范中杂质的检查项目； 分析方法 安全方面：对潜在于安全性研究及临床研究 批次中的杂质的界定（安全性评估）
杂质的分类
有机杂质（与生产工艺和药物有关的） • 起始原材料 • 副产物 • 中间体 • 降解产物 • 试剂、配位体、催化剂
○ 残留溶剂
➢ 按ICHQ3C进行
不包括外源性污染物、多晶型和对应体杂质。
分析方法
（1）分析方法需经过论证并适用于杂质的检 测和定量（Q2A、Q2B）
（2）分析方法的定量限度不得大于报告阈值 （3）可用各种技术测定有机杂质的含量
（参比对照品、校正因子、方法互补等）
杂质含量的报告 附件1 附件2
（1）所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、 模拟上市产品）分析结果（数字化）。
• Impurity Profile（杂质谱）：A description of the
identified and unidentified impurities present in a new drug substance.对于从在于新原料药中所有 已知杂质和未知杂质的总的描述。
• 控制杂质的意义
• 杂质：化学结构与目标产物不一样的任何成分 • （ICH）：不在设计意图中的任何内在或外来的
物质，包括微生物类杂质（广义）
• 安全保障 • 工艺评价 • 工艺控制
• 杂质来源分类 • 工艺过程 • 反应前体 • 反应中间体 • 副产物 • 残留溶剂 • 贮存过程 • 降解物 • 预包装材料的相互作用 • 污染
（2）所有大于报告阈值（附件1）的任何杂质量及 总和（表格化），并附分析方法；结果的修约 （附件2），峰的表示（编号、保留时间）。
（3）如分析方法有变化，应重新提供方法学论证资 料。提供有代表性的色谱图（用于杂质分离度和 检测灵敏度的方法论证，如加样试验中所得的色 谱图，和常规测定方法所得的色谱图，可反映杂 质概况）。
浙江省药品检验所
陈振生
杂志控制理念的变化
• Purity control
纯度控制
• Impurity control
杂质控制
• Impurity Profiling Control
杂质谱控制
Impurity（杂质）存在于新原料药中，但其化学结 构与新原料药不一样的任何一种成分。
对杂质报告和控制的说明
○ 有机杂质
➢ 对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。 ➢ 对实验室的研究结果进行总结。 ➢ 对实际存在量大于鉴定阈值的杂质进行结构鉴定。 ➢ 对小于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进
行鉴定。（0.09%以下不计）
○ 无机杂质（通常是已知和已鉴定的）
➢ 按药典或其他适当的方法检测和定量
一般认为已通过界定。 ➢ 药物实际所含的杂质量低于杂质的界定阈值，认
为合理。
二、
• 可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，而该 限度又高于界定阈值，（附件3）
➢ 制定更低的限度，降低杂质含量。 ➢ 进一步提供安全性数据或文献资料。 ➢ 增加安全性试验。
原料
附件１
阈值
每日最大剂 量
≤２克／天
＞２克／天
报告结果（%） （报告阈值 0.05%）
认可标准=A或B 否
A或B是否大于 界定阈值？
是
确定最大值： A+放置条件下的降 解物增量 （表示为B）
认可标准=界定阈值或建立新界定阈值（2）
杂质的界定（安全性评价）
从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平（level） 一、 ➢ 通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，
其中任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。 与动物和/或人体中重要代谢物结构相同的降解产物，
——每种特定的未鉴定杂质。 ——任何不大于鉴定阈值的非特定杂质。 ——杂质总量。 • 残留溶剂
判断图#1：新原料药中特定杂质认可标准的制定
检测相关批号的杂质（1）量
杂质测定的平均值 +可置信上限 （表示为A）
杂质是否也 为降解物
是
使用加速和长期稳 定性研究的数据来
估算在再试验日期
时其杂质最大增量
否
报告阈值 0.05%
0.03%
鉴定阈值 界定阈值
0.10%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
0.15%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
附件2 鉴定、界定或报告的杂质结果表
例1：每日最大剂量0.5g，报告阈值为0.05%，鉴 定阈值为0.10%，界定阈值为0.15%
“原始”结 果（%）
（4）提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
药品质量取决于： • 开发期间产品的全部性质的设计 • 遵循GMP • 确认的生产工艺 • 原料的检验、生产过程中的检验 • 稳定性试验 • 规范（质量标准）
*以上为控制原料、制剂质量的一致性 *规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质
规范中所列的杂志检查项目和限度
无机杂质
– 试剂、配位体、催化剂 – 重金属或其他残留金属 – 无机盐（如：过滤介质、活性炭等）
残留溶剂
– 常用有69种（见Qwk.baidu.comC） – 不包括外源性污染物、
多晶型 对应体杂质
基本术语
• Qualification（界定）：是获取和评价与研发新药 相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新 药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的 杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安 全性。
• Reporting threshold或Reporting level（报告阈值 或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。
• Identified threshold（鉴别阈值）：新药注册时杂 质应被鉴定的限度。
• Qualificated threshold（界定阈值）：新药注册 时杂质应被界定的限度。
选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质 来选择（列入规范中的、具有特定的认可标准的各个杂质 叫特定杂质） • 应阐述列入与不列入的理由（包括安全性和临床研究批次 与模拟上市生产批次原料中的杂质概况的讨论） • 建立杂质认可标准（安全、生产工艺和分析能力）见下图 • 规范中应包括的杂质检查项目 • 有机杂质：——每种特定的已鉴定杂质（结构已知，有对 照品）
化学合成原料中杂质的控制 ICHQ3A
杂质分两个方面进行阐述： 化学方面：杂质的分类、鉴定；
杂质的报告； 规范中杂质的检查项目； 分析方法 安全方面：对潜在于安全性研究及临床研究 批次中的杂质的界定（安全性评估）
杂质的分类
有机杂质（与生产工艺和药物有关的） • 起始原材料 • 副产物 • 中间体 • 降解产物 • 试剂、配位体、催化剂
○ 残留溶剂
➢ 按ICHQ3C进行
不包括外源性污染物、多晶型和对应体杂质。
分析方法
（1）分析方法需经过论证并适用于杂质的检 测和定量（Q2A、Q2B）
（2）分析方法的定量限度不得大于报告阈值 （3）可用各种技术测定有机杂质的含量
（参比对照品、校正因子、方法互补等）
杂质含量的报告 附件1 附件2
（1）所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、 模拟上市产品）分析结果（数字化）。
• Impurity Profile（杂质谱）：A description of the
identified and unidentified impurities present in a new drug substance.对于从在于新原料药中所有 已知杂质和未知杂质的总的描述。
• 控制杂质的意义
• 杂质：化学结构与目标产物不一样的任何成分 • （ICH）：不在设计意图中的任何内在或外来的
物质，包括微生物类杂质（广义）
• 安全保障 • 工艺评价 • 工艺控制
• 杂质来源分类 • 工艺过程 • 反应前体 • 反应中间体 • 副产物 • 残留溶剂 • 贮存过程 • 降解物 • 预包装材料的相互作用 • 污染
（2）所有大于报告阈值（附件1）的任何杂质量及 总和（表格化），并附分析方法；结果的修约 （附件2），峰的表示（编号、保留时间）。
（3）如分析方法有变化，应重新提供方法学论证资 料。提供有代表性的色谱图（用于杂质分离度和 检测灵敏度的方法论证，如加样试验中所得的色 谱图，和常规测定方法所得的色谱图，可反映杂 质概况）。