ICH药物中杂质的控制及检测方法
国际ICH残留溶剂杂质
杂质：残留溶剂的指导原则杂质：残留溶剂的指导原则1．介绍 本指导原则旨在介绍药物中残留溶剂在保证人体安全条件下的 可接受量，指导原则建议使用低毒的溶剂，提出了一些残留溶剂毒理 学上的可接受水平。
药物中的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形剂的生产中，以 及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物， 它们在工艺中 不能完全除尽。
在合成原料药中选择适当的溶剂可提高产量或决定药 物的性质，如结晶型。
纯度和溶解度。
因此．有时溶剂是合成中非常 关键的因素。
本指导原则所指的溶剂不是谨慎地用作赋形剂的溶剂， 也不是溶剂化物，然而在这些制剂中的溶剂含量也应进行测定，并作 出合理的判断。
出于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能．去，以 符合产品规范、GMP 或其他基本的质量要求。
制剂所含残留溶剂的 水平不能高于安全值，已知一些溶剂可导致不接受的毒性（第一类， 表 1） ，除非被证明特别合理，在原药、赋形剂及制剂生产中应避免 使用。
一些溶剂毒性不太大（第二类，表 2）应限制使用，以防止病 人潜在的不良反应。
使用低毒溶剂（第三类，表 3）较为理想。
附录 1 中列出了指导原则中的全部溶剂。
第 1 页 共 18 页杂质：残留溶剂的指导原则表中所列溶剂并非详尽无遗， 其他可能使用的溶剂有待日后补充 列人。
第一、二类溶剂的建议限度或溶剂的分类会随着。
新的安全性 资料的获得而调整。
含有新溶剂的新药制剂、其上市申请的安全性资 料应符合本指导原则或原料药指导原则（Q3A 新原料药中的杂质） 或新药制剂（Q3B 新药制剂中的杂质）中所述的杂质控制原则，或者 符合上述三者。
2. 指导原则的范围 指导原则范围包括原料药、 赋形剂或制剂中所含残留溶剂． 因此， 当生产或纯化过程中会出现这些溶剂时。
应进行残留溶剂的检验。
也 只有在上述情况下，才有必要作溶剂的检查。
虽然生产商可以选择性 地测定制剂， 但也可以从制剂中各成分的残留溶液水平来累积计算制 剂中的残留溶剂。
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例
ICHM7致突变杂质专题上：分类、控制策略、调查案例杂质分类2006年文献报道的杂质分类2017年ICH M7文件杂质分类ICH M7文件翻译稿两个文件非常相似：把需要评估的杂质分成5类，ICH M7翻译稿更直观，包含了拟定的控制策略。
两个文件的最大区别是（红色方框）：早期采用Genotoxic（遗传毒性），后期ICH M7采用Mutagenic（致突变性）。
细读上述分类，随着毒性杂质的研究，一些分类的细节问题随之暴露，例如：有致突变性无致癌性？有致癌性无致突变性？无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类有风险吗？1：遗传毒性杂质（GTIs）和致突变杂质（MI）有什么区别？遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs），包含致突变杂质和致染色体畸变的非致突变杂质。
致突变杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
致突变性(Mutagenicity)通常由标准的细菌回复突变试验（Ames试验）结果判定。
一般非致突变机制的遗传毒性杂质以一般杂质水平存在时，通常可忽略其致癌风险。
ICH M7文件关注的是致突变杂质，不是遗传毒性杂质。
2：有警示结构的杂质就一定是致癌性或者致突变杂质吗？ICH M7文件杂质分类第五类，有警示结构但是有数据证明无致突变性和无致癌性。
以香芹酮（α,β-unsaturated ketone，CAS：2244-16-8）为例：含有警示结构，其致突变性测试是阴性，致染色体畸变性测试是阳性，无致癌活性。
属于Class 5分类。
3：没有警示结构的杂质就不是致癌性或者致突变杂质吗？以二乙醇胺（CAS：111-42-2）为例：无警示结构，但有致癌数据，属于Class 1。
硼酸酯类和硼酸类，无警示结构，无致癌数据，但是部分化合物致突变性显示阳性，属于Class 2。
无警示结构，致突变性未知，致癌性未知，定为5类是有风险的，需要进行(Q)SAR预测或者Ames测试去降低风险。
ich杂质限度
ich杂质限度
ICH（国际药品注册协调会，International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）是一个国际性组织，旨在协调和标准化全球药品注册的技术要求，特别是药物质量、有效性和安全性方面的要求。
ICH发布了一系列的指南文件，其中包括有关杂质限度的指南。
ICH关于杂质限度的指南旨在确保制药产品中的杂质在合理的范围内，不会对患者的安全和药物有效性产生不良影响。
这些指南通常包括以下方面的内容：
1.已知和未知杂质：指南区分已知和未知杂质，并规定了对已知
杂质的限度和检测要求。
未知杂质通常要求进行毒理学评估和控制。
2.杂质的性质：指南描述了各种类型的杂质，包括有机杂质、无
机杂质、杂质产生的原因等。
3.杂质限度：指南规定了不同类型杂质的允许限度，通常以百分
比、毫克或其他适当的单位表示。
4.分析方法：指南要求制定合适的分析方法，以便检测和测量杂
质。
5.稳定性研究：指南通常要求进行稳定性研究，以评估药物产品
在存储期间杂质的生成和积累情况。
6.文件要求：指南规定了对杂质相关信息的记录和报告要求，以
供监管机构审核。
这些ICH指南对于制药行业至关重要，因为它们有助于确保制药产品的质量和安全性，以及符合国际标准。
同时，这些指南还为监管机构提供了评估制药产品的基准，以确保患者获得高质量和安全的药物。
不同国家和地区的药品监管机构通常会参考ICH指南，制定适用于本地市场的药品注册规定。
ICH_Q3a_杂质(中文版)
. 化学方面：包括对杂质的分类和界定、杂质产生的报告、建
立规范以及对分析方法的简要讨论。
. 安全性方面：某些杂质，他们在用于安全性研究和临床研究
的新药批次中不存在和（或）实际水平高于那些批次，对这 些杂质的界定进行专门指导。杂质的阈值应确定，低于阈值 的，则不需要界定。
9. 术语 化学方面的开发研究 对新原料药合成工艺进行放大、优化以及
确证的研究。
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新原料药中的杂质
对映体 具有相同的分子式。但其分子中原子的空间排列不能够 镜像叠加的化合物。
外源物质 来源于生产工艺以外的杂质。 草药 以植物材料为活性组分制成的药物制剂。在一些传统药 中，无机物的材料或动物组织也作为药物的活性组分。 已确定的杂质 已确证了其结构特征的杂质。 杂质 存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任 何一种成分。 杂质概况 对某一新原料药中的已知或未知杂质情况的描述。 中间体 新原料药在化学合成的过程中所产生的某一成分，必须 进一步进行结构改变才能成为新原料药。 配位体 对金属离子具有很强亲和力的试剂。 新原料药 先前尚无在某一地区或成员国注册的具有治疗作用 的活性部分（或为新分子体或新化学体）。它可以是某种已获批准的 药物的一种复合物、简单的酯或盐。 多晶型 同一药物以不同晶型存在。 潜在杂质 按照理论推测在生产过程中可能引人或产生的杂质。 其在新原料药中可能存在，也可能是不存在的。 界定 是获得和评价数值的过程，单个杂质或某些杂质在这个数 值水平上可以确保生物安全性。 试剂 一种与起始物或溶剂不同的物质，在新原料药的生产中使 用
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新原料药中的杂质
7. 杂质的界定
杂质的界定是获得和评估数值的过程，单个或某一些杂质在这个
ich m7 杂质控制策略 清除因子
ich m7 杂质控制策略清除因子
在ich m7杂质控制策略中，清除因子是一个关键的步骤。
清除因子是指在制药过程中，通过一系列的步骤和措施，将杂质从药物中去除的过程。
这些杂质可能是有害的，可能会影响药物的质量和安全性。
因此，清除因子的控制非常重要，以确保最终药物的质量符合标准。
在清除因子的策略中，有几个关键的方面需要考虑。
首先，选择合适的清除方法非常重要。
不同的药物可能需要不同的清除方法，如溶剂萃取、冷凝、蒸发等。
这些方法需要根据药物的特性和杂质的特性来选择，以确保清除效果的最大化。
清除因子的控制需要在整个制药过程中进行。
从原材料的选择开始，就需要考虑杂质的来源和控制。
在制备过程中，需要采取适当的工艺控制措施，以消除或最小化杂质的产生。
同时，需要对制药设备和容器进行适当的清洁和消毒，以防止杂质的残留。
监控和检测是清除因子控制的关键步骤。
通过使用适当的分析方法和设备，可以对药物中的杂质进行定量和定性的分析。
这些数据将帮助制药厂商了解杂质的来源和水平，并采取必要的措施进行清除。
清除因子的控制需要进行适当的记录和文档化。
这些记录将提供制药厂商的证据，证明他们已经采取了适当的措施来控制清除因子。
这些记录还可以用于监管机构的审查和审核。
在ich m7杂质控制策略中，清除因子的控制是确保药物质量和安全性的关键步骤。
通过选择合适的清除方法、采取适当的工艺控制措施、进行监控和检测，并进行适当的记录和文档化，制药厂商可以有效地控制清除因子，确保最终药物的质量符合标准。
这将为患者提供安全和有效的药物治疗。
元素杂质检测 ich限度
元素杂质检测 ich限度一、引言元素杂质检测是药品生产过程中非常重要的环节，它能够保证药品的质量和安全性。
ICH限度是国际上公认的药品中元素杂质含量标准，对于制药企业来说，掌握ICH限度非常重要。
二、元素杂质检测1. 元素杂质的种类元素杂质包括有害元素和有用元素两种。
其中有害元素包括铅、汞、砷等，这些元素会对人体健康造成危害；有用元素包括钙、镁、锌等，这些元素在适量情况下对人体健康有益。
2. 元素杂质检测方法目前常用的元素杂质检测方法包括原子吸收光谱法（AAS）、电感耦合等离子体发射光谱法（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）等。
其中，ICP-MS是最常用的方法之一，其灵敏度高、准确度高，并且能够同时检测多种元素。
三、ICH限度1. ICH限度简介ICH限度是国际上公认的药品中元素杂质含量标准，其全称为“国际药品注册申请的杂质限度指南”。
ICH限度是由国际药品监管机构共同制定的，其目的是为了保证药品中元素杂质含量不会对人体健康造成危害。
2. ICH限度的制定ICH限度是由国际药品监管机构共同制定的，包括美国FDA、欧洲EMA、日本厚生劳动省等。
这些机构通过对相关研究数据进行分析和评估，确定了各种元素在药品中的安全限度。
3. ICH限度的应用制药企业在生产过程中需要根据ICH限度要求进行元素杂质检测，并且确保检测结果符合ICH限度标准。
如果超出了ICH限度要求，则需要进行相应处理或者重新生产。
四、总结元素杂质检测和ICH限度是保证药品质量和安全性非常重要的环节。
制药企业需要掌握相关知识，并且遵循相关标准进行生产。
同时，监管部门也需要加强对于制药企业的监管力度，确保每一个生产环节都符合相关标准。
ICHQD元素杂质指南
ICHQD元素杂质指南本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。
含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。
含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。
本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。
本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。
在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。
本指南不适用于研发的临床研究阶段药品。
由于商业过程是在不断发展的，评估新药中可能出现的元素杂质时也可应用本指南中的原则。
在本指南由ICH发布后36个月内，不需要对已有产品应用Q3D。
3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTALIMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质安全评估原则用于建立各元素杂质的方法在附录1中进行了讨论。
在本指南中评估的元素，是通过对科学杂质、政府研发报告和研究、国际法规标准（适用于药品）和指南、以及法规当局研究和评估报告里公众可以获得的数据进行审核得到的。
该方法是根据ICH Q3C：残留溶剂中所述的原则制订的。
对可以获得的资料进行审核以建立口服、注射和吸入PDE值。
为了实用，附录2里表A.2.1中适用于药品的PDE阈值被修约至1位或2位有效数字。
附录3包括了一份各元素PDE设定的关键研究识别安全评估总结。
ich基因毒杂质指导原则
ich基因毒杂质指导原则
ICH发布的基因毒性杂质的控制指导原则是ICH M7，名为“评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险”。
该指导原则对基因毒性杂质的定义、风险评估、分类、限度制定、控制策略等进行了详细说明。
对于已知致癌阈值的基因毒性杂质，可根据该阈值设置每日最大允许暴露量（PDE），以此来控制该类基因毒性杂质的限度；对于无充分阈值相关机理证据（实验）的遗传毒性化合物，一般采用毒理学关注阀值（TTC）来确定基因毒性杂质的可接受限度。
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物质，包括微生物类杂质（广义）
• 安全保障 • 工艺评价 • 工艺控制
• 杂质来源分类 • 工艺过程 • 反应前体 • 反应中间体 • 副产物 • 残留溶剂 • 贮存过程 • 降解物 • 预包装材料的相互作用 • 污染
报告阈值 0.05%
0.03%
鉴定阈值 界定阈值
0.10%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
0.15%或每 天摄入
1.0mg（取 严格者）
0.05%
附件2 鉴定、界定或报告的杂质结果表
例1：每日最大剂量0.5g，报告阈值为0.05%，鉴 定阈值为0.10%，界定阈值为0.15%
“原始”结 果（%）
（4）提供用于安全性和临床研究中每个批次的各单。
药品质量取决于： • 开发期间产品的全部性质的设计 • 遵循GMP • 确认的生产工艺 • 原料的检验、生产过程中的检验 • 稳定性试验 • 规范（质量标准）
*以上为控制原料、制剂质量的一致性 *规范：确定药物的质量、确保安全、有效的性质
规范中所列的杂志检查项目和限度
认可标准=A或B 否
A或B是否大于 界定阈值？
是
确定最大值： A+放置条件下的降 解物增量 （表示为B）
认可标准=界定阈值或建立新界定阈值（2）
杂质的界定（安全性评价）
从生物安全性来评估某个或某些杂质的水平（level） 一、 ➢ 通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，
其中任何一个降解产物的水平被认为已通过界定。 与动物和/或人体中重要代谢物结构相同的降解产物，
对杂质报告和控制的说明
○ 有机杂质
➢ 对合成、精制、储存中最可能产生的杂质进行概述。 ➢ 对实验室的研究结果进行总结。 ➢ 对实际存在量大于鉴定阈值的杂质进行结构鉴定。 ➢ 对小于鉴定阈值的，但可能产生毒性的杂质，要求进
行鉴定。（0.09%以下不计）
○ 无机杂质（通常是已知和已鉴定的）
➢ 按药典或其他适当的方法检测和定量
无机杂质
– 试剂、配位体、催化剂 – 重金属或其他残留金属 – 无机盐（如：过滤介质、活性炭等）
残留溶剂
– 常用有69种（见Q3C） – 不包括外源性污染物、
多晶型 对应体杂质
基本术语
• Qualification（界定）：是获取和评价与研发新药 相关的杂质的数据的过程，这些数据用于建立新 药的安全阈值（水平），单个的或一些已确定的 杂质的含量在这个阈值下可以确保药品的生物安 全性。
一般认为已通过界定。 ➢ 药物实际所含的杂质量低于杂质的界定阈值，认
为合理。
二、
• 可获得的数据不能界定某些杂质拟定限度，而该 限度又高于界定阈值，（附件3）
➢ 制定更低的限度，降低杂质含量。 ➢ 进一步提供安全性数据或文献资料。 ➢ 增加安全性试验。
原料
附件１
阈值
每日最大剂 量
≤２克／天
＞２克／天
——每种特定的未鉴定杂质。 ——任何不大于鉴定阈值的非特定杂质。 ——杂质总量。 • 残留溶剂
判断图#1：新原料药中特定杂质认可标准的制定
检测相关批号的杂质（1）量
杂质测定的平均值 +可置信上限 （表示为A）
杂质是否也 为降解物
是
使用加速和长期稳 定性研究的数据来
估算在再试验日期
时其杂质最大增量
否
化学合成原料中杂质的控制 ICHQ3A
杂质分两个方面进行阐述： 化学方面：杂质的分类、鉴定；
杂质的报告； 规范中杂质的检查项目； 分析方法 安全方面：对潜在于安全性研究及临床研究 批次中的杂质的界定（安全性评估）
杂质的分类
有机杂质（与生产工艺和药物有关的） • 起始原材料 • 副产物 • 中间体 • 降解产物 • 试剂、配位体、催化剂
报告结果（%） （报告阈值 0.05%）
（2）所有大于报告阈值（附件1）的任何杂质量及 总和（表格化），并附分析方法；结果的修约 （附件2），峰的表示（编号、保留时间）。
（3）如分析方法有变化，应重新提供方法学论证资 料。提供有代表性的色谱图（用于杂质分离度和 检测灵敏度的方法论证，如加样试验中所得的色 谱图，和常规测定方法所得的色谱图，可反映杂 质概况）。
选择的原则：根据在模拟上市生产的批次中所发现的杂质 来选择（列入规范中的、具有特定的认可标准的各个杂质 叫特定杂质） • 应阐述列入与不列入的理由（包括安全性和临床研究批次 与模拟上市生产批次原料中的杂质概况的讨论） • 建立杂质认可标准（安全、生产工艺和分析能力）见下图 • 规范中应包括的杂质检查项目 • 有机杂质：——每种特定的已鉴定杂质（结构已知，有对 照品）
○ 残留溶剂
➢ 按ICHQ3C进行
不包括外源性污染物、多晶型和对应体杂质。
分析方法
（1）分析方法需经过论证并适用于杂质检 测和定量（Q2A、Q2B）
（2）分析方法的定量限度不得大于报告阈值 （3）可用各种技术测定有机杂质的含量
（参比对照品、校正因子、方法互补等）
杂质含量的报告 附件1 附件2
（1）所有批次（临床、安全性研究、稳定性试验、 模拟上市产品）分析结果（数字化）。
• Impurity Profile（杂质谱）：A description of the
identified and unidentified impurities present in a new drug substance.对于从在于新原料药中所有 已知杂质和未知杂质的总的描述。
• 控制杂质的意义
• Reporting threshold或Reporting level（报告阈值 或报告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。
• Identified threshold（鉴别阈值）：新药注册时杂 质应被鉴定的限度。
• Qualificated threshold（界定阈值）：新药注册 时杂质应被界定的限度。
药物中杂质的控制及 检测方法
浙江省药品检验所
陈振生
杂志控制理念的变化
• Purity control
纯度控制
• Impurity control
杂质控制
• Impurity Profiling Control
杂质谱控制
Impurity（杂质）存在于新原料药中，但其化学结 构与新原料药不一样的任何一种成分。