最新药物分析教案——第四章 药物检查法

第四章药物检查法

第一节概述

主要内容：主要讲授药物的一般杂质检查和特殊杂质检查，并介绍固体制剂的含量均匀度检查法和溶出度测定法。

杂质定义：是指药物中存在的无治疗作用或影响疗效，甚至对人体健康有害的物质。

杂质分类：分为一般杂质和特殊杂质

一般杂质：指自然界中分布较广，容易引入的杂质，如酸、碱、水分，重金属等。

检查方法：一般在药典附录中。

特殊杂质：在个别药物生产，贮存过程中引入的，如阿司匹林中的水杨酸。

检查方法：一般放在药典的正文中。

杂质检查的意义：

药物中含有杂质是影响药物纯度的主要因素，杂质增多，不但可以使药物含量和活性降低，毒副作用增加，而且还可能使药物发生理化常数，外观性状的变化，因此有必要对杂质做检查。

但杂质检查要求不能太高，要求太高，会增加生产成本，同时我们讲要求也不能太低，太低，会影响药物的疗效，影响健康，人就不安全了。

所以杂质检查必须在有利于生产的前提下，不影响疗效，不影响健康，制订恰当的检查项目和限度。

明确应该检查什么？量是多少？

药物中的杂质是影响药物纯度的因素，所以我们讲杂质检查，也叫纯度检查。

第二节药物中杂质的来源和杂质限量计算

一、药物中杂质的来源

1、生产过程中引入

A、原料不纯

B、有一部分原料没有反应完全

C、反应中间产物和副产物在精制时没有除净

D、与生产器皿接触均会不同程度地引入杂质

例：用水杨酸为原料合成阿司匹林，由于反应不完全，可能引入水杨酸杂质，或者反应中间产物，使用金属器皿，可引入铁、铜、锌等金属杂质。

2、贮存过程中引入

药物在贮存过程中受温度、湿度、日光、空气、微生物等外界条件的影响，发生水解、氧化、分解、聚合、并异构化、发霉等变化，产生杂质。

例：阿司匹林水解产生水杨酸

维生素C见光→氧化→颜色变黄

麻醉用乙醚→日光→氧化→有毒的过氧化物

四环素→酸性条件下→发生差向异构化，毒性增高，如梅花K胶囊事件

微生物污染→发霉→引起内毒素，如输液反应？上海某厂生产的输液，细菌无处不

在。

二、杂质限量

药物中只要不对人体有害，不会影响疗效和药物的稳定性，允许有一定量的杂质存在。一般我们不测定其准确含量（到底有多少量）

我们只测定其最大允许量（有没有超过最大允许量）→所以杂质检查，我们也称为限度检查。

杂质限量

定义：是指药物中所含杂质的最大允许量，通常用大于、小于或等于百分之几或百万分之几表示，% PPM

操作：取一定量待检杂质的纯品或对照品（中国生物制品检定所提供）配成标准溶液，同时取一定量供试品配成供试品溶液，经同样处理后，比较结果。

注意：同样处理是指加同样的溶剂，同样量的溶剂稀释到同一容量等。

杂质限量计算：

杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品的量⨯100% 杂质限量 % = 允许杂质存在的最大限量/供试品量⨯106 供试品中杂质限量=标准溶液体积⨯标准溶液浓度

杂质限量用L 表示；体积用V 表示；浓度用C 表示； 则公式为：

.%100%V C

L Ms =

⨯ 或6.%10V C

L Ms =⨯

（1）药品中杂质限量的计算 L

举例 1：检查对乙酰氨基酚中的氯化物，取对乙酰氨基酚2.0g ，加水100ml ，加热溶解，冷却，滤过，取滤液25ml ，依法检查氯化物，所产生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml （每1ml 相当于10ug 的Cl -）制成的对照液比较，不得更浓，问氯化物的限量？

6

. 5.010/10%100%100%0.01%2.0/100 2.5V C ml ug ml L Ms g ml ml

-⨯⨯=⨯=⨯=⨯

（2）标准溶液体积的计算 V

举例2：检查葡萄糖中的重金属，取葡萄糖4.0g ，加水23ml 溶解，加醋酸盐缓冲液（PH3.5）2ml ，依法检查重金属，含重金属不得超过百万分之无，问应取标准铅溶液（每1ml 含铅10ug ）多少毫升？

66.510 4.021010/L S g V ml C g ml

--⨯⨯===⨯

（3）供试品克数的计算 S

举例3：中国药典规定检查砷盐时，应取标准砷溶液2.0ml （每1ml 相当于1ug 的AS ）制备的标准砷斑，今依法检查溴化钠中的砷盐，规定含砷量不得超过0.0004%，问应取供试品多少克？

66

.110/ 2.00.5410

C V g ml ml S g L --⨯⨯===⨯ （4）标准溶液浓度的计算 C

举例4：精密称取三氧化二砷0.1320g ，置1000ml 容量瓶中，加NaOH 溶液（1→5）5ml ，溶解，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml ，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液，临

供试品

沉淀 颜色 斑点 . . . 等等

比浊法 比色法 大小比较颜色深浅比较

用前，精密量取贮备液10.00ml ，置1000ml 量瓶中，加稀硫酸10ml ，用水稀释至刻度，摇匀，即配成标准砷溶液，求砷贮备液的浓度和标准砷溶液的浓度（ug/ml ）？ 讲解：NaOH 溶液（1→5）：NaOH1.0g 加水使成5ml 的溶液。 乙醇-水（1：5）：乙醇和水混合，以1：5体积比混合。

砷贮备液浓度=

623

20.132010100/1000As

ug As O ug ml ml

⨯⨯

=

标准砷溶液的浓度=

10100/1/1000ml ug ml

ug ml ml

⨯=

要求：复杂计算

举例：今取溴化钠0.5g ，检查砷盐，与标准砷溶液2.0ml 制备的标准砷斑比较，不得超过规定限量（0.0004%）。

.0.50.0004%

1/2.0L S g C ug ml V ml

⨯=

== （5）特殊杂质限量计算

举例5：取磷酸可待因0.10g ，按中国药典（1995）检查吗啡限量的比色法配成供试品溶液，用无水吗啡2mg ，加盐酸（9→100）配成100ml 标准溶液，取此标准溶液5.0ml ，按同一方法制成对照液检查结果，供试品溶液与对照品溶液比较，不得更深，求磷酸可待因中吗啡的限量是多少？

32 5.0.100100%0.10%0.1010mg

ml

C V ml L S mg

⨯==⨯=⨯

第三节 一般杂质的检查

定义：一般杂质是指在自然界中分布比较广泛，在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的

杂质。

检查方法：一般在药典的附录中加以规定。

一般杂质的检查项目有：PH 值，溶液的澄清毒，颜色、氯化物、硫酸盐、重金属等……

本章主要掌握各杂质检查的方法、原理、反应条件及试验注意点等！！！

一、氯化物检查法 1、检查意义

氯化物极易引入，虽然微量氯化物对人体无害，但检查氯化物含量，可以考察药品的纯杂程度，也就是说，控制氯化物的量，可以提高或保证药品的纯度，因此，我们认为氯化物是一种“指示性杂质”。 2、检查原理和反应条件