癌基因

细胞癌基因≈原癌基因
激活：癌基因；静止未激活：原癌基因
可从肿瘤组织细胞中分离出的致癌的基因片段。
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细胞癌基因的概念 定义1： 细胞内正常存在的基因。通常参与调节细胞的增殖和生长。 其突变或不恰当表达会引起细胞癌变。√ 定义2： 编码调节细胞生长或分化的有关蛋白质，而在突变或过表达 时可转变为癌基因并引起细胞癌变的正常细胞基因。 应用学科： 定义3： 真核细胞基因组中被激活后可引起癌变的一类基因。√
达产物(原癌基因结构改变）
出现过量的正常表达产物（原癌基因 调控区强启动）
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第二节、抑 癌 基 因 Anti-oncogenes
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一、抑癌基因的基本概念
抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene)
抑制细胞过度生长、增殖，促进终末分化
并从而遏制肿瘤形成的基因。
的表皮生长因子受体。 7、myc 、MC29 avianmyelocytomatosis 禽类髓细胞瘤，过表达转 录因子等 目录
附3、部分癌基因在人与动物所致癌名称与癌基因 特点
动物 人类
abl
鼠源白血病（病毒所致）
慢性髓细胞性白血病（融合
RTK，基因易位， 9~22号）
erbB 禽类成红细胞瘤 myc 禽类髓细胞性白血病
原癌基因它们既可以被导入逆录病毒而活化 成病毒癌基因（v-onc），也可因突变或异 常表达而活化成细胞癌基因（c-onc）。活 化的癌基因能诱导细胞的异常增殖和肿瘤发 生。 何谓原癌基因？原癌基因的转化？
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3、细胞原癌基因的产物分类（与功
能）
①生长因子，如（EGF 表皮生长因子）, ②生长因子受体，如酪氨酸蛋白激酶受体，非酪氨酸蛋白激酶受 体（跨膜生长因子受体）
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细胞外信号 EGF、PDGF等
具PTK活性的受体
二聚化
GRB2
P
SOS
P
Ras-GTP Raf P
细 胞 膜
MAPKK
P
细 胞 核
反式作用因子 调控基因表达
P
MAPK
P
调节其他蛋白活性
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例2：erbB基因，表达截短酪氨酸蛋白激酶受体
见于乳癌，鳞状上皮癌，卵巢癌等
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原癌基因被激活的结果 出现新的表达产物 ，如异常、截短的表
癌基因的发现：
1911年， Peyton Rous (P.Rous), 鸡肉瘤(家禽传染性肉瘤）， Rous Sarcoma Virus，逆转录病毒，（RSV）, src, 1966年 Nobel Prize
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一、病毒癌基因
病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 存在于病毒基因组中的一段核苷酸片段
（插入LTR）
磷状上皮癌，乳癌等（点突变 ，截短的GF受体，） Burkitts淋巴瘤，肺、乳癌等 （转位，扩增，8~14号） 肺癌、膀胱癌等，点突变
ras
大鼠肉瘤病毒
mmtv 小鼠乳腺癌病毒(LTR 整合在myc附近）
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第一个被发现的与人类肿瘤相关的病毒为HTLV，是RNA病毒， 患人类 T细胞淋巴性白血病，（日本，加勒比海地区）
③细胞内信号转导蛋白，如Ras蛋白，
④转录因子，如 Myc， Fos蛋白 ⑤与细胞周期调控相关的蛋白，如RB蛋白，CDK4蛋白
sis，egf；如fms、erbB ；如src、ras、raf；如CDK4、 cyklin、RB、P53；如myc、fos、jun 等
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（原癌基因）
与细胞周期调控相关的蛋白，如RB蛋白， CDK4蛋白
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3、原癌基因扩增： （形成多倍体，非整倍体，双链微小染色 体），24对，25对？乳癌细胞中，成纤 维细胞生长因子的基因家族扩增达100余 拷贝，基因数量增加，表达产物增加；髓 细胞性白血病细胞中，C-myc 扩增 8~32倍
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4、点突变
例1：
Ras蛋白点突变， 12位 甘氨酸—颉氨酸；丢失 GTP水解酶的活性 Ras基因点突变（在膀胱癌中分离得到了该基 因）
在70年代广泛研究癌基因之前，通过体细
胞杂交、流行病统计学及细胞遗传学分析已指 出，存在能抑制细胞转化的基因表型。
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关于肿瘤细胞的增生能被某种基因产物抑制的概念，首先
来自体细胞杂交试验。Harris于1969年发现，正常细胞
与肿瘤细胞融合所产生的杂交细胞不再具有致瘤性，提示
从正常细胞来的某种基因起抑制肿瘤发生的作用。而当融
合细胞丧失了含有这种特殊基因痤的染色体时，则可以重 现其致瘤性，从而证明该染色体携带抑癌基因。
目录细胞杂交试验来自正常细胞杂交融合
肿瘤细胞
肿瘤细胞1 杂交融合
非肿瘤型杂交细胞
肿瘤细胞2
正常细胞
非肿瘤型杂交细胞
（交叉互补）
失去某些基因
肿瘤细胞
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二、常见的抑癌基因
锚蛋白 P53；Rb; P16; P21
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如前，在该病毒基因结构中，它除含有病毒复制所需的基因 （如gag、pol及env）外，还含有一种特殊的转化基因即src 它能导致所培养的细胞（宿主细胞）转化并呈恶性表型，也能 在动物中引起恶性肿瘤，这种基因被称为病毒癌基因（vonc）。 第一个被鉴定癌基因蛋白质-是酪氨酸蛋白激酶（非受体）基 因蛋白，它来自 Rous Sarcoma Virus ，称为src
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附1、常见病毒癌基因的命名：
1、src、Rous sarcoma virus
2、abl 、 Abelson murine eukamia 小鼠白血病病毒。
3、Ras、 Rat Sarcoma virus 大鼠肉瘤病毒 4、Fos 、 FBJ murin osteosarcoma 小鼠成骨肉瘤病毒， 5、Sis 、 simaian sarcoma 猿猴肉瘤病毒 6、erb B 、 Avian erythroblastosis 禽类成红细胞增生病毒 7、myc 、MC29 avianmyelocytomatosis 禽类髓细胞瘤等
常增殖。 （4）遗传性Rb往往危及双眼；散发性Rb发生较晚，
一般只危及一眼，，3岁左右发病形成多个肿瘤。
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（5）13号染色体；105KD； 27个外显子；含925个AA残基， 单链，去磷酸化，低磷酸化为活性形式，蛋白定位在细胞核
2、Rb基因的生物学功能
（1）、正常Rb基因它控制成视网膜细胞的生长，发育及视觉 细胞的分化---
（2）、监控、限定细胞周期按程序进行（负调控）
（3）、结合存在与细胞中的异常蛋白，病毒蛋白防止 其使细胞转化。
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3、Rb基因失活与肿瘤发生 例如向培养的视网膜母细胞瘤细胞中导入克隆的 Rb基因，该瘤细胞可恢复正常的表型，说明该视 网膜母细胞瘤细胞已失去了Rb抑癌基因或Rb抑癌基
因失活。
该基因缺失与视网膜母细胞瘤，成骨肉瘤，结肠癌等 有关。
二聚化
GRB2
P
SOS
P
Ras-GTP Raf P
细 胞 膜
MAPKK
P
细 胞 核
反式作用因子 调控基因表达
P
MAPK
P
调节其他蛋白活性
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（二）、原癌基因活化的机制
1、获得启动子或增强子 2、基因易位、重排（8号 14号） 3、原癌基因扩增(多倍体，非整 倍体，双链微小染色体） 4、点突变等（ Ras基因点突变）
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（一）原癌基因
1、概念：在正常细胞组织中存在的与癌基因相同相似的（高度同 源）核苷酸片段。 它是基因的正常版本，是癌基因的前体，这类基因的表达产物与正 常细胞的生长，增殖、分化及调控等相关。
正常情况下，这些原癌基因处于静止或低表达的状态，对细胞无害，
对维持细胞正常功能具有重要作用，当其被活化时，细胞发生癌变。
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附4、常见致癌DNA病毒： 1、 SV40: simian virus ，猿猴 2、多瘤病毒: polyoma 3、乳头瘤病毒: HPV （与人类患宫颈癌相关？） 4、腺病毒: （人腺病毒肺炎） 5、EB病毒（ 与人类白血病和鼻咽癌有关？）。
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细胞外信号 EGF、PDGF等
具PTK活性的受体
4、Fos 、 FBJ murin osteosarcoma 小鼠成骨肉瘤病毒，转录
因子，（立早基因），基因扩增，表达产物增多
5、Sis 、 simaian sarcoma 猿猴肉瘤病毒， PDGF ß 链 血小
板衍生的生长因子，过表达
6、erb B 、 Avian erythroblastosis 禽类成红细胞病毒，截短
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2、基因易位、重排 例1： CML(Chronic Myeloid Leukemia)髓细胞性白血病，9号 染色体abl基因转到22号染色体，----融合基因，生成融合型酪氨 酸蛋白激酶（也是人髓细胞白血病的原因)表达增强。 例2：8号染色体的C-myc -----14号----免疫球蛋白重链基因调控 区，强启动---（看家基因，人类Burkitt’s 淋巴瘤，过度表达） 强启动：1次/2秒 慢启动：1次/10分
（癌基因），它不编码病毒的结构成分，对
病毒复制也没有作用，但可以使它的宿主细
胞持续增殖、转化。如src
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*病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR
gag
pol
env
src
LTR
调节和 产生病毒 启动转录 核心蛋白
产生逆转录 产生病毒 产生非受体酪氨酸 酶和整合酶 外膜蛋白 蛋白激酶
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1、获得启动子或增强子 例1:
LTR LTR
LTR
MMTV, 小鼠乳腺瘤病毒基因 的重组整合- 乳腺肿瘤
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例2： 鸡白细胞增生病毒引起淋巴瘤---病毒基因组整合到C-myc基因附 近，其 LTR同时被整合，高表达C-myc, 增加30~100倍. 例3: 在细胞处于静止期用PDGF处理3T3(鼠成纤维细胞） 发现 C-myc,c-fos 转录增加50倍余。