脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读

防止阿霉素在体内运转过程 中过早地失活
阿霉素从载体缓慢释放，起 到缓释作用，减少给药剂量 可以透过血脑屏障、血睾 屏障，作用于特殊部位
脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
评判脂质体最重要的指标:粒径大小
粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除 粒径过小： 达不到靶向富集，降低毒副反应的目的
滤膜挤出 制备工艺
多美素平均粒径90 nm，最大粒径不 超过190 nm，分布均
脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集
肿瘤组织血管内皮
正常血管内皮
正常血管内皮细胞间隙只有2-8 nm 肿瘤新生血管内皮筛孔400-500nm
研究显示平均粒径在100nm-200nm可以显著改善药物在体内的组织分布， Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000) 向肿瘤组织靶向富集。
From 16054 retrieved citations, 18 studies reporting on 49017 patients with cancer were included, with 22815 treated with anthracyclines. After a median follow -up of 9 years, clinically overt cardio toxicity occurred in 6% (95% CI:3% to 9%), whereas subclinical cardio toxicity developed in 18% (95% CI:12% to 24%).
*直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应 †直至疾病进展或蒽环类药物的累积剂量达到
550 mg/m2。
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
脂质体阿霉素对比普通多柔比星疗效相当
PFS [6.9 versus 7.8 months, respectively; hazard ratio (HR) = 1.00; 95% confidence interval (CI) 0.82–1.22]
1.1.1 恶性淋巴瘤流行病学
• 淋巴瘤可分为霍奇金淋巴 瘤和非霍奇金淋巴瘤两大 类，在我国的总体发病率 约为6.68/10 万，患者以老 年人居多； 占全部癌症发病的2.34%； 近年来发病率呈快速上涨 趋势； • 淋巴瘤一直位列我国癌症 发病与死亡率的前10 位， 已经成为中国人健康的重 大杀手。
表柔比星
多柔比星脂质体 72
Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardio toxicity
Marzia Lotrionte, MD, Giuseppe Biondi-Zoccai, MD , Antonio Abbate, MD, PhD,Gaetano Lanzetta, MD, Fabrizio D ,Ascenzo, MD, Vincenzo Malavasi, MD,Ma riangela Peruzzi, MD, PhD, Giacomo Frati, MD, and Giovanni Palazzoni, MD
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 脱发 恶心 呕吐 中性粒细胞减少 20% 19% 10% 4% 37% 31% 66% 盐酸多柔比星 53% 盐酸多柔比星脂质体
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
脂质体阿霉素的临床优势
药动学优点 - AUC - 分布 T ½ - 分布容积 • 药物瘤内累积 - 清除率 - 可入BBB • 药物作用时间 - 血浆中93%-98%阿霉素 以脂质体形式存在 有助克服MDR - 胞内浓度 - 作用P - 糖蛋白 不良反应: 心脏毒性、 骨髓抑制、脱发

三.脂质体阿霉素在淋巴瘤 治疗中的临床应用
Zaja – 研究设计
I 期I, 单臂, 探索性研究
新诊断的老年患者 (60 岁 ) ，CD20+ 弥漫大B细胞淋 巴瘤 分级 II-IV 或有较大病 灶/疾病 中位年龄69 岁 (范围 6075 岁) 使用国际预后指数将患者 Daa 进行分层 •低危 = 13.3% •低度-中危 = 20% •高度-中危 = 43.3% •高危 = 23.3% N = 30
蒽环分子结构的改变只是降低了急性心脏损伤， 没有降低慢性或迟发性心脏损伤！
Am J Car diol 2 013;112:1980 – 1984
新型蒽环类药物——脂质体阿霉素概述
为了降低传统蒽环类药物的毒副反应，尤其是 心脏毒性，脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世：
对肿瘤的靶向作用 减少对正常组织的毒性
正常血管内皮 肿瘤组织血管内皮
粒径＞200nm 粒径＜200nm
多美素®最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一， 平均粒径为90nm，最大粒径不大于190nm
1. 杨莉斌，沈静，胡荣.抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响.华西药学杂志；2007,22（4） 2. 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识
陈万青等，中国肿瘤2014 年第23 卷第1 期
美国、中国常见肿瘤发病率排序
美国 肺癌 直肠癌 乳腺癌 1 2 3 中国 1 5 7
• •
胃癌 前列腺癌
非霍奇金淋巴瘤（NHL） 白血病 肝癌 食管癌
4 5
6 11 14 15
3 16
9 6 2 4
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 29833例NHL和HL的总数百分比
年龄 55-64 65-74 ≥75 合并疾病平均数 2.9 3.6 4.2
主要合并心、脑、肺、血管、内分泌和骨关节疾病
• 老年综合征：虚弱、抑郁、营养不良
• GELA研究：
60-80岁，75-80岁 20%，治疗相关死亡率11%
• Habermann的Intergroup研究：
绝大多数60-70岁，≥80岁 8%，治疗相关死亡率7%
Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.
心脏毒性并非蒽环类药物专利
药物种类 蒽环类药物 具体药物 多柔比星 表柔比星 伊达比星 心脏毒性发生概率 3%～26% 7%～27% 5%～18%
抗微管药物
单克隆抗体
紫杉/多西紫杉
贝伐单抗 曲妥珠单抗
2.8%～8%
OS(21 versus 22 months, respectively; HR = 0.94; 95%CI 0.74–1.19).
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低
PLD (N=254)
LVEF降低
普通多柔比星 (N=255)
48 10 38 2 36
10 0 10 2 6
LVEF降低 + 充血性心力衰竭的症状/体征
仅有LVEF降低 无LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的 症状/体征 由于心脏事件而终止治疗的患者数
O’Brien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.
PLD vs.多柔比星：其他不良反应的发生率降低
脂质体阿霉素治疗 恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国 专家共识（2014-2015）
——淋巴瘤共识解读
提纲
一、淋巴瘤概述 二、蒽环类药物概述 三、脂质体阿霉素在淋巴瘤治疗中的临床应用 四、建议的脂质体阿霉素的临床应用 五、脂质体阿霉素使用方法、注意事项及不良反 应处理 六、小结
一、淋巴瘤概述
•陈万青等，中国肿瘤2014 年第23 卷第1 期
多美素®——最先进的滤膜挤出制备技术，粒 径及粒径分布更均一，高于国内其他品牌
国内其 他品牌 采用的 制备方 法 薄膜摇振法 超声波震荡法 反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法
传统制备工艺
90%粒径不大 于300nm，最 大不超500nm 的脂质体
纳米微滤膜 氮气加压
多美素® 采用的 方法
平均粒90nm， 最大不超过 190nm的脂质 体
NHL, 25894, 87%
未确定, 1357, 4%
HL, 2582, 9%
霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的9%~10%；非霍奇金淋巴瘤发病率高于霍 奇金淋巴瘤，约占淋巴瘤的90%。近几年来淋巴瘤发病率还在继续快速 升高。
数据收集2008.5-2010.10
1.2 恶性淋巴瘤的治疗
霍奇金淋巴瘤：一线治疗常用方案为ABVD方案，到目前 治愈率可达80%以上，复发后常采用大剂量化疗联合移植 的方式； 非霍奇金淋巴瘤：一线常用方案为CHOP方案，B细胞淋 巴瘤整体预后较好，10年的OS可达50%左右，T细胞淋巴 瘤整体预后相对较差。 淋巴瘤的治疗目标——治愈
1.7%～3% 2%～28%
拉帕替尼
小分子激酶抑制剂 伊马替尼 达沙替尼 舒尼替尼
1.5%～2.2%
0.5%～1.7% 2%～4% 2.7%～11%
具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！
追求更高的疗效及更低的不良反应
改变药物结构
改变药物剂型
多柔比星 血浆半衰期(h) 多柔比星 表柔比星 45 40 多柔比星脂质体
CHOP方案
Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002
R-CHOP vs. CHOP
R-CHOP: 43.5% (mOS: 8.4年)
CHOP: 27.6% (mOS: 3.5年)
Coiffier B, et al. Blood 2010;116:2040
2. 慢性心 （不可逆）