靶向骨髓微环境治疗多发性骨髓瘤的进展

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在MM 的发病过程中,除了基因染色体的突变,MM 瘤细胞与骨髓微环境的交流也扮演了极其重要的角色。

骨髓微环境里各种成分能通过多条信号转导通路的异常活化从而促进MM 瘤细胞的生存、增殖、迁移、耐药。

这些年来,研究MM 与骨髓微环境的关系,使用靶向药物针对性地治疗各条异常活化的信号通路已成为治疗MM 的热点。

弄清MM 在骨髓中的发病机制,提高靶向治疗的针对性,增强药物对MM 细胞的毒性,防止耐药,改善患者的预后已成为今后研究的热点课题。

关键词:多发性骨髓瘤;骨髓微环境;靶向治疗Targeti n g the BoneM arrow M i cro 2env i ronm en t for the Trea t m en t ofM ulti ple M yeloma WU Hong,MO D ong 2hua .(D epart m ent of He m atology,Guilin M edical College Affiliated Hospital,Guilin 541001,China )Abstract:Multi p le myel oma (MM )is still an incurable malignancy .I n the pathogenesis ofMM ,in additi on t o gene mutati ons,the communicati on of MM tumor cells and bone marr ow m icr o 2envir onment als o p layed an extre mely i m portant r ole .Vari ous components of the bone marr ow m icr o 2envir onment thr ough a number of abnor 2mal activati on of signal transducti on pathways s o as t o p r omote the survival of MM tumor cells,p r oliferati on,m igrati on,drug 2resistant .These days,study MM and bone marr ow m icr o 2envir onment relati ons,the use of drug targeted t o treat abnor mal activati on of vari ous signaling pathways has become a hot s pot treat m ent ofMM.I den 2tify the MM pathogenesis in the bone marr ow m icr o 2envir onment,i m p r ove the relevance of the targeted thera 2p ies,enhance the t oxicity of drugs on MM cells and avoid drug resistance,i m p r ove patients outcome have become hot t op ics for future research .Key words:Multi p le myel oma;Bone marr ow m icr o 2envir onment;Target therap ies 多发性骨髓瘤(multi p le myel oma,MM )是一种骨髓浆细胞恶性克隆性疾病。

在近30年使用常规化疗和干细胞移植治疗MM 的过程中,仅一小部分患者受益,大多数病患的生存和预后并没有得到改善,因此需要更新、更好的治疗方案和手段。

骨髓微环境作为一个具有多重功能的复杂的网络结构,是由骨髓基质细胞、成骨细胞、破骨细胞和细胞分泌的生长因子、细胞因子、细胞因子受体及网状组织、血管、神经等共同组成的[1]。

MM 的发展是一个复杂的多步骤的过程,包括各个时期肿瘤细胞中遗传物质的改变以及骨髓微环境对MM 细胞提供的支持性作用。

其中信号通路的活化在其发生、发展过程中起非常重要的作用,现已明确的理论是骨髓微环境中的各种成分通过活化、逐级放大多条信号途径(P I 3K /Akt,JAK /ST AT 2,Raf/M EK /MAPK 2,NF 2κB 2和W nt 2等),支持MM 细胞生存、增殖、迁移和耐药。

1　MM 的骨髓微环境MM 细胞通过整合素与骨髓微环境的交流,刺激多种细胞因子的分泌,如血管内皮细胞因子(vascular endothelial gr owth fact or,VEGF )、白细胞介素(inter 2leukin,I L )1β、I L 210、肿瘤坏死因子α(tumor necr osis fact or α,T NF 2α)、肿瘤生长因子β、胰岛素样生长因子1等。

这些因子参与刺激、活化多条信号通路、与MM 细胞的生长、血管生成及破骨细胞的活化等活动相关。

如肿瘤坏死因子α能通过NF 2κB 通路促进I L 26的分泌;胰岛素样生长因子1能通过活化RAS/MAPK 通路促进MM 细胞增生,能通过活化P I 3K/Akt 通路抑制MM 细胞凋亡。

I L26是MM发病最重要的细胞因子,它主要是由MM细胞和骨髓基质细胞合成并旁分泌到骨髓微环境的。

I L26的作用有:①通过P I3K/Akt通路对抗地塞米松对MM细胞的诱导凋亡作用[2];②通过JAK/ST AT通路促进MM细胞的存活[3];③通过RAS/MAPK通路促进细胞增殖[4],阻止单核细胞向树突状细胞的分化,从而使MM患者的免疫功能受损;④促进VEGF的分泌,后者与MM细胞的生长、迁移以及血管形成相关。