念珠菌感染的研究进展
念珠茵性血流感染的流行病学研究进展
很重要的意义 。
Ｖｏｓ 道 荷 兰 院 内 念 珠 菌性 血 流感 染 中分 离 出 的非 白色 ｓ报
完 全肠 外 营养 、 手术 及严 重 的脓 毒 症 综 合 对 念 珠 菌 性 血 流 感 染
光滑 念 珠 菌 是 引 起 血 流 感 染 的主 要 非 白色 念 珠 菌 之 一 ， 在
不 同 的地 区所 占 比率 不 同 。在 北 美 和 欧 洲 占非 白色 念 珠 菌 的
第 ｌ２位 ， ｉ 、 Ｔｒ ｋ等 认 为 ，９ ９ １ ９ ｃ １８ ～ ９ ９年 美 国 重 症 患 者 念 珠 菌
远 高于 平 均 死 亡 率 （ ６ ３ ５ ． ％）
由多 种 念 珠 菌 造 成 的 血 流 感 染 的 报 道 很 少 见 ， 更 为 凶 但 险 。Ｂ ｋｏ ｒ 对 比分 析 了 发 生 血 流 感 染 （ ３例 ） 单 一 念 珠 ｏ ｔｕ 等 ３ 与
白色 念 珠 菌 作 为 念 珠 菌 性 血 流 感 染最 主要 的感 染 菌 株 。 在
・
５ ・ ６
国际检验 医学杂 志 ２ １ ０１年 １ 月第 ３ 卷 第 １ ２ 期
Ｉ ＪＬ ｂＭｅ ， ｎ ａ ｍ ａ ｄＪ ｕ ｒ ａ ｙ
—
ｌ Ｌ ’ 墼！ ）
看 ， 发 达地 区血 液 中检 出 的 光 滑 念 珠 菌 少 于 发 达 地 区 ， 能 欠 可
与 抗真 菌 药 物 的应 用 较 少 有关 ， 目前 尚未 在 大样 本 的人 群 中 但
菌 性 血 流感 染 的 前 兆 。ＣＩ的 阂 值 定 为 ０ ５， 多 Ｉ ． 很 ｃＵ 已 经 把
老药新用抗耳念珠菌感染的研究进展
㊃综述㊃老药新用抗耳念珠菌感染的研究进展薛潇春1,3杜明威2,3方文捷2,3孟慧1潘炜华2,3廖万清2,3(1.中国人民解放军海军第九ʻ五医院药剂科,上海200052;2.海军军医大学第二附属医院皮肤科,上海200003;3.上海市医学真菌分子生物学重点实验室,上海200003)ʌ摘要ɔ多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战,如耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s,C.a u r i s)㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗㊂该文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂ʌ关键词ɔ耳念珠菌;老药新用;药物再利用;耐药;真菌ʌ中图分类号ɔ R978.5ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0377-04过去的十多年中,多重耐药真菌的出现给抗真菌治疗提出严峻挑战㊂耳念珠菌(C a n d i d a a u r i s, C.a u r i s)是引起全球医院和医疗保健机构侵袭性念珠菌病爆发的主要原因[1]㊂C.a u r i s最早报道于2009年,从1名70岁的日本女性的耳分泌物中分离得来[2]㊂随后,在美国㊁英国㊁印度等40多个国家相继报道[3]㊂在中国,廖万清院士团队多次撰文对C.a u r i s感染现状进行描述,以警惕 超级真菌病 的发生[4]㊂C.a u r i s感染的死亡率非常高,在某些情况下高达60%,耐多药特性是其高死亡率的重要原因[5]㊂美国C D C报道显示,90%的C.a u r i s对氟康唑耐药,30%对两性霉素B耐药,5%对棘白菌素类耐药[6]㊂居高不下的耐药特性为临床C.a u r i s感染的治疗带来很大困扰㊂因此,迫切需要开发新的抗真菌药物㊂新药的从头研发是个漫长而又昂贵的过程,且成功率较小㊂相比之下,老药新用是一种药物开发利用的新途径㊂老药新用,又被称为药物再利用,是指将已获批上市或处于临床研究的药物用于新的适应症或者疾病的治疗[7]㊂与从头研发相比,该基金项目:一带一路真菌病国际联合实验室(21410750500);上海市医学真菌分子生物学重点实验室(20D Z2272000)作者简介:薛潇春,女(汉族),博士,主管药师.E-m a i l:x x c2021@ 126.c o m通信作者:孟慧,E-m a i l:m e n g h1970@163.c o m;潘炜华,E-m a i l: p a n w e i h u a9@s i n a.c o m方法具有非常大的优势,如可以直接使用以前的毒性和临床前阶段的数据,降低失败的机会,减少研发的时间,降低成本等,已在肿瘤[8]㊁中风[9]㊁皮肤病[10]㊁耐药微生物感染[11]㊁C O V I D-19[12]等多种疾病领域进行应用,并取得良好成效㊂本文回顾了近几年来关于对C.a u r i s有效的老药新用的文章,重点围绕药物对C.a u r i s游离孢子及生物膜的作用进行介绍,以期在抗C.a u r i s感染缺乏有效抗真菌药物时,找到合适的替代药物㊂1米特福辛米特福辛是一种烷基磷酸胆碱药物,最初是作为抗癌药物研发的,对乳腺癌皮肤转移有效,后被发现对细菌㊁真菌㊁病毒及某些寄生虫也有活性[13]㊂临床用于利什曼病[14]以及自由生活阿米巴感染的治疗[15]㊂B a r r e t o等[16]发现米特福辛对C.a u r i s游离孢子和生物膜都有作用㊂对游离孢子的M I C范围为1~4 g/m L,2 g/m L浓度对游离孢子的抑制超过60%,当浓度增加到4 g/m L时,能够100%抑制游离孢子生长㊂生物膜的形成是真菌耐药的重要因素㊂米特福辛对C.a u r i s生物膜也有效果,M I C浓度范围0.25~4 g/m L即可抑制生物膜的形成,M I C浓度范围16~32 g/m L可以破坏已形成的生物膜㊂此外,该药还具有杀菌活性,对真菌的最低杀菌浓度范围2~4 g/m L㊂该㊃773㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.药不仅单用有效,与两性霉素B联用还具有协同作用[17]㊂米特福辛对真菌的杀伤作用与真菌细胞膜上的麦角固醇密切相关,二者相互作用会影响细胞膜的通透性,从而引起真菌细胞凋亡[18]㊂体内研究表明,20或40m g/k g的米特福辛可提高C.a u r i s感染的大蜡螟幼虫存活率,降低组织菌载㊂该药具有广谱的抗真菌活性,除了对C.a u r i s有效外,对其他酵母菌(酿酒酵母㊁念珠菌属及隐球菌属)㊁霉菌(曲霉属㊁茄病镰刀菌㊁多育节荚孢霉㊁多育赛多孢㊁尖端赛多孢㊁隐袭腐霉及瓜果腐霉)㊁双相真菌(副球孢子菌属㊁组织胞浆菌㊁粗球孢子菌及孢子丝菌属)以及皮肤癣菌(毛癣菌属和小孢子菌属)都有作用[16]㊂2双碘喹啉双碘喹啉是一种卤代喹啉衍生物,临床主要用于阿米巴原虫感染的治疗[19]㊂研究表明,双碘喹啉对C.a u r i s也有抑菌效果,特别是对其游离孢子[1]㊂在1 g/m L浓度时对游离孢子的抑制已超过60%,4 g/m L时几乎能达到100%㊂然而,该药对C.a u r i s生物膜几乎无效,即使在64 g/m L 这样的高浓度下,对生物膜的抑制也低于80%㊂该药也具有广谱抗微生物作用,对痤疮丙酸杆菌㊁耐甲氧西林金黄色葡萄球菌㊁铜绿假单胞菌㊁淋病奈瑟菌㊁水生棒状杆菌㊁须癣毛癣菌㊁糠秕马拉色菌㊁犬小孢子菌㊁白念珠菌㊁红色毛癣菌㊁赛多孢子菌属㊁节荚孢霉属或絮状表皮癣菌都有活性[20-22]㊂将其与氢化可的松㊁环吡酮㊁克霉唑㊁丙酸倍他米松组成外用乳膏,可用于皮肤细菌和真菌感染的治疗[21]㊂3舒洛地尔舒洛地尔是一种钙通道阻滞剂,能够抗血管痉挛㊁抗血栓形成,临床被用于治疗痴呆和血栓形成[23]㊂该药对C.a u r i s的M I C50范围为4~8 m g/L,M I C90范围为4~16m g/L,舒洛地尔和伏立康唑联用对C.a u r i s具有协同作用,可以使伏立康唑的M I C由单用时的2~4m g/L降至0.12 ~1m g/L[24]㊂研究表明,舒洛地尔在体外也能够抑制白念珠菌游离孢子及其生物膜[25],与氟康唑联用对新生隐球菌具有协同抑菌效果[26]㊂4盐酸阿来西定盐酸阿来西定是一种抗癌药物,通过靶向哺乳动物细胞中的线粒体酪氨酸磷酸酶P T P MT1,引起线粒体凋亡,从而发挥抗癌效果[27]㊂最近, M a m o u e i等[28]发现盐酸阿来西定对C.a u r i s游离孢子及生物膜都有活性,对游离孢子的M I C范围为0.73~3.17μg/m L,对生物膜的M I C范围为3~6μg/m L㊂盐酸阿来西定对大多数念珠菌属都有效㊂除了近平滑念珠菌和克柔念珠菌,对念珠菌属的M I C值基本都ɤ1.5μg/m L,能够在低浓度(1.5~6μg/m L)杀死对几乎所有抗真菌药物都耐药的念珠菌属㊁隐球菌属和曲霉属的成熟生物膜[28]㊂对耐药白念珠菌的体外药敏实验结果表明,盐酸阿来西定与氟康唑或两性霉素B联用时具有协同作用[28-29]㊂该药对细菌也有活性,能够抑制牙菌斑生物膜的形成[30],对牙根管粪肠球菌感染[31]也有效㊂5依布硒啉依布硒啉是一种具有谷胱甘肽过氧化物酶活性的抗氧化剂,可以降低活性氧的产生,逆转氧化剂和自由基造成的损害㊂目前处于临床试验中,用于预防各种疾病,如心血管疾病㊁关节炎㊁中风㊁动脉粥样硬化等[32]㊂该药对C.a u r i s游离孢子的M I C值小于5μg/m L,对生物膜的M I C值为8.17μg/m L㊂与氟康唑㊁卡波芬净或两性霉素B联合使用时,无协同作用㊂然而,当与阿尼芬净或伏立康唑联用时,可对C.a u r i s产生协同抗菌作用[33],其对真菌的作用机制与真菌细胞质膜H+-A T P酶相关[34]㊂依布硒啉具有广谱抗真菌效果,对须癣毛癣菌㊁白念珠菌㊁光滑念珠菌㊁热带念珠菌㊁近平滑念珠菌㊁新生隐球菌及格特隐球菌等都有活性[35-36]㊂该药还具有抗病毒效果,在C O V I D-19爆发的初期,研究者发现该药能够穿透病毒细胞膜,在浓度为10n m o l/L时显示出对S A R S-C o V-2强大的抑制作用[37]㊂6舍曲林舍曲林是一种5-羟色胺再摄取抑制剂,临床上主要用于抑郁症的治疗㊂G o w r i等[38]发现舍曲林对C.a u r i s游离孢子的M I C为20μg/m L,低于氟康唑的M I C;还可以抑制C.a u r i s由酵母形态向菌丝形态的转换以及生物膜的形成,对生物膜的抑制率为71%㊂该药还具有杀菌效果,与其作用时间相关,当作用时间达6h后,可完全杀灭真菌㊂㊃873㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.此外,舍曲林还具有后遗效应,去除该药4h后,其对C.a u r i s仍有杀伤作用㊂有别于其他抗真菌药物的作用机制,舍曲林并不作用于C.a u r i s的细胞壁,也不与细胞膜上的麦角甾醇相结合,而是通过与E R G11基因编码的C Y P51蛋白结合,从而阻断麦角甾醇的生物合成,使细胞膜完整性受损,细胞表面形态收缩,胞内成分外放,发挥杀菌效果㊂研究表明该药具有广谱抗真菌作用,对隐球菌属㊁曲霉属㊁毛孢子菌属以及念珠菌属都有效[39]㊂7其他药物体外研究表明,许多抗寄生虫药对C.a u r i s 有活性,如抗球虫药氯苯胍[40]㊁抗蠕虫药五氯柳胺[41]㊁抗蛲虫药吡维胺[24]㊁抗原虫药二溴羟基喹啉[29]以及抗阿米巴虫药二氯-8-羟基喹啉和氯碘羟喹[29]㊂此外,抗肿瘤药物(A C-93253碘化物[29]及枸橼酸他莫昔芬[24])㊁镇静止吐药(甲哌氟丙嗪[24]和硫乙拉嗪)以及戒酒药物双硫仑[42]对C.a u r i s 也都表现出一定的活性㊂8总结由于C.a u r i s对传统的抗真菌药物具有一定的耐药性,因此临床上在不断探索新的替代疗法㊂老药新用作为一种很有效的药物研究方法,在减少研发时间㊁降低成本和风险方面的作用已经引起了越来越多的关注㊂本文回顾了已发表的C.a u r i s 相关的老药新用研究,发现包括抗癌药㊁镇静止吐药㊁抗抑郁药㊁抗高血压药㊁抗寄生虫药㊁戒酒药物在内的药物对C.a u r i s也有抑制作用㊂这些药物大多具有广谱的抗真菌效果,部分药物与传统的抗真菌药物联用时还显示出协同作用,表现出良好的临床抗C.a u r i s感染的应用前景㊂当然,由于很多药物仅显示体外效果,动物实验和临床试验未实施,它们在宿主体内有无交叉反应也未得到验证,耐药C.a u r i s感染的治疗仍是任重道远的工作㊂参考文献[1]WA L L G,H E R R E R A N,L O P E Z-R I B O T J L.R e p o s i t i o n-a b l e c o m p o u n d s w i t h a n t i f u n g a l a c t i v i t y a g a i n s t m u l t i d r u gr e s i s t a n t C a n d i d a a u r i s i d e n t i f i e d i n t h e m e d i c i n e s f o r M a-l a r i a V e n t u r e's p a t h o g e n b o x[J].J F u n g i(B a s e l),2019,5(4):92.[2]S A T O H K,MA K I MU R A K,H A S UM I Y,e t a l.C a n d i d aa u r i s s p.n o v.,a n o v e l a s c o m y c e t o u s y e a s t i s o l a t e d f r o mt h e e x t e r n a l e a r c a n a l o f a n i n p a t i e n t i n a J a p a n e s e h o s p i t a l[J].M i c r o b i o l I mm u n o l,2009,53(1):41-44. [3]邹玉,陈宗耀,鄂建飞,等.耳念珠菌实验室鉴定方法的研究进展[J].中国真菌学杂志,2022,17(5):414-420,424. [4]扈东营,姜伟伟,李航,等.侵袭性念珠菌感染流行病学现状和治疗进展[J].世界临床药物,2020,41(5):323-328.[5]C H OWD HA R Y A,V O S S A,M E I S J F.M u l t i d r u g-r e s i s t-a n t C a n d i d a a u r i s:'n e w k i d o n t h eb l oc k'i n h o s p i t a l-a s s o c i-a t e d i n f e c t i o n s[J]?J H o s p I n f e c t,2016,94(3):209-212.[6]C e n t e r s f o r D i s e a s e C o n t r o l a n d P r e v e n t i o n.A n t i f u n g a l s u s-c e p t i b i l i t y t e s t i n g a nd i n te r p r e t a t i o n[E B/O L].[2023-07-17].h t t p s://w w w.c d c.g o v/f u n g a l/c a n d i d a-a u r i s/c-a u r i s-a n t i f u n g a l.h t m l.[7]Z H A N P,Y U B,O U Y A N G L.D r u g r e p u r p o s i n g:A n e f-f e c t i v e s t r a t eg y t o a c c e l e r a t e c o n t e m p o r a r y d r u g d i s c o v e r y[J].D r u g D i s c o v T o d a y,2022,27(7):1785-1788. [8]T U R A B I K S,D E S HMU K H A,P A U L S,e t a l.D r u g r e-p u r p o s i n g-a n e m e r g i n g s t r a t e g y i n c a n c e r t h e r a p e u t i c s[J].N a u n y n S c h m i e d e b e r g s A r c h P h a r m a c o l,2022,395(10): 1139-1158.[9]G HO S H D,S E H G A L K,S O D N A R B,e t a l.D r u g r e p u r-p o s i n g f o r s t r o k e i n t e r v e n t i o n[J].D r u g D i s c o v T o d a y, 2022,27(7):1974-1982.[10] P R A S A N N A N J A N E Y U L U V,N E N E S,J A I N H,e t a l.O l d d r u g s,n e w t r i c k s:E m e r g i n g r o l e o f d r u g r e p u r p o s i n g i n t h e m a n a g e m e n t o f a t o p i c d e r m a t i t i s[J].C y t o k i n e G r o w t hF a c t o r R e v,2022,65:12-26.[11]J AM P I L E K J.D r u g r e p u r p o s i n g t o o v e r c o m e m i c r o b i a l r e-s i s t a n c e[J].D r u g D i s c o v T o d a y,2022,27(7):2028-2041.[12] K A T O Y,N I S H I Y AMA K,N I S H I MU R A A,e t a l.D r u gr e p u r p o s i n g f o r t h e t r e a t m e n t o f C O V I D-19[J].J P h a r m a-c o l S c i,2022,149(3):108-114.[13] L A T I F I A.R e v i e w i n g t h e e f f e c t s o f m i l t e f o s i n e a n d s u g g e s-t i n g i t f o r t h e t r e a t m e n t o f c o r o n a v i r u s d i s e a s e(C O V I D-19) [J].I n f e c t D i s(A u c k l),2020,13.D O I:10.1177/1178633720977488.[14] V A N H E N T E N S,T E S F A Y E A B,A B D E L A S G,e t a l.M i l t e f o s i n e f o r t h e t r e a t m e n t o f c u t a n e o u s l e i s h m a n i a s i s-Ap i l o t s t u d y f r o m E t h i o p i a[J].P L o S N e g l T r o p D i s,2021, 15(5):e0009460.[15] D E L A P R E S A M,I B A C H M,B E R D A H L J,e t a l.A n t e-r i o r s c l e r a l a n d l i m b a l i n f l a mm a t o r y n e c r o s i s a f t e r a d j u v a n tm i l t e f o s i n e f o r r e c a l c i t r a n t a c a n t h a m o e b a k e r a t i t i s[J].C o r-n e a,2022,41(6):775-778.[16] B A R R E T O T L,R O S S A T O L,D E F R E I T A S A L D,e ta l.M i l t e f o s i n e a s a n a l t e r n a t i v e s t r a t e g y i n t h e t r e a t m e n t o ft h e e m e r g i n g f u n g u s C a n d i d a a u r i s[J].I n t J A n t i m i c r o bA g e n t s,2020,56(2):106049.[17] WU Y,T O T T E N M,M E MO N W,e t a l.I n v i t r o a n t i f u n-g a l s u s c e p t i b i l i t y o f t h e e m e r g i n g m u l t i d r u g-r e s i s t a n t p a t h o-g e n C a n d i d a a u r i s t o m i l t e f o s i n e a l o n e a n d i n c o m b i n a t i o nw i t h a m p h o t e r i c i n B[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2020,64(2):e02063-19.[18]S P A D A R I C C,V I L A T,R O Z E N T A L S,e t a l.M i l t e f o s-㊃973㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.i n e h a s a p o s t a n t i f u n g a l e f f e c t a n d i n d u c e s a p o p t o s i s i nC r y p t o c o c c u s y e a s t s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2018,62(8):e00312-18.[19] G U P T A Y K,G U P T A M,A N E J A S,e t a l.C u r r e n t d r u gt h e r a p y o f p r o t o z o a l d i a r r h o e a[J].I n d i a n J P e d i a t r,2004, 71(1):55-58.[20] L AWU N G R,C H E R D T R A K U L K I A T R,N A B U S,e t a l.R e p o s i t i o n i n g o f8-h y d r o x y q u i n o l i n e d e r i v a t i v e s a s a n e wp r o m i s i n g c a n d i d a t e f o r c o m b a t i n g m u l t i d r u g r e s i s t a n t N e i s-s e r i a g o n o r r h o e a e[J].E X C L I J,2018,17:840-846.D O I:10.17179/e x c l i2018-1602.[21] B U R N E T T B P,M I T C H E L L C M.A n t i m i c r o b i a l a c t i v i t yo f i o d o q u i n o l1%-h y d r o c o r t i s o n e a c e t a t e2%g e l a g a i n s tc i c l o p i r o x a nd c l o t r i m a z o l e[J].C u t i s,2008,82(4):273-280.[22] R O L L I N-P I N H E I R O R,B O R B A-S A N T O S L P,D A S I L-V A X I S T O M I D,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f p r o m i s i n g a n t i f u n-g a l d r u g s a g a i n s t S c e d o s p o r i u m a n d L o m e n t o s p o r a s p e c i e sa f t e r s c r e e n i n g o f p a t h o g e nb o x l i b r a r y[J].J F u n g i(B a-s e l),2021,7(10):803.[23] C HU N G M W,K OMO R OW S K I R A,V A R MA R R.S u-l o c t i d i l-i n d u c e d h e p a t o t o x i c i t y[J].G a s t r o e n t e r o l o g y,1988, 95(2):490-491.[24] D E O L I V E I R A H C,MO N T E I R O M C,R O S S I S A,e ta l.I d e n t i f i c a t i o n o f o f f-p a t e n t c o m p o u n d s t h a t p r e s e n t a n t i-f u ng a l a c t i v i t y a g a i n s t th e e m e r gi n g f u n g a l p a t h o g e n C a n d i-d a a u r i s[J].F r o n t Ce l l I nf e c t M i c r o b i o l,2019,9:83.D O I:10.3389/f c i m b.2019.00083.[25] Z E N G B,L I J,WA N G Y,e t a l.I n v i t r o a n d i n v i v oe f f e c t s o f s u l o c t i d i l o n g r o w t h a n d b i o f i l m f o r m a t i o n o f t h eo p p o r t u n i s t i c f u n g u s C a n d i d a a l b i c a n s[J].O n c o t a r g e t, 2017,8(41):69972-69982.[26] B U T T S A,D I D O N E L,K O S E L N Y K,e t a l.A r e p u r p o s-i n g a p p r o a c h i d e n t i f i e s o f f-p a t e n t d r u g s w i t h f u n g i c i d a l c r y p-t o c o c c a l a c t i v i t y,a c o mm o n s t r u c t u r a l c h e m o t y p e,a n d p h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s r e l e v a n t t o t h e t r e a t m e n t o f c r y p-t o c o c c o s i s[J].E u k a r y o t C e l l,2013,12(2):278-287.[27] D O U G H T Y-S H E N T O N D,J O S E P H J D,Z H A N G J,e ta l.P h a r m a c o l o g i c a l t a r g e t i n g o f t h e m i t o c h o n d r i a l p h o s p h a-t a s e P T P MT1[J].J P h a r m a c o l E x p T h e r,2010,333(2): 584-592.[28] MAMO U E I Z,A L Q A R I H I A,S I N G H S.A l e x i d i n e d i h y-d r o c h l o r i de h a s b r o a d-s p e c t r u m a c t i v i t i e s a g a i n s t d i v e r s ef u n-g a l p a t h o g e n s[J].m S p h e r e,2018,3(5):e00539-18.[29] C H E N G Y S,R OMA J S,S H E N M,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o fa n t i f u n g a l c o m p o u n d s a g a i n s t m u l t i d r u g-r e s i s t a n t C a n d i d aa u r i s u t i l i z i n g a h i g h-t h r o u g h p u t d r u g-r e p u r p o s i n g s c r e e n[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2021,65(4): e01305-20.[30] R U I Z-L I N A R E S M,A G U A D O-P E R E Z B,B A C A P,e t a l.E f f i c a c y o f a n t i m i c r o b i a l s o l u t i o n s a g a i n s t p o l y m i c r o b i a l r o o tc a n a l b i o f i l m[J].I n t E nd o d J,2017,50(1):77-83.[31] K I M H S,WO O C HA N G S,B A E K S H,e t a l.A n t i m i c r o-b i a l e f f ec t o f a l e x id i ne a n d c h l o r h e x i d i n e a g a i n s t E n t e r o c o c-c u s f a e c a l i s i n f e c t i o n[J].I n t J O r a l S c i,2013,5(1):26-31.[32] WA N G J,WA N G P,D O N G C,e t a l.M e c h a n i s m s o f e b-s e l e n a s a t h e r a p e u t i c a n d i t s p h a r m a c o l o g y a p p l i c a t i o n s[J].F u t u r e M e d C h e m,2020,12(23):2141-2160.[33] A G HA E I G H A R E H B O L A G H S,I Z A D I A,T A L E B I M,e t a l.N e w w e a p o n s t of igh t a n e w e n e m y:A s y s t e m a ti c r e-v i e w o f d r u g c o m b i n a t i o n s a g a i n s t t h e d r u g-r e s i s t a n t f u n g u sC a n d i d a a u r i s[J].M y c o s e s,2021,64(11):1308-1316.[34] B I L L A C K B,S A N T O R O M,L A U-C AM C.G r o w t h i n h i b-i t o r y a c t i o n o f e b s e l e n o n f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t C a n d i d a a l b i-c a n s:r o l e o f t h e p l a s m a m e m b r a n e H+-A T P a s e[J].M i-c r o b D r u g R e s i s t,2009,15(2):77-83.[35] M S,N R P,C H A K R A B O R T Y A,e t a l.P r o t e o m i c p r o f i-l i n g o f D e i n o c o c c u s r a d i o d u r a n s w i t h r e s p o n s e t o t h i o r e d o x-i n r e d u c t a s e i n h i b i t o r a n d i o n i z i n g r a d i a t i o n t r e a t m e n t[J].JP r o t e o m i c s,2022,267:104697.D O I:10.1016/j.j p r o t.2022.104697.[36] G N A T S,L A G OW S K I D,D Y L A G M,e t a l.I n v i t r o a c-t i v i t y o f e b s e l e n a n d d i p h e n y l d i s e l e n i d e a l o n e a n d i n c o m b i-n a t i o n w i t h d r u g s a g a i n s t t r i c h o p h y t o n m e n t a g r o p h y t e s s t r a i n s[J].P h a r m a c e u t i c s,2022,14(6):1158. [37] AM I N S A,B A N E R J E E S,S I N G H S,e t a l.F i r s t s t r u c-t u r e-a c t i v i t y r e l a t i o n s h i p a n a l y s i s o f S A R S-C o V-2v i r u s m a i n p r o t e a s e(M p r o)i n h i b i t o r s:a n e n d e a v o r o n C O V I D-19d r u gd i s c o ve r y[J].M o l D i v e r s,2021,25(3):1827-1838.[38] G OWR I M,J A Y A S H R E E B,J E Y A K A N T HA N J,e t a l.S e r t r a l i n e a s a p r o m i s i n g a n t i f u n g a l a g e n t:I n h i b i t i o n o fg r o w t h a n d b i o f i l m o f C a n d i d a a u r i s w i t h s p e c i a l f o c u s o nt h e m e c h a n i s m o f a c t i o n i n v i t r o[J].J A p p l M i c r o b i o l, 2020,128(2):426-437.[39] C O S T A S I L V A R A,D A S I L V A C R,D E A N D R A D EN E T O J B,e t a l.I n v i t r o a n t i-C a n d i d a a c t i v i t y o f s e l e c t i v e s e r o t o n i n r e u p t a k e i n h i b i t o r s a g a i n s t f l u c o n a z o l e-r e s i s t a n t s t r a i n s a n d t h e i r a c t i v i t y a g a i n s t b i o f i l m-f o r m i n g i s o l a t e s[J].M i c r o b i a l p a t h o g e n e s i s,2017,107:341-348.D O I:10.1016/j.m i c p a t h.2017.04.008.[40] M E I Y,J I A N G T,Z O U Y,e t a l.F D A a p p r o v e d d r u g l i-b r a r y sc r e e n i n g ide n t if i e s r o b e n i d i n e a s a r e p o s i t i o n a b l e a n t i-f u ng a l[J].F r o n t M i c r o b i o l,2020,11:996.D O I:10.3389/f m i c b.2020.00996.[41] P I C E,B U R G A I N A,S E L L AM A.R e p u r p o s i n g t h e a n-t h e l m i n t h i c s a l i c y l a n i l i d e o x y c l o z a n i d e a g a i n s t s u s c e p t i b l ea n d c l i n i c a l r e s i s t a n t C a n d i d a a lb ic a n s s t r a i n s[J].M ed i c a lm y c o l o g y,2019,57(3):387-390.[42] H A O W,Q I A O D,H A N Y,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f d i s u l-f i r a m a s a p o t e n t i a l a n t i f u ng a l d r u g b y s c r e e n i n g s m a l l m o-l e c u l a r l i b r a r i e s[J].J I n f e c t C h e m o t h e r,2021,27(5):696-701.[收稿日期]2022-10-08[本文编辑]陈雪红㊃083㊃中国真菌学杂志2023年8月第18卷第4期 C h i n J M y c o l,A u g u s t2023,V o l18,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
ibrexafungerp治疗外阴阴道念珠菌病的研究进展
i b r e x a f u n g e r p治疗外阴阴道念珠菌病的研究进展赵调红黎云(庆阳市人民医院妇产科,庆阳745000)ʌ摘要ɔi b r e x a f u n g e r p是一种新型的三萜类葡聚糖合成酶抑制剂,可抑制真菌细胞壁上β-(1,3)-D-葡聚糖的生物合成,具有生物利用度高㊁安全性良好㊁发生药物相互作用少等优势,并且对念珠菌属(包括唑类和棘白菌素耐药菌)均具有抗菌活性㊂因目前咪唑类抗真菌药物耐药逐渐增多㊁外阴阴道念珠菌病易复发等特点,亟需寻找新的替代疗法㊂该文主要综述i b r e x a f u n g e r p的作用机制㊁药代动力学以及关键临床试验对外阴阴道念珠菌病的疗效及安全性㊂ʌ关键词ɔi b r e x a f u n g e r p;外阴阴道念珠菌病;抗真菌药;β-(1,3)-D-葡聚糖ʌ中图分类号ɔ R519.3ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2023)18-0550-04外阴阴道念珠菌病(v u l v o v a g i n a l c a n d i d i a s i s, V V C)是由念珠菌感染引起的常见外阴阴道炎症,白念珠菌是最常见的致病菌,但近年来非白念珠菌感染呈上升趋势,包括光滑念珠菌㊁近平滑念珠菌等㊂70%~75%的女性一生中至少会患1次V V C,其中45%有2~5次复发,29%有620次复发,6%有超过20次复发,且10%~20%的女性会被诊断为复杂的V V C,现有的抗真菌药治疗效果不理想,严重影响女性的生活质量[1-2]㊂随着针对葡聚糖合成酶抗真菌药物的引入,棘白菌素(卡泊芬净㊁米卡芬净㊁阿尼芬净)对侵袭性真菌感染的治疗产生了巨大影响,然而,因其缺乏口服制剂限制了在特殊人群中的使用[3]㊂另外,唑类和棘白菌素对白念珠菌和光滑念珠菌耐药已被报道,导致临床使用受限[4],唑类抗真菌药物发生药物相互作用的缺点,也限制该药物在多种合并症患者中的使用[5]㊂2021年6月美国食品药品管理局(F D A)批准i b r e x a f u n g e r p上市,是唯一一种用于治疗V V C的口服非唑类抗真菌药物,其作用靶点主要是真菌细胞壁上的β-(1,3)-D-葡聚糖酶,是真核生物所特有的酶,不存在于人类,因此人体不良反应少见[6]㊂其作用机制与棘白菌素相似,主要非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,虽然i b r e x a f u n g e r p产生耐药的葡聚糖酶分子靶点与棘白菌素作用分子靶作者简介:赵调红,女(汉族),硕士.E-m a i l:2465962502@q q.c o m 通信作者:黎云,E-m a i l:809004787@q q.c o m点部分重合,但i b r e x a f u n g e r p有独立的结合位点,对棘白菌素耐药菌仍有活性[7-8]㊂本文就i b r e x a-f u n g e r p的作用机制㊁药代动力学以及关键临床试验对外阴阴道念珠菌病的疗效及安全性进行综述㊂1作用机制β-(1,3)-D-葡聚糖约占真菌细胞壁组成成分的65%~90%,使其成为抗菌药物作用的主要靶点[9]㊂抑制β-(1,3)-D-葡聚糖生物合成破坏了细胞内外的渗透压平衡,导致高渗透性破坏细胞壁使细胞裂解死亡,i b r e x a f u n g e r p与棘白菌素具有相似的作用机制,通过非竞争性抑制β-(1,3)-D-葡聚糖合酶发挥作用,i b r e x a f u n g e r p对念珠菌属具有杀菌作用,对曲霉菌属具有抑菌作用[10-11]㊂但两者的酶结合位点不同,导致棘白菌素和i b r e x a f u n-g e r p耐药菌株之间的交叉抗性非常有限,β-(1,3)-D-葡聚糖合酶是一种跨膜糖基转移酶复合物,由同源基因F K S1和F K S2编码的催化亚基组成,棘白菌素的抗性是由于编码F K S基因的F k s1区域突变引起,它的长期广泛使用导致念珠菌对棘白菌素产生耐药,尤其是光滑念珠菌和耳念珠菌菌, i b r e x a f u n g e r p对具有F K S基因突变的棘白菌素耐药菌光滑念珠菌具有较强的活性[12-13]㊂2药理学i b r e x a f u n g e r p与血浆白蛋白的结合率高达99%,口服后经胃肠道吸收,在侵袭性念珠菌病鼠模型中,小鼠㊁大鼠和犬的生物利用度分别约为51%㊁45%和35%[14]㊂口服给药后以剂量依赖性积聚在阴道黏膜和分泌物中,阴道中的含量比相应血浆水平高2~5倍,i b r e x a f u n g e r p主要经肝脏的细胞色素C Y P3A4同工酶广泛代谢㊂另有研究证㊃055㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6实,在酸性环境下i b r e x a f u n g e r p比氟康唑具有更高的抗菌活性,表明i b r e x a f u n g e r p在治疗阴道念珠菌感染方面具有治疗优势[15]㊂i b r e x a f u n g e r p的药代动力学已在健康志愿者的多项Ⅰ期研究中进行了评估,单次口服10~1600m g后,i b r e x a f u n-g e r p血浆浓度峰值出现在4~6h,最大血药浓度(C m a x)以单相方式下降,浓度-时间曲线下的平均面积(A U C0-ɕ)和C m a x在10~1600m g范围内与剂量成正比[16]㊂药效学方面,体外研究结果表明,i b r e x a f u n-g e r p对耐棘白菌素的白念珠菌和曲霉有抗菌活性,降低了最低抑菌浓度(m i n i m a l i n h i b i t o r y c o n-c e n t r a t i o n,M I C90)和半数最低抑菌浓度(I C50),且对F K S1和F K S2基因突变的光滑念珠菌也有显著的抗性[17];另外该药对耐伊曲康唑的烟曲霉㊁黄曲霉和黑曲霉均有抗菌活性,其最低有效浓度(m i n i m a l e f f e c t i v e c o n c e n t r a t i o n,M E C)为0.03~ 0.5㊁0.06和0.12μg㊃m L-1[18];i b r e x a f u n g e r p和米卡芬净对念珠菌和非念珠菌均有较强的体外抗菌活性,且两种药物体外活性相似,但i b r e x a f u n-g e r p对近平滑念珠菌和非念珠菌的M I C显着低于米卡芬净[19]㊂i b r e x a f u n g e r p和艾沙康唑联合治疗侵袭性肺曲霉病能够延长生存期㊁减少肺部损伤并且减少真菌残留,与单一疗法相比,两者具有协同作用[20]㊂3药物相互作用体外结果表明,i b r e x a f u n g e r p是C Y P3A4的底物和细胞色素P450(C Y P)2C8的抑制剂,对其他C Y P同工酶几乎没有活性,并在健康受试者中进行了Ⅰ期临床试验研究i b r e x a f u n g e r p的药物-药物相互作用潜力,研究评估了i b r e x a f u n g e r p与单剂量或多剂量罗格列酮(C Y P2C8底物)和他克莫司(C Y P3A4底物)共同给药后的相互作用潜力,研究发现罗格列酮及其代谢物不受与i b r e x a f u n-g e r p共同给药的影响,另外对他克莫司的(C m a x)也无影响㊂因此,i b r e x a f u n g e r p与C Y P介导的药物发生相互作用的可能性很低[21-22]㊂4三项关键的临床试验三项临床试验(D O V E㊁V A N I S H303和V A N I S H306)[23-25]均评价了i b r e x a f u n g e r p的治疗疗效,在这3项试验中,V V C均经显微镜证实,每个样本的阴道p Hɤ4.5,并对红斑㊁水肿和抓痕采用外阴阴道体征和症状(V S S)评分,评分范围为0~3分(0分无;3分为严重);治愈访视(T O C)时间分别为:Ⅱ期临床试验(D O V E)第10天,Ⅲ期临床试验V A N I S H303和V A N I S H306在第11ʃ3天,随访(F U)访视分别在第25天和25ʃ4天㊂主要结果的评估指标是V V C临床治愈(外阴阴道体征和症状完全消退)的患者的百分比,也就是V S S 评分为0,并包括以下次要终点:T O C访视时真菌学根除的患者百分比㊁T O C访视时达到临床改善(V S Sɤ1)和F U访视时症状缓解(第25ʃ4天)㊂4.1外阴阴道念珠菌病的Ⅱ期临床研究D O V E(N C T03253094)[23]一项随机㊁双盲㊁剂量研究的Ⅱ期临床试验,纳入患有中度至重度急性V V C的患者评估i b r e x a f u n g e r p和氟康唑治疗V V C的有效性和安全性,并确定最佳口服剂量㊂186名患者被随机分配到6个治疗组,给予i b r e x a-f u n g e r p300m g每日两次为期1d(n=27)和氟康唑150m g为期1d(n=24)的治疗㊂T O C访视第10天,i b r e x a f u n g e r p和氟康唑的临床治愈率分别为51.9%和58.3%,真菌学根除率分别为63.0%和62.5%;F U访视第25天临床治愈率分别为70.4%和50.0%,真菌学根除分别为48.1%和37.5%㊂常见的不良反应是轻度的胃肠道反应,与氟康唑相比,i b r e x a f u n g e r p患者需要较少的不良反应缓解药物(3.7%和29.2%)㊂由于此研究为2期剂量评价试验,未进行统计学分析,所提供的分析均为描述性分析,样本量较小,需要更多的研究来确定观察到的差异是否具有临床意义,总的来说,i b r e x a f u n g e r p对中度至重度V V C的疗效与氟康唑相似㊂4.2外阴阴道念珠菌病的Ⅲ期临床研究V A N I S H303(N C T03734991)[24]是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,评估口服i b r e x a f u n g e r p与安慰剂对照对急性V V C患者的疗效和安全性,该项研究纳入376名患者按照2ʒ1随机分配,接受i b r e x a f u n g e r p300m g(每日2次)和匹配的安慰剂对照,治疗1d;测试的主要终点是T O C就诊时(第10天)临床治愈率(第10天所有外阴症状和体征完全消失),次要终点为T O C 访视时真菌学根除率和总体成功率(临床治愈和真菌学根除率)㊂试验结果表明,与安慰剂相比,㊃155㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6i b r e x a f u n g e r p在主要终点和所有关键次要终点均显示出统计学优势,i b r e x a f u n g e r p的患者临床治愈率显著高于安慰剂组(50.5%v s.28.6%,P= 0.001),真菌学根除率(49.5%v s.19.4%,P< 0.001),总成功率(36.0%v s.12.6%,P< 0.001)㊂该试验的不足之处主要是该研究纳入的非白念珠菌感染患者较少,对此临床疗效未确定,结果仅限于白念珠菌相关的V V C患者㊂基于以上研究,i b r e x a f u n g e r p耐受性良好,在白念珠菌引起的V V C患者中效果较好㊂V A N I S H306(N C T03987620)[25]是一项随机㊁双盲㊁安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在进一步评估口服i b r e x a f u n g e r p与安慰剂对照在急性V V C 患者中的疗效和安全性;将纳入的366名患者以2ʒ1的比例随机分配接受i b r e x a f u n g e r p300m g (每日2次)和匹配的安慰剂对照,治疗1d;测试的主要终点是T O C访视时临床治愈(第10天所有外阴症状和体征完全消失),次要终点包括T O C访视真菌学根除率和总体成功率(临床治愈和真菌学根除率);试验结果显示,i b r e x a f u n g e r p在主要终点和所有关键次要终点方面在统计学上均优于安慰剂,接受i b r e x a f u n g e r p的患者在T O C就诊时的临床治愈率显着高于接受安慰剂的患者(63.3% v s.44.0%,P=0.007),真菌学根除率(58.5% v s.29.8%,P<0.001),总体成功率(46.1%v s.28.4%,P=0.022),且在随访中,口服i b r e x a f u n-g e r p的患者与安慰剂相比,症状持续缓解(73.9% v s.52.4%,P=0.001),以上结果均表明i b r e x a-f u n g e r p在急性V V C患者中有效㊂5安全性与耐受性Ⅰ期临床试验中超过1000名健康受试者口服高负荷剂量的i b r e x a f u n g e r p(1250m g和750 m g)持续7d,最常见不良事件(a d v e r s e e v e n t, A E)是轻中度的腹泻㊁腹痛㊁恶心㊁呕吐,并未观察到与治疗相关的严重A E,且耐受性良好[21-22];根据Ⅱ临床试验报道,i b r e x a f u n g e r p治疗后不良反应缓解药物使用率明显低于氟康唑(3.7%v s.29.2%)[23];V A N I S H303[24]研究中,与安慰剂(16.9%)相比,口服i b r e x a f u n g e r p患者(39.7%)报道了与治疗相关的A E,大多数是轻中度的胃肠道反应,包括腹泻(22.3%)㊁腹痛(5.3%)㊁恶心(10.9%)㊂V A N I S H306[25]研究中,与安慰剂(4%)相比,口服i b r e x a f u n g e r p患者(14.8%)报道了与治疗相关的A E,i b r e x a f u n g e r p的患者中,ȡ2%的治疗相关A E是恶心(6.4%轻度,0.3%中度,0.3%重度),腹泻(5.7%轻度,1.0%中度);综上临床试验数据显示,i b r e x a f u n g e r p具有良好的安全性和耐受性,发生治疗相关的严重或需要停药治疗的A E少见㊂6总结与展望i b r e x a f u n g e r p是F D A批准的首个广谱三萜类抗真菌药,它利用了葡聚糖合成酶抑制剂良好的药物活性,且具有口服和静脉给药的优势,对广泛的白念珠菌和非白念珠菌以及对氟康唑耐药的菌株均具有体外杀菌活性,治疗中度至重度V V C有效,Ⅱ期剂量临床试验显示该药与氟康唑有相似的疗效,在两项Ⅲ期临床试验中与安慰剂相比具有优势㊂但还需要更多的临床试验来评估其在特殊人群包括妊娠期㊁哺乳期和复杂V V C患者中的有效性和安全性㊂参考文献[1]D E N N I N G D W,K N E A L E M,S O B E L J D,e t a l.G l o b a lb u r d e n o f r ec u r r e n t v u l v o v a g i n a l c a nd i d i a s i s:a s y s te m a t i cr e v i e w[J].L a n c e t I n f e c t D i s,2018,18(11):e339-e47.[2]WO R K OW S K I K A,B O L A N G A.S e x u a l l y t r a n s m i t t e dd i se a s e s t r e a t m e n t g u i d e l i n e s,2015[J].MMWR R e c o mmR e p,2015,64(R R-03):1-137.[3]P A T I L A,MA J UM D A R S.E c h i n o c a n d i n s i n a n t i f u n g a lp h a r m a c o t h e r a p y[J].J P h a r m P h a r m a c o l,2017,69(12): 1635-1660.[4]P R I S T O V K E,G HA N N O UM M A.R e s i s t a n c e o f C a n d i-d a t o a z o le s a n d e c h i n o c a n d i n s w o r l d w i d e[J].C l i n M i c r o b i-o l I n f e c t,2019,25(7):792-798.[5]B A R N E S K N,Y A N C E Y A M,F O R I N A S H A B.I b r e x a-f u ng e r p i n th e t r e a t m e n t o f v u l v o v a gi n a l c a n d i d i a s i s[J].A n nP h a r m a c o t h e r,2023,57(1):99-106.[6]L E E A.I b r e x a f u n g e r p:F i r s t a p p r o v a l[J].D r u g s,2021,81(12):1445-1450.[7]J I MÉN E Z-O R T I G O S A C,P E R E Z W B,A N G U L O D,e ta l.D e n o v o a c q u i s i t i o n o f r e s i s t a n c e t o S C Y-078i n C a n d i d ag l a b r a t a i n v o l v e s F K S m u t a t i o n s t h a t b o t h o v e r l a p a n d a r ed i s t i n c t f r o m t h o se c o nf e r r i ng e chi n o c a n d i n r e s i s t a n c e[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(9):e00833-17.[8]周迅,杨帆.研发中的抗真菌新药[J].中国感染与化疗杂志,2022,22(4):496-500.[9]G A R C I A-R U B I O R,D E O L I V E I R A H C,R I V E R A J,e ta l.T h e f u n g a l c e l l w a l l:C a n d i d a,C r y p t o c o c c u s,a n d A s-p e r g i l l u s s p e c i e s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2019,10:2993.㊃255㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6D O I:10.3389/f m i c b.2019.02993.[10] L A T GÉJ P.T h e c e l l w a l l:a c a r b o h y d r a t e a r m o u r f o r t h ef u ng a l c e l l[J].M o l M i c r o b i o l,2007,66(2):279-290.[11]S C O R N E A U X B,A N G U L O D,B O R R O T O-E S O D A K,e ta l.S C Y-078i s f u n g i c i d a l a g a i n s t C a n d i d a s p e c i e s i n t i m e-k i l l s t u d i e s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(3):e01961-16.[12] P E R L I N D S.R e s i s t a n c e t o e c h i n o c a n d i n-c l a s s a n t i f u n g a ld r u g s[J].D r u g Re s i s t U p d a t,2007,10(3):121-130.[13] WA L K E R S S,X U Y,T R I A N T A F Y L L O U I,e t a l.D i s-c o v e r y o f a n o v e l c l a s s o f o r a l l y a c t i v e a n t i f u n g a l b e t a-1,3-D-g l u c a n s y n t h a s e i n h i b i t o r s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e-m o t h e r,2011,55(11):5099-5106.[14] WR I N G S A,R A N D O L P H R,P A R K S,e t a l.P r e c l i n i c a lp h a r m a c o k i n e t i c s a n d p h a r m a c o d y n a m i c t a r g e t o f S C Y-078,a f i r s t-i n-c l a s s o r a l l y a c t i v e a n t i f u n g a l g l u c a n s y n t h e s i s i n h i b-i t o r,i n m u r i n e m o d e l s o f d i s s e m i n a t e d c a n d i d i a s i s[J].A n-t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2017,61(4):e02068-16.[15] L A R K I N E L,L O N G L,I S HAM N,e t a l.A n o v e l1,3-b e t a-d-g l uc a n i n h i b i t o r,i b r e x a f u n g e r p(f o r m e r l y S C Y-078),s h o w s p o t e n t a c t i v i t y i n t h e l o w e r p H e n v i r o n m e n t o f v u l v o-v a g i n i t i s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(5): e02611-18.[16] A Z I E N,A N G U L O D,D E H N B,e t a l.O r a l i b r e x a f u n-g e r p:a n i n v e s t i g a t i o n a l a g e n t f o r t h e t r e a t m e n t o f v u l v o v a g-i n a l c a n d i d i a s i s[J].E x p e r t O p i n I n v e s t i g D r u g s,2020,29(9):893-900.[17] N U N N A L L Y N S,E T I E N N E K A,A N G U L O D,e t a l.I n v i t r o a c t i v i t y o f i b r e x a f u n g e r p,a n o v e l g l u c a n s y n t h a s ei n h i b i t o r a g a i n s t C a n d i d a g l a b r a t a i s o l a t e s w i t h F K S m u t a-t i o n s[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2019,63(11): e01692-19.[18]J I MÉN E Z-O R T I G O S A C,P A D E R U P,MO T Y L M R,e ta l.E n f u m a f u n g i n d e r i v a t i v e MK-3118s h o w s i n c r e a s e d i nv i t r o p o t e n c y a g a i n s t c l i n i c a l e c h i n o c a n d i n-r e s i s t a n t C a n d i d as p e c i e s a n d A s p e r g i l l u s s p e c i e s i s o l a t e s[J].A n t i m i c r o b A-g e n t s C h e m o t h e r,2014,58(2):1248-1251.[19] MA R C O S-Z AM B R A N O L J,G M E Z-P E R O S A N Z M,E S C R I B A N O P,e t a l.T h e n o v e l o r a l g l u c a n s y n t h a s e i n-h i b i t o r S C Y-078s h o w s i n v i t r o a c t i v i t y a g a i n s t s e s s i l e a n dp l a n k t o n i c C a n d i d a s p p[J].J A n t i m i c r o b C h e m o t h e r, 2017,72(7):1969-1976.[20] P E T R A I T I S V,P E T R A I T I E N E R,K A T R A G K O U A,e ta l.C o mb i n a t i o n t h e r a p y w i t h i b r e x a f u n g e r p(f o r m e r l y S C Y-078),a f i r s t-i n-c l a s s t r i t e r p e n o i d i n h i b i t o r o f(1ң3)-β-d-g l u c a n s y n t h e s i s,a n d i s a v u c o n a z o l e f o r t r e a t m e n t o f e x p e r i-m e n t a l i n v a s i v e p u l m o n a r y a s p e r g i l l o s i s[J].A n t i m i c r o b A-g e n t s C h e m o t h e r,2020,64(6):e02429-19.[21] WR I N G S,MU R P H Y G,A T I E E G,e t a l.L a c k o f i m p a c tb y S C Y-078,a f i r s t-i n-c l a s s o r a l f u n g i c id a l g l u c a n s y n t h a s ei n h i b i t o r,o n t h e p h a r m a c o k i n e t i c s o f r o s i g l i t a z o n e,a s u b-s t r a t e f o r C Y P4502C8,s u p p o r t s t h e l o w r i s k f o r c l i n i c a l l y r e l e v a n t m e t a b o l i c d r u g-d r u g i n t e r a c t i o n s[J].J C l i n P h a r-m a c o l,2018,58(10):1305-1313.[22] WR I N G S,MU R P H Y G,A T I E E G,e t a l.C l i n i c a l p h a r-m a c o k i n e t i c s a n d d r u g-d r u g i n t e r a c t i o n p o t e n t i a l f o r c o a d-m i n i s t e r e d S C Y-078,a n o r a l f u n g i c i d a l g l u c a n s y n t h a s e i n-h i b i t o r,a n d t a c r o l i m u s[J].C l i n P h a r m a c o l D r u g D e v,2019,8(1):60-69.[23] N Y I R J E S Y P,S C HW E B K E J R,A N G U L O D A,e t a l.P h a s e2r a n d o m i z e d s t u d y o f o r a l i b r e x a f u n g e r p v e r s u s f l u-c o n a z o l e i n v u l v o v a g i n a l c a nd i d i a s i s[J].C l i n I n fe c t D i s,2022,74(12):2129-2135.[24]S C HW E B K E J R,S O B E L R,G E R S T E N J K,e t a l.I b r e x-a f u n g e r p v e r s u s p l a c eb o f o r v u l v o v a g i n a l v a n d i d i a s i s t r e a t-m e n t:a p h a s e3,r a n d o m i z e d,c o n t r o l l e d s u p e r i o r i t y t r i a l(V A N I S H303)[J].C l i n I n f e c t D i s,2022,74(11): 1979-1985.[25]S O B E L R,N Y I R J E S Y P,G H A N N O UM M A,e t a l.E f f i-c a c y a nd s a fe t y of o r a l i b r e x a f u ng e r p f o r th e t r e a t m e n t o f a-c u t e v u l v o v a g i n a l c a nd i d i a s i s:a g l o b a l p h a s e3,r a n d o m i se d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d s u p e r i o r i t y s t u d y(V A N I S H306)[J].B J O G,2022,129(3):412-420.[收稿日期]2022-10-01[本文编辑]卫凤莲㊃355㊃中国真菌学杂志2023年12月第18卷第6期 C h i n J M y c o l,D e c e m b e r2023,V o l18,N o.6。
念珠菌感染的研究进展
素、与侵入有关的酶及其表型转换。粘附素是 促进白念珠菌粘附于宿主细胞的生物分子。编 码白念珠菌识别宿主蛋白的基因分离和鉴定是 近来的热点工作。由这些基因编码的白念珠菌 粘附素多肽包括β 1p 、Als 5p和Hwp1p ，以及 Int 1p、 Mnt 1p和Pmt1p，后2者是甘露糖基转 移酶并可能通过它们在甘露聚糖合成中的作用 促进粘附。
整理课件
3
病因学及发病机理
• 念珠菌病起因可能多为内源性的。促使
该病发生的因素很多，最主要的有糖尿 病，肺结核，肿瘤和艾滋病，严重烧伤， 脏器移植等；长期大量应用广谱抗生素 可出现菌群替代现象，长时间使用皮质 类固醇激素和免疫抑制剂也可招致机体 免疫功能特别是细胞免疫下降而有利于 念珠菌的感染。
整理课件
整理课件
15
病因学及发病机理
• 有研究发现，这两种蛋白泵功能的增强
与耐药密切相关，而且发现控制蛋白泵
念珠菌感染的研究进展整理课件1 Nhomakorabea引言
• 念珠菌感染是由念珠菌属，尤其是白念
珠菌引起的一种真菌性广谱病变。该病 病原菌既可侵犯皮肤、粘膜和指（趾） 甲等引起浅部念珠菌病，又能累及内脏、 系统甚至播散导致深部念珠菌感染。
• 随着免疫受损或低下人群的不断扩大，
机会性念珠菌病继续增多，迄今仍是医 学真菌领域研究的热点。
整理课件
8
病因学及发病机理
• 白念珠菌的Hwp1, Ala1p/Als5p, Als1p和
光滑念珠菌的Epa1p是属于葡萄糖磷酯酰 肌醇依赖的细胞壁蛋白(GPI-CWP)类蛋白。 对白念珠菌GPI- CWP类蛋白的基因组研 究有利于发现一些新的基因，对新的白 念珠菌黏附素的鉴定这将是未来研究的 努力方向。
白色念珠菌和抗真菌药物的研究
白色念珠菌和抗真菌药物的研究白色念珠菌与抗真菌药物的研究白色念珠菌属于真菌，常在土壤、水土界限、人和动物的皮肤上生长。
它可以引起感染，尤其是免疫力低下的人士。
而抗真菌药物则是用来治疗真菌感染的药物。
本文就介绍一下白色念珠菌和抗真菌药物的研究进展。
一、对白色念珠菌的研究1.1 白色念珠菌的分类白色念珠菌主要分为三种：Candida albicans，Candida glabrata和Candida tropicalis。
C.albicans是最常见的白色念珠菌，占所有念珠菌感染的50-70%，而C.glabrata和C.tropicalis的感染率分别为10%和5%。
1.2 白色念珠菌的感染白色念珠菌感染主要出现在口腔、消化道、生殖器、呼吸系统和血液中。
此外，患者的免疫力低下，如癌症、骨髓移植、器官移植、HIV、长期使用激素等，也容易感染白色念珠菌。
1.3 白色念珠菌的研究进展目前，白色念珠菌对于抗真菌药物的抗药性越来越普遍。
因此，科学家们加大了对白色念珠菌的研究力度，并且发现了许多新的治疗方法。
例如，利用生物信息学技术，科学家们通过分析白色念珠菌基因组和蛋白质组，发现了很多潜在的抗菌药物靶点。
除此之外，利用技术手段对白色念珠菌进行高通量筛选，也发掘出了一些具有抗真菌活性的化合物。
二、对抗真菌药物的研究2.1 抗真菌药物的分类根据各自的机理，抗真菌药物可以分为四类：聚酮类（如氟康唑、伊曲康唑）；聚酰胺类（如阿莫罗芬）；抗代谢物类（如氟胞嘧啶、大环内酯类药物）；抗病毒药物（如福司他滨）。
2.2 抗真菌药物的研究进展由于白色念珠菌的抗药性迅速增加，抗真菌药物的研究非常重要。
近年来，科学家们对抗真菌药物进行了广泛的研究，目前已有许多新的抗真菌药物处于开发中或已进入临床试验阶段。
其中，包括三嗪类化合物、卡泊芬净和伐昔洛韦等药物。
2.3 抗真菌药物的副作用抗真菌药物虽然可以有效地治疗真菌感染，但是它们也存在一些副作用，如肝脏损伤、胃肠不适、头痛、过敏反应等。
人类念珠菌感染的遗传学研究进展
人类念珠菌感染的遗传学研究进展暴芳芳;刘红;张福仁【摘要】念珠菌是真菌中最常见的条件致病菌，在机体免疫功能低下时可发病，但临床观察发现在一些无免疫缺陷疾病的人群中也可发生严重的念珠菌感染，因此，推测这种疾病可能与遗传缺陷相关。
本文对近年来人类念珠菌感染遗传学研究进行综述。
%Candida is an important opportunistic pathogen, which can cause severe mucosal or systemic in-fections in immunocompromised hosts. However, some articles reported that Candida infections occur in pa-tients with no immunodeficiency diseases and the speculation of the genetic background of Candida infections was emphasized. The update of the genetic susceptibility to Candida infections was reviewed in this article.【期刊名称】《中国麻风皮肤病杂志》【年(卷),期】2016(032)005【总页数】4页(P317-320)【关键词】念珠菌;遗传易感性【作者】暴芳芳;刘红;张福仁【作者单位】山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022;山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022;山东省皮肤病性病防治研究所，济南，250022【正文语种】中文近年来, 真菌感染性疾病的发病率和病死率不断上升，成为临床关注的焦点，其中念珠菌为临床常见的真菌病原体,是一种典型的条件致病菌，占侵袭性真菌感染40%～70%，病死率达30%～60%[1]。
白色念珠菌的生物膜及耐药机制的研究进展
白色念珠菌的生物膜及耐药机制的研究进展摘要：白念珠菌是最常见的与免疫和医学受损患者的生物膜形成有关的真菌，现在已经确定生物膜的形成是念珠菌病期间的一个主要毒力因子。
白念珠菌生物膜的形成是一个高度调控和协调的过程。
白色念珠菌引起的念珠菌病可表现为皮肤、粘膜或深层器官感染，对人体的危害极大。
白色念珠菌的主要治疗药物为唑类，但同时其对唑类药物的耐药性最严重，研究其耐药机制对于白色念珠菌的治疗有很大意义。
关键字：白色念珠菌；致病方式；耐药机制念珠菌属是共栖物种，因此是正常人类菌群的一部分，分布于皮肤、胃肠道和生殖道。
然而，念珠菌也可在易感患者中引起各种感染，包括老年患者、住院患者或免疫抑制患者。
侵袭性念珠菌感染是全球最常见的真菌感染之一。
据报道，念珠菌是导致医疗相关感染的主要原因之一。
在不同的念珠菌属中，白色念珠菌是最常见的临床菌种。
念珠菌病有多种临床表现，从无生命威胁的浅表皮肤粘膜感染到与念珠菌病相关的毁灭性侵袭性疾病[1]。
1.白色念珠菌的生物膜白念珠菌生物膜的发育过程可分为四个主要阶段：粘附、增殖、成熟和扩散。
在早期粘附阶段，酵母细胞附着在材料表面，形成一层基底，将生物膜固定在表面。
随后是增殖阶段，其特征是丝状化的开始，导致菌丝和假菌丝细胞的出现，这些细胞在整个生物膜发育过程中继续伸长，形成一个复杂的网络，有助于生物膜的整体稳定性。
在随后的成熟阶段，菌丝支架被包裹在一层由自产的外聚合物质（EPS）组成的毯子中，这些物质基本上起到粘合剂的作用，将整个生物膜结构固定在一起[2]。
生物膜形成的整个过程在分子水平上受到高度调控。
在过去的十年中，分子研究已经开始揭示白念珠菌生物膜生长模式下的信号传导过程。
早期研究表明，在白色念珠菌生物膜的形成过程中，形态发生转变、粘附相互作用和群体感应起着关键作用。
米切尔小组的开创性工作开始剖析单个基因/蛋白质对生物膜形成和维持的贡献，从而确定了参与生物膜形成的关键转录因子和粘附素。
白色念珠菌致病相关基因研究进展
白色念珠菌致病相关基因研究进展白色念珠菌是一种条件致病菌，为明确白色念珠菌的致病机理及为临床防治白色念珠菌感染提供依据，有必要深入研究白色念珠菌致病相关基因。
白色念珠菌出现多种致病相关基因，本文简要概述目前正研究的几种白色念珠菌致病相关基因。
标签：白色念珠菌；致病性；基因白色念珠菌是一种寄生在人体黏膜及体表潮湿部位的正常菌群，同时又是一种条件致病菌。
当人体微环境改变、生态平衡遭到破坏时，白色念珠菌可过度增殖或出现毒力变化等，导致许多与其相关的疾病。
近年，白色念珠菌的感染明显上升，威胁人类健康，了解白色念珠菌的致病性，对临床防治白色念珠菌感染十分必要。
本文简要介绍几种白色念珠菌致病相关基因的研究情况。
1 HWP1基因白色念珠菌菌丝壁蛋白1（Hyphae wall protein1，HWP1）基因，是白色念珠菌感染机体时在粘附机体上皮细胞，侵入机体过程中重要基因之一。
HWP1基因编码的菌丝壁蛋白1（Hwp1）具有调节菌体形态改变，影响生物膜生长发展，尤其对牙管、菌丝的形成有重要作用[1，2]。
此外Hwp1蛋白还与蛋白酶的活性、丝状形成的发生，及充当了在白色念珠菌与机体之间载体的作用[3]；与白色念珠菌的毒性及耐药性皆相关。
2 ALS基因ALS（agglutinin-like sequence）基因，即凝集素样序列基因，是一个有8个基因构成的基因家族，编码一类白色念珠菌表面凝集素样糖蛋白（Alsp）。
Alsp 是一种粘附素，具有粘附功能，还可以结合人类细胞和其他微生物，有引起混合感染的可能。
其中，ALS1-4基因编码产物影响牙管和菌丝的形成生长，ALS5-7和ALS9基因与白色念珠菌的芽生孢子相关；ALS基因表达受菌体形态、生长阶段及培养基类型等的影响，有些还有结构差异；增强了白色念珠菌在机体生长繁殖的能力[4-6]。
3 EFG1基因白色念珠菌的生物学特性有一个显著特征是其有酵母、假菌丝和菌丝的生长方式。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
病因学及发病机理
• （三）菌株基因型的研究：国外学者对外阴阴
道复发感染前后的念珠菌菌株的基因型进行分 析发现其基因型基本稳定未变。我科博士对阴 道念珠菌病复发前后分离的菌株进行基因型比 较半数以上的患者也未发现基因型的改变，同 时还对初发、复发不同阴道念珠菌病患者和携 带者分离的念珠菌进行基因型分析，结果表明 多数菌株未见依来源不同而有不同的基因型， 推测发生VVC和RVVC可能和菌株的基因型关系 不大。
光滑念珠菌的转录因子ACE2灭活后其毒 力增强，ACE2编码的调节毒力的蛋白在 调节宿主－念珠菌间相互作用中具有重 要地位。它是念珠菌属首次报道的毒力 调节因子。
病因学及发病机理
• 另外，白念珠菌的形态发生学和表型转换也与
白念珠菌的毒力相关，在表型转换的研究中， 以菌株WO-1的白色－不透明的转换系统研究最 多，最近的研究表明白念珠菌利用一组共同的 保守路径来调节二态性、交配和表型转换。调 节二态性的主要路径包括通过Cph1的丝分裂素 - 活 化 蛋 白 (MAP) 激 酶 路 径 , 经 过 Efg1 的 cAMP-依赖蛋白激酶路径和通过Rfg1和 Nrg1的 Tup1-介导的抑制。 Cph1-介导的 MAP 激酶路 径是交配过程最关键性的, 而这3条路径均参 与白色－不透明间转换的调节。
念珠菌感染的研究进展
中国医学科学院皮肤病研究所 刘维达 医学博士
引言
• 念珠菌感染是由念珠菌属，尤其是白念
珠菌引起的一种真菌性广谱病变。该病 病原菌既可侵犯皮肤、粘膜和指（趾） 甲等引起浅部念珠菌病，又能累及内脏、 系统甚至播散导致深部念珠菌感染。
• 随着免疫受损或低下人群的不断扩大，
机会性念珠菌病继续增多，迄今仍是医 学真菌领域研究的热点。
病因学及发病机理
• （二） 毒力因素：念珠菌为双形态真
菌，分酵母相和菌丝相，二者可以互相 转化。一般以芽生孢子形式传播，不引 起临床症状。如在阴道局部防御力减退 情况下孢子大量繁殖，并转化为菌丝相 粘附于阴道粘膜细胞上使之穿孔，通过 所分泌的蛋白酶及水解酶而加重炎症损 伤。
病因学及发病机理
• 念珠菌的毒力因子主要包括与黏附有关的黏附
病因学及发病机理
• 有研究发现，这两种蛋白泵功能的增强
与耐药密切相关，而且发现控制蛋白泵 的基因位于真菌染色体上，该基因突变 可使蛋白泵过渡表达，蛋白泵将药物从 胞内泵出胞外，从而降低了细胞内的药 物浓度，使得念珠菌对唑类药物不再敏 感。目前已被证实的基因有MDR1、 CDR1、CDR2、PDR1、PDR2、FLR1和 PMR1。
病因学及发病机理
• 念珠菌病起因可能多为内源性的。促使
该病发生的因素很多，最主要的有糖尿 病，肺结核，肿瘤和艾滋病，严重烧伤， 脏器移植等；长期大量应用广谱抗生素 可出现菌群替代现象，长时间使用皮质 类固醇激素和免疫抑制剂也可招致机体 免疫功能特别是细胞免疫下降而有利于 念珠菌的感染。
病因学及发病机理
• 近年来随着现代医学进步，超广谱抗菌
药物的广泛应用，内置医用装置的应用 增多，各种介入性操作和手术的开展， 医院内真菌感染的发病率明显上升。念 珠菌属除可成为医院内肺部和消化道感 染的重要致病菌外，还可在静脉留置导 管引起的败血症和免疫功能缺陷患者中 造成黏膜及皮肤念珠菌感染。
病因学及发病机理
• 一、病原菌
素、与侵入有关的酶及其表型转换。粘附素是 促进白念珠菌粘附于宿主细胞的生物分子。编 码白念珠菌识别宿主蛋白的基因分离和鉴定是 近来的热点工作。由这些基因编码的白念珠菌 粘附素多肽包括β 1p 、Als 5p和Hwp1p ，以及 Int 1p、 Mnt 1p和Pmt1p，后2者是甘露糖基转 移酶并可能通过它们在甘露聚糖合成中的作用 促进粘附。
• （一）致病菌谱变迁：念珠菌感染的病原菌主
要为白念珠菌，少数非白念珠菌也可致病，近 年来调查表明后一类感染有上升趋势。在阴道 念珠菌病中发现在非白念珠菌属中以光滑念珠 菌的分离率最高。我科博士对不同阴道念珠菌 病患者群体的致病菌研究结果支持以前的报道， 并且发现在RVVC中非白念珠菌所占比例较高， 并且是以光滑念珠菌为主，这是否与该菌的耐 药性有关还是存在其它机制，我们正在进行下 一步研究。
病因学及发病机理
• 念珠菌是一种芽生的酵母状真菌。已知可
以致病的常见念珠菌有：白念、热带、近 平滑、克鲁斯、星状、季也蒙和光滑念珠 菌等八种。近年来不断有新念珠菌种致病 的报道，如都柏林念珠菌、解脂念珠菌、 延沫念珠菌等。这些菌不仅广泛存在于自 然界里，而且也可寄生在正常人体皮肤、 口咽、胃肠道、肛门和阴道粘膜上而不发 生疾病，是一种典型的条件致病菌。
• 与侵入有关的酶包括SAP(分泌型天冬氨
酸蛋白酶)和PL(磷脂酶)，它们是白念珠 菌产生的胞外酶的2大家族，其中一些酶 与毒力相关。如PLB1在念珠菌动物模型 中证明是白念珠菌毒力所必需的；一个 基因敲除的试验菌株在体外产生的磷脂 酶减少并且毒力降低。
病因学及发病机理
• SAP家族包括至少9个成员。有研究发现
病因学及发病机理
• （四）念珠菌耐药机制的研究进展这是主要负责将细胞
内药物转运到细胞外的一类特殊蛋白泵，包括 两种不同机制的载体，一是ATP能量依赖型的 多药载体超家族，进行能量依赖的主动运输； 另一是非能量依赖型的MF超家族，通过电化 学势能进行被动运输。这两种泵的功能改变可 直接引起耐药菌株细胞膜通透性的变化。
了白念珠菌毒力因子Saps家族在感染过 程中的差异表达，结果表明SAP依感染类 型甚至时相的不同而不同表达。我科博 士已对不同阴道念珠菌病患者阴道分泌 物中白念珠菌SAP家族的差异表达进行了 较全面的研究，结果发现不同患者群体 SAP家族有不同表达。
病因学及发病机理
• 在念珠菌毒力调节因子方面的研究发现
病因学及发病机理
• 白念珠菌的Hwp1, Ala1p/Als5p, Als1p和
光滑念珠菌的Epa1p是属于葡萄糖磷酯酰 肌醇依赖的细胞壁蛋白(GPI-CWP)类蛋白。 对白念珠菌GPI- CWP类蛋白的基因组研 究有利于发现一些新的基因，对新的白 念珠菌黏附素的鉴定这将是未来研究的 努力方向。
病因学及发病机理