NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况
急性肾损伤早期生物学标志物的研究现状
综㊀㊀述急性肾损伤早期生物学标志物的研究现状周收平，王昌兵综述，顾㊀恒审校㊀㊀［摘要］㊀急性肾损伤（ＡＫＩ）是由各种原因引起的短时间内肾功能急剧下降而出现的临床综合征，其概念是由急性肾衰竭（ＡＲＦ）演变而来㊂由于ＡＫＩ的诊断标准缺乏特异性和敏感性，所以，许多新型的ＡＫＩ早期标志物引起研究者的重视，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ＮＧＡＬ）㊁肾损伤因子１（ＫＩＭ⁃１）㊁白细胞介素⁃１８（ＩＬ⁃１８）㊁肝型脂肪酸结合蛋白（Ｌ⁃ＦＡＢＰ）等㊂文章就几种标志物的生物学功能㊁研究现状及应用前景进行综述㊂㊀㊀［关键词］㊀急性肾损伤；生物学标志物；诊断㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ６９２㊀㊀㊀［文献标志码］㊀Ａ㊀㊀㊀［文章编号］㊀１６７２⁃２７１Ｘ（２０１８）０２⁃０１６８⁃０４㊀㊀［ＤＯＩ］㊀１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２⁃２７１Ｘ．２０１８．０２．０１４㊀㊀作者单位：２３３０００蚌埠，蚌埠医学院附属解放军第一二三医院（非直属）泌尿外科（周收平㊁王昌兵㊁顾㊀恒）通信作者：顾㊀恒，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌａｏｅｒｇｕ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ０㊀引㊀㊀言急性肾损伤（ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）的诊断标准为肾功能在４８ｈ内突然减退，血清肌酐绝对值升高ȡ０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５μｍｏｌ／Ｌ），或７ｄ内血肌酐增至ȡ１．５倍基础值，或尿量＜０．５ｍＬ／（ｋｇ㊃ｈ），持续时间＞６ｈ［１⁃２］㊂ＡＫＩ在临床中具有发病率高㊁死亡率高和预后差等特点，据统计，ＡＫＩ的发病率高达５ɢ，住院患者中约５％可发生ＡＫＩ，ＩＣＵ患者死于ＡＫＩ达到５０％ ８０％，其中，重症患者预后往往较差，需要进行肾替代疗法治疗，而且容易进展为慢性肾病甚至终末期肾病［３⁃４］㊂由于传统的ＡＫＩ诊断指标缺乏特异性和敏感性，且易受到年龄㊁种族㊁药物等因素的影响，因此需要寻求更好的标志物来指导临床的诊治㊂现就几种标志物以不同的标准分类介绍如下㊂１㊀蛋白类标志物１．１㊀反映肾小管和集合管损伤的标志物１．１．１㊀中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ｎｅｕ⁃ｔｒｏｐｈｉｌｇｅｌａｔｉｎａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ），属于ｌｉｐｏｃａｌｉｎ家族，是一种相对分子质量为２５０００的蛋白质㊂正常情况下，ＮＧＡＬ在人体组织中浓度极低，在肾，主要分布于肾近曲小管上皮细胞中［５］㊂有研究表明，在肾受到炎症㊁缺血及肾毒物等因素刺激时，血液或尿液中的浓度会极度上升㊂Ｎｉｃｋｏｌａｓ等［６］在一项前瞻性研究中纳入１６３５名住院患者，检测尿液中ＮＧＡＬ㊁肾损伤因子１（ｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅ⁃ｃｕｌｅ⁃１，ＫＩＭ⁃１）㊁肝型脂肪酸结合蛋白（ｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，Ｌ⁃ＦＡＢＰ）㊁白细胞介素⁃１８（ｉｎ⁃ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１８，ＩＬ⁃１８）㊁胱抑素Ｃ（ｃｙｓｔａｔｉｎＣ）的浓度来预测ＡＫＩ的发生，结果表明ＮＧＡＬ诊断ＡＫＩ的价值最高，当截断值１０４ｎｇ／ｍＬ时，其特异性和敏感性分别为０．８１和０．６８，且肾损伤程度越重，ＮＧＡＬ的浓度就越高㊂Ｃｒｕｚ等［７］在对ＩＣＵ３０１例患者的研究当中，证实ＮＧＡＬ能够早期预测ＡＫＩ，且其浓度与ＡＫＩ损伤程度相关㊂唐荣等［８］研究发现，ＮＧＡＬ在儿童心脏术后早期预测ＡＫＩ中，尿ＮＧＡＬ２ｈ㊁６ｈ明显升高，明显早于血肌酐，且单独预测术后ＡＫＩ发生的ＡＵＣ分别为０．９０８和０．９２８，２ｈ预测ＡＫＩ的敏感性和特异性分别是０．８５４和０．７９０，６ｈ预测ＡＫＩ的敏感性和特异性分别是０．７６９和０．８４３㊂１．１．２㊀ＫＩＭ⁃１㊀ＫＩＭ⁃１是一种新型的Ⅰ型跨膜蛋白，正常情况下在人体中极低微表达，在缺血或肾毒性肾损伤时，高表达于近曲小管上皮细胞中㊂石艳等［９］在一项大鼠单侧输尿管结扎致ＡＫＩ的研究中发现，在血肌酐㊁尿素氮等指标均无明显变化时，尿液中的ＫＩＭ⁃１已经明显升高，并且呈时间依赖性㊂Ｓａｂｂｉｓｅｔｔｉ等［１０］研究表明，血液中的ＫＩＭ⁃１也可作为ＡＫＩ的早期标志物，他在小鼠缺血再灌注损伤致ＡＫＩ实验中，通过检测血清中的ＫＩＭ⁃１的浓度发现，在小鼠肾急性缺血后１０ｍｉｎ，血清中ＫＩＭ⁃１开始升高，同样并指出，临床ＡＫＩ患者血清中的ＫＩＭ⁃１较正常人升高（ＡＵＣ为０．９６）㊂谷翠芝等［１１］在研究ＡＫＩ患者ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１与血肌酐的相关性中，监测不同程度下ＡＫＩ患者１周内血肌酐㊁尿素氮㊁血清ＮＧＡＬ以及尿液中的ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１的浓度，结果发现，这些指标均与血肌酐呈正相关，其相关系数（ｒ）依次为血ＮＧＡＬ（０．９９２）＞尿ＫＩＭ⁃１（０．９８５）＞尿ＮＧＡＬ（０．８７６）＞尿素氮（０．７５６），提出血清ＮＧＡＬ和尿ＫＩＭ⁃１能够及时准确的反映肾功能的变化㊂罗亮等［１２］在一项临床研究中发现，急性呼吸窘迫综合征合并ＡＫＩ患者中尿ＫＩＭ⁃１的浓度明显高于非ＡＫＩ患者，指出ＫＩＭ⁃１可以作为ＡＫＩ的诊断标志物㊂正是由于ＫＩＭ⁃１在诊断ＡＫＩ的重要性，ＫＩＭ⁃１得到了美国食品药品监督局和欧洲医药评价署的批准，认为可以用于药物致实验动物或人体肾损伤的评估［１３⁃１４］㊂研究表明，ＫＩＭ⁃１虽不能鉴别ＡＫＩ的病因，但可以在一定程度上反映ＡＫＩ的严重程度，提示在今后的临床实验中，可以通过监测尿液中的ＫＩＭ⁃１的浓度来预测ＡＫＩ发生发展，从而积极采取干预措施［１５］㊂１．１．３㊀ＩＬ⁃１８㊀ＩＬ⁃１８是一种相对分子质量为１８０００的促炎性细胞因子，在炎症㊁缺血再灌注损伤等导致的ＡＫＩ时，ＩＬ⁃１８由受损的近端小管分泌，并随尿液排出，其尿液中的浓度不受泌尿系感染㊁慢性肾病等因素的影响［１６］㊂肖威等［１７］研究发现，在由药物致ＡＫＩ的５７名临床患者中，ＩＬ⁃１８的浓度较正常对照组明显升高，在诊断ＡＫＩ，其ＡＵＣ为０．８１，且经过治疗后，ＩＬ⁃１８的浓度较之前明显降低，由此推断，ＩＬ⁃１８可以作为临床诊断ＡＫＩ的有效标志物㊂然而Ｌｉｎ等［１８］在一项Ｍｅｔａ分析中指出，尿ＩＬ⁃１８在诊断ＡＫＩ时的敏感性和特异性分别为０．５１和０．７９，诊断ＡＫＩ的ＡＵＣ为０．７７，所以认为ＩＬ⁃１８可以预测ＡＫＩ，但诊断价值有限㊂有研究表明，ＩＬ⁃１８在联合其他肾损伤标志物，其预测ＡＫＩ的价值将更高［１９⁃２０］㊂１．１．４㊀Ｌ⁃ＦＡＢＰ㊀Ｌ⁃ＦＡＢＰ是一种相对分子质量为１４０００的脂肪酸结合蛋白，常表达于肾㊁肝㊁小肠㊁肺等器官，在肾主要是分布在近曲小管，在缺血或药物致肾损伤时，Ｌ⁃ＦＡＢＰ的表达上升并随尿液排出体外㊂研究表明，相对于其他尿生物学标志物，尿Ｌ⁃ＦＡＢＰ在早期肾损伤中也具有诊断价值［２１⁃２４］㊂唐荣等［８］在研究尿Ｌ⁃ＦＡＢＰ对心脏术后ＡＫＩ的早期诊断一文中指出，ＡＫＩ组患者在术后２ｈ㊁６ｈ尿液中的Ｌ⁃ＦＡＢＰ明显高于非ＡＫＩ组，且变化明显早于血肌酐，单独预测ＡＫＩ发生的ＡＵＣ分别是０．９２１和０．８９６，联合尿ＮＧＡＬ时，其精确性会进一步提高㊂Ｌ⁃ＦＡＢＰ不仅可以作为ＡＫＩ的早期诊断标志物，而且在肾缺血致ＡＫＩ的过程中起到保护作用㊂其机制可能是在肾缺血缺氧的状态下，Ｌ⁃ＦＡＢＰ通过结合肾组织中不饱和脂肪酸和脂质过氧化产物（丙二醛和４⁃羟基非烯醛），减少细胞的过氧化反应，使肾组织的损伤减轻［２５⁃２６］㊂１．１．５㊀钙卫蛋白㊀钙卫蛋白是由Ｓ１００Ａ８和Ｓ１００Ａ９２个单体组成的相对分子质量为２４０００的异构体，主要由中性粒细胞和单核细胞释放㊂钙卫蛋白已被证实与多种疾病相关，如溃疡性结肠炎㊁炎症性肠病㊁结直肠癌等㊂近年来钙卫蛋白被认为是ＡＫＩ新型的诊断标志物，Ｆｕｊｉｕ等［２７］在一项单侧输尿管结扎的小鼠实验中发现，Ｓ１００Ａ８㊁Ｓ１００Ａ９表达于肾集合管上皮细胞中，其作用是诱导炎性细胞，促进肾损伤及炎性反应㊂在肾缺血再灌注损伤中，Ｓ１００Ａ８和Ｓ１００Ａ９也发挥着重要的作用㊂Ｅｂｂｉｎｇ等［２８］在对肾动脉结扎行肾癌切除术的研究中指出，尿钙卫蛋白浓度在术后２ｈ开始上升，４８ｈ达到高峰，增高了６９倍，５ｄ后仍显著增高㊂不仅如此，尿钙卫蛋白还能够区分肾性ＡＫＩ和肾前性ＡＫＩ㊂研究发现，肾性ＡＫＩ尿钙卫蛋白浓度明显高于肾前性ＡＫＩ，其预测肾性ＡＫＩ的准确性很高（ＡＵＣ＝０．９７），当取截断值３００ｎｇ／ｍＬ时，其预测肾性ＡＫＩ的敏感性和特异性分别是０．９２３和０．９７１㊂且尿钙卫蛋白在鉴别肾性ＡＫＩ和肾前性ＡＫＩ比尿ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１等更具有价值［２９⁃３０］㊂１．２㊀反映肾小球损伤的标志物１．２．１㊀β２微球蛋白和尿总蛋白㊀正常生理状态下，肾小球毛细血管网只能滤过血浆中分子量很小的的物质，当肾小球受到损伤时，尿液中可以出现蛋白质，其中包括β２微球蛋白和尿总蛋白㊂在药物介导的肾损伤研究中发现，尿液中β２微球蛋白和尿总蛋白在诊断肾损伤的ＡＵＣ分别是０．８９和０．８６，明显高于血清肌酐（０．５３）和尿素氮（０．８０）［３１］㊂１．２．２㊀基质金属蛋白酶抑制剂⁃１（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃１，ＴＩＭＰ⁃１）㊀基质金属蛋白酶９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃９，ＭＭＰ⁃９）是一种相对分子质量为９２０００的Ⅳ型胶原蛋白酶，与肾小球损伤有关，ＭＭＰ⁃９能够破坏肾小球基底膜上的Ⅳ型胶原蛋白，损伤血管内皮细胞㊂ＴＩＭＰ是ＭＭＰ的抑制剂，其中ＴＩＭＰ⁃１与ＭＭＰ⁃９尤为突出，ＴＩＭＰ⁃１不仅能结合无活性的ＭＭＰ⁃９，也能结合有活性的ＭＭＰ⁃９㊂在最新的一项研究中，Ｂｏｊｉｃ等［３２］对腹部外科手术后感染败血症并发ＡＫＩ患者的研究表明，ＴＩＭＰ⁃１的浓度明显升高，ＭＭＰ⁃９／ＴＩＭＰ⁃１比明显降低，提出了ＴＩＭＰ⁃１和ＭＭＰ⁃９／ＴＩＭＰ⁃１是败血症并发ＡＫＩ的早期诊断标志物㊂２㊀核酸类标志物ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一类由内源性基因编码的㊁长度约为２２个核苷酸的非编码单链ＲＮＡ分子，近年来发现ｍｉＲＮＡｓ在ＡＫＩ中扮演着重要的角色㊂Ｌｏｒｅｎｚｅｎ等［３３］研究表明，ｍｉＲＮＡ⁃２１０在ＡＫＩ患者血清中升高，认为可以作为ＡＫＩ的诊断标志物，且能够独立预测ＡＫＩ患者２８ｄ内的死亡率㊂Ｚｏｕ等［３４］用ｍｉＲＮＡｓ微阵列分析法对小鼠肾缺血再灌注损伤后不同时间点尿液中的ｍｉＲＮＡｓ进行了分析，结果表明多种ｍｉＲＮＡｓ的表达发生了改变，其中ｍｉＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐ和ｍｉＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐ的变化最显著，通过ＰＣＲ技术发现ｍｉＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐ于２ｈ后即达到高峰，ｍｉＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐ则于２ｈ升高，６ｈ达到高峰㊂此外在心脏术后ＡＫＩ患者的尿液中发现类似的结果，提示ｍｉＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐ和ｍｉＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐ有望成为缺血再灌注型ＡＫＩ早期诊断标志物㊂ｍｉＲＮＡｓ在ＡＫＩ中的发现，有望从机制上解释ＡＫＩ，并为ＡＫＩ患者提供个性化治疗㊂然而，ｍｉＲＮＡｓ种类繁多，在不同研究中，ｍｉＲＮＡｓ表达及变化趋势不尽相同，各种ｍｉＲ⁃ＮＡｓ之间是否存在相互联系，以及能否在不同病因致ＡＫＩ中寻找特异性的ｍｉＲＮＡ，将是关键㊂３㊀其㊀㊀他除上述几种标志物外，Ｍｕｒａｍａｔｓｕ等［３５］在一项小鼠双侧肾缺血损伤研究中发现，损伤后３ｈ ６ｈ尿液中富含半胱氨酸蛋白６１（ｃｙｓｔｅｉｎｅ⁃ｒｉｃｈｐｒｏｔｅｉｎ，ｃｙｒ６１）出现升高，６ｈ ９ｈ达高峰，但在２４ｈ后随时间推移迅速下降㊂然而，ｃｙｒ６１受到特异性差㊁在检测样本中持续时间短㊁检测技术等因素的影响［３６］㊂类似的还有Ｎａ＋⁃Ｈ＋交换体３（Ｎａ＋⁃Ｈ＋ｅｘｃｈａｎｇｅｒｉｓｏ⁃ｆｏｒｍ⁃３，ＮＨＥ３）㊁视黄醇结合蛋白㊁胎球蛋白Ａ（ＦｅｔｕｉｎＡ）㊁神经轴突导向因子（Ｎｅｔｒｉｎ⁃１），但由于具体机制不明确㊁特异性不详等因素，其作用尚需进一步研究［３７⁃３９］㊂４㊀结㊀㊀语由于目前临床上ＡＫＩ的诊断标准有一定的缺陷，所以关于ＡＫＩ的早期生物标志物的研究有很多，研究者们试图寻找一种合适的标志物能够及时诊断甚至预测ＡＫＩ的发生，以期达到早预防㊁早诊断㊁早治疗的目的㊂理想的ＡＫＩ标志物除了特异性高㊁敏感高之外，还应易于获得㊁便于检测，最好能具有反映ＡＫＩ的部位以及预测ＡＫＩ的预后等特点㊂然而目前并没有一种标志物满足以上条件，各种标志物有各自的优点，不同的标志物相互之间组合可能是提高诊断ＡＫＩ的途径之一㊂另外，靶向治疗是近年来ＡＫＩ研究的热点，随着不同蛋白和核酸类分子在ＡＫＩ研究的深入，将来有望从机制上找到不同病因导致ＡＫＩ的治疗方法㊂ʌ参考文献ɔ［１］㊀ＫｈｗａｊａＡ．ＫＤＩＧＯｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＮｅｐｈｒｏｎＣｌｉｎＰｒａｃｔ，２０１２，１２０（４）：ｃ１７９⁃８４．［２］㊀张凯悦，季大玺．当代急性肾损伤诊断标准的沿革［Ｊ］．医学研究生学报，２０１３，２６（１）：９８⁃１０２．［３］㊀ＬａｍｅｉｒｅＮＨ，ＢａｇｇａＡ，ＣｒｕｚＤ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ａｎｉｎ⁃ｃｒｅａｓｉｎｇｇｌｏｂａｌｃｏｎｃｅｒｎ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１３，３８２（９８８７）：１７０⁃１７９．［４］㊀ＣｏｃａＳＧ，ＹｕｓｕｆＢ，ＳｈｌｉｐａｋＭＧ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｒｉｓｋｏｆｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｏｔｈｅｒａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｃｏｍｅｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２００９，５３（６）：９６１⁃９７３．［５］㊀ＳｉｎｇｅｒＥ，ＭａｒｋóＬ，ＰａｒａｇａｓＮ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇｅｌａｔｉｎａｓｅ⁃ａｓｓｏｃｉ⁃ａｔｅｄｌｉｐｏｃａｌｉｎ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌ（Ｏｘｆ），２０１３，２０７（４）：６６３⁃６７２．［６］㊀ＮｉｃｋｏｌａｓＴＬ，Ｓｃｈｍｉｄｔ⁃ＯｔｔＫＭ，ＣａｎｅｔｔａＰ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｕｓｉｎｇｕｒｉｎａｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｎｅｐｈｒｏｎｄａｍａｇｅ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２０１２，５９（３）：２４６⁃２５５．［７］㊀ＣｒｕｚＤＮ，ｄｅＣａｌＭ，ＧａｒｚｏｔｔｏＦ，ｅｔａｌ．Ｐｌａｓｍａｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇｅｌａｔｉｎａｓｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｉｐｏｃａｌｉｎｉｓａｎｅａｒｌｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎａｎａｄｕｌｔＩＣＵｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ，２０１０，３６（３）：４４４⁃４５１．［８］㊀唐㊀荣，敖㊀翔，钟㊀永，等．尿Ｌ⁃ＦＡＢＰ与尿ＮＧＡＬ联合应用在儿童心脏术后急性肾损伤早期诊断中的价值［Ｊ］．中国当代儿科杂志，２０１７，１９（７）：７７０⁃７７５．［９］㊀石㊀艳，靳英丽，王艳晶，等．ＫＩＭ⁃１在ＵＵＯ大鼠肾脏表达的研究［Ｊ］．中国实验诊断学，２０１０，１４（１０）：１５４５⁃１５４８．［１０］㊀ＳａｂｂｉｓｅｔｔｉＶＳ，ＷａｉｋａｒＳＳ，ＡｎｔｏｉｎｅＤＪ，ｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅ⁃１ｉｓａｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｏＥＳＲＤｉｎｔｙｐｅＩｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１４，２５（１０）：２１７７⁃２１８６．［１１］㊀谷翠芝，李清初，曾㊀凝，等．急性肾损伤患者ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１与血肌酐的相关性［Ｊ］．广东医学，２０１５，３６（２０）：３１７９⁃３１８１．［１２］㊀罗㊀亮，杨承健，陆肖娴，等．尿液中肾损伤标志物对急性呼吸窘迫综合征并发急性肾损伤的诊断预后价值［Ｊ］．医学研究生学报，２０１６，２９（８）：８２７⁃８３１．［１３］㊀ＤｉｅｔｅｒｌｅＦ，ＳｉｓｔａｒｅＦ，ＧｏｏｄｓａｉｄＦ，ｅｔａｌ．Ｒｅｎａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｑｕａｌｉｆｉ⁃ｃａｔｉｏｎｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ：ａｄｉａｌｏｇｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＦＤＡ⁃ＥＭＥＡａｎｄＰｒｅｄｉｃ⁃ｔｉｖｅＳａｆｅｔｙＴｅｓｔｉｎｇＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（５）：４５５⁃４６２．［１４］㊀ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＤ．ＦＤＡ，ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒａｄｄｉ⁃ｔｉｏｎａｌｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｈｅｎａｓｓｅｓｓｉｎｇｎｅｗｄｒｕｇｓａｆｅｔｙｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｅｆｆｏｒｔｂｙＦＤＡａｎｄＥＭＥＡｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｙｉｅｌｄａｄｄｉｔｉｏｎａｌｓａｆｅｔｙｄａｔｅ［ＥＢ／ＯＬ］．ＦＤＡ，（２００８⁃０７⁃１２）［２００９⁃０６⁃１８］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＮｅｗｓＥｖｅｎｔｓ／Ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ＰｒｅｓｓＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／２００８／ｕｃｍ１１６⁃９１１．ｈｔｍ．［１５］㊀吴继明，刘㊀畅，安㊀成，等．急性肾损伤患者尿液中ＫＩＭ⁃１及ＮＧＡＬ的变化［Ｊ］．现代中西医结合杂志，２０１０，１９（１２）：１４３１⁃１４３３．［１６］㊀ＵｒｂｓｃｈａｔＡ，ＯｂｅｒｍüｌｌｅｒＮ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏ⁃ｍａｒｋｅｒｓ，２０１１，１６Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ２２⁃３０．［１７］㊀肖㊀威，汪㊀杨．白细胞介素１８在诊断急性肾损伤的应用价值探讨［Ｊ］．临床荟萃，２０１３，２８（１２）：１３３０⁃１３３２．［１８］㊀ＬｉｎＸ，ＹｕａｎＪ，ＺｈａｏＹ．Ｕｒｉｎｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１８ｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ａｓｙｓｔｅｍｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＪＮｅｐｈｒｏｌ，２０１５，２８（１）：７⁃１６．［１９］㊀周明明，蒋正英，李㊀蕊，等．血清胱抑素Ｃ联合尿白介素１８对脓毒症并发急性肾损伤的早期预测价值［Ｊ］．中国全科医学，２０１６，１９（８）：８９８⁃９０２．［２０］㊀ＡｒｔｈｕｒＪＭ，ＨｉｌｌＥＧ，ＡｌｇｅＪＬ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ３２ｕｒｉｎｅｂｉｏｍａｒ⁃ｋｅｒｓｔｏｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｆｔｅｒｃａｒｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２０１４，８５（２）：４３１⁃４３８．［２１］㊀ＳｍａｔｈｅｒｓＲＬ．Ｔｈｅｈｕｍａｎｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｆａｍｉｌｙ：ｅｖｏｌｕ⁃ｔｉｏｎａｒｙｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＨｕｍＧｅｎｏｍｉｃｓ，２０１１，５（３）：１７０⁃１９１．［２２］㊀ＳｕｓａｎｔｉｔａｐｈｏｎｇＰ，ＳｉｒｉｂａｍｒｕｎｇｗｏｎｇＭ，ＤｏｉＫ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｕｒｉｎａｒｙｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎ⁃ｊｕｒｙ：ａｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２０１３，６１（３）：４３０⁃４３９．［２３］㊀ＸｉｅＹ，ＸｕｅＷ，ＳｈａｏＸ，ｅｔａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｕｒｉｎａｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｐａｎｅｌｆｏｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（１１）：ｅ１１２８６５．［２４］㊀ＸｉｅＹ，ＸｕＷ，ＷａｎｇＱ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｅｘｃｒｅｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅＦＡＢＰａｓａｎｅｗｃｌｉｎｉｃａｌｍａｒｋｅｒｆｏｒｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＢｉｏｍａｒｋＭｅｄ，２０１４，８（４）：５４３⁃５５６．［２５］㊀ＹａｍａｍｏｔｏＴ，ＮｏｉｒｉＥ，ＯｎｏＹ，ｅｔａｌ．ＲｅｎａｌＬ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃⁃ｂｉｎｄ⁃ｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００７，１８（１１）：２８９４⁃２９０２．［２６］㊀ＭａｔｓｕｉＫ，Ｋａｍｉｊｏ⁃ＩｋｅｍｏｒｉｆＡ，ＳｕｇａｙａＴ，ｅｔａｌ．Ｒｅｎａｌｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（Ｌ⁃ＦＡＢＰ）ａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎ⁃ｊｕｒｙｉｎａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃａｃｉｄｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，２０１１，１７８（３）：１０２１⁃１０３２．［２７］㊀ＦｕｊｉｕＫ，ＭａｎａｂｅＩ．Ｒｅｎａｌｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇｄｕｃｔｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｒｅｇｕｌａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｄａｍａｇｅｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１１，１２１（９）：３４２５⁃３４４１．［２８］㊀ＥｂｂｉｎｇＪ，ＳｅｉｂｅｒｔＦＳ，ＰａｇｏｎａｓＮ，ｅｔａｌ．ＤｙｎａｍｉｃｓｏｆＵｒｉｎａｒｙＣａｌ⁃ｐｒｏｔｅｃｔｉｎａｆｔｅｒＲｅｎａｌＩｓｃｈａｅｍｉａ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（１）：ｅ０１４６３９５．［２９］㊀ＨｅｌｌｅｒＦ，ＦｒｉｓｃｈｍａｎｎＳ，ＧｒüｎｂａｕｍＭ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎａｎｄｔｈｅｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｅｒｅｎａｌａｎｄｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１１，６（１０）：２３４７⁃２３５５．［３０］㊀ＷｅｓｔｈｏｆｆＪＨ，ＦｉｃｈｔｎｅｒＡ，ＷａｌｄｈｅｒｒＳ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｐｒｅｒｅｎａｌａｎｄｉｎｔｒｉｎｓｉｃｐｅｄｉａｔｒｉｃａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ，２０１６，３１（１２）：２３５３⁃２３６３．［３１］㊀ＤｉｅｔｅｒｌｅＦ，ＰｅｒｅｎｔｅｓＥ，ＣｏｒｄｉｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｃｌｕｓｔｅｒｉｎ，ｃｙｓｔａｔｉｎＣ，ｂｅｔａ２⁃ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄｔｏｔａｌｐｒｏｔｅｉｎａｓｍａｒｋｅｒｓｔｏｄｅｔｅｃｔｄｒｕｇ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（５）：４６３⁃４６９．［３２］㊀ＢｏｊｉｃＳ，Ｋｏｔｕｒ⁃ＳｔｅｖｕｌｊｅｖｉｃＪ，ＫａｌｅｚｉｃＮ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＶａｌｕｅｏｆＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃９ａｎｄＴｉｓｓｕｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏ⁃ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃１ｉｎＳｅｐｓｉｓ⁃ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＴｏｈｏｋｕＪＥｘｐＭｅｄ，２０１５，２３７（２）：１０３⁃１０９．［３３］㊀ＬｏｒｅｎｚｅｎＪＭ，ＫｉｅｌｓｔｅｉｎＪＴ，ＨａｆｅｒＣ，ｅｔａｌ．ＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃２１０ｐｒｅｄｉｃｔｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１１，６（７）：１５４０⁃１５４６．［３４］㊀ＺｏｕＹＦ，ＷｅｎＤ，ＺｈａｏＱ，ｅｔａｌ．ＵｒｉｎａｒｙＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｉｓｃｈｅｍｉａ⁃ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ），２０１７，２４２（６）：６５７⁃６６７．［３５］㊀ＭｕｒａｍａｔｓｕＹ，ＴｓｕｊｉｅＭ，ＫｏｈｄａＹ，ｅｔａｌ．Ｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｙｓｔｅｉｎｅｒｉｃｈｐｒｏｔｅｉｎ６１（ＣＹＲ６１，ＣＣＮ１）ｉｎｕｒｉｎｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００２，６２（５）：１６０１⁃１６１０．［３６］㊀ＭｏｓａＯ，ＳｋｉｔｅｋＭ，ＪｅｒｉｎＡ．ＶａｌｉｄｉｔｙｏｆＫｌｏｔｈｏ，ＣＹＲ６１ａｎｄＹＫＬ⁃４０ａｓｉｄｅａｌｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ｒｅｖｉｅｗｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＳａｏＰａｕｌｏＭｅｄＪ，２０１７，１３５（１）：５７⁃６５．［３７］㊀ｄｕＣｈｅｙｒｏｎＤ，ＤａｕｂｉｎＣ，ＰｏｇｇｉｏｌｉＪ，ｅｔａｌ．ＵｒｉｎａｒｙｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆＮａ＋／Ｈ＋ｅｘｃｈａｎｇｅｒｉｓｏｆｏｒｍ３（ＮＨＥ３）ｐｒｏｔｅｉｎａｓｎｅｗｍａｒｋｅｒｏｆｔｕｂｕｌｅｉｎｊｕｒｙｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＲＦ［Ｊ］．ＡｍＪＫｉｄ⁃ｎｅｙＤｉｓ，２００３，４２（３）：４９７⁃５０６．［３８］㊀ＧｉｒａｒｄｉＡＣ．ＤｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｈｅＮａ＋／Ｈ＋ｅｘ⁃ｃｈａｎｇｅｒ⁃３ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１２，３０２（１１）：Ｃ１５６９⁃８７．［３９］㊀ＡｄｉｙａｎｔｉＳＳ．ＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ（ＡＫＩ）ｂｉｏｍａｒｋｅｒ［Ｊ］．ＡｃｔａＭｅｄＩｎｄｏｎｅｓ，２０１２，４４（３）：２４６⁃２５５．（收稿日期：２０１７⁃０８⁃０６；㊀修回日期：２０１７⁃１１⁃０６）（责任编辑：左㊀琦）。
早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展
早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展肾损伤分子1（Kim-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾脏中不能检测出，但在肾脏缺血或者毒性损伤后在近端小管细胞的细胞膜顶端表达增强，能够促进损伤的上皮细胞修复。
目前越来越多的研究表明Kim-1可能是代表急性肾损伤早期、无创的近端小管生物标志物。
标签：急性肾损伤；肾损伤分子1；生物学标志急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一个常见而又严重的临床问题，最新的调查显示，每年近200万人死于AKI，就算有幸存活其发生慢性肾脏疾病的风险将增大[1]。
AKI的病死率一直居高不下，部分原因可能是到目前为止仍缺乏一个可靠的早期损伤生物标志物，以至于不能进行早期诊断和治疗。
肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是早期发现AKI的一种近端小管损伤生物标志物。
越来越多的证据表明Kim-1分子在早期检测AKI比其他分子更有优势，尤其是在24 h内血清肌酐增加之前。
本文将对Kim-1的研究进展作一综述。
1 AKI及其生物标志物AKI是指肾功能突然或者持续下降，导致含氮废物与非含氮物质在体内潴留以及水电解质平衡调节失调。
尽管AKI在病因和发病机制方面的研究进展迅速，但其临床的早期检测和诊断仍存在争议。
目前AKI的诊断主要根据RIFLE标准[2]，即主要依靠肾小球滤过率下降，血肌酐升高以及有无少尿，分为5个等级：风险期（risk）、损伤期（iniury）、衰竭期（failure）、丧失期（loss）、终末期（end-stage）。
但是由于血肌酐升高缺乏敏感性和特异性，常常在肾损害48～72 h后才升高，因此其不能全面早期准确地反映肾损伤。
而且，血肌酐升高与否及其升高的幅度还受其他一些因素，如患者的年龄、营养状况以及是否合并慢性肾衰竭等多种因素的影响，所以寻找更为准确、有效的临床早期诊断指标，及时早期治疗，已成为改善患者预后的关键之一[3]。
肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)解析
肾功能及肾损伤标志物——中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）解析中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是lipocalin的一种，最初是在激活中性粒细胞中被发现的一种小分子量分泌性蛋白，现代研究表明，NGAL是诊断急性肾损伤的最有效生物学标志物之一。
NGAL的合成及分布NGAL由肾小管细胞、中性粒细胞等细胞类型合成，它标志性的存在于循环内，可被肾小球自由滤过，并被肾小管上皮细胞截获降解。
肾功能异常时，引起肾小管上皮细胞损伤，分泌大量的NGAL，大量NGAL通过诱导肾小管间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡从而保护肾组织免受炎性细胞的损害，以此诱导肾小管上皮细胞再生。
NGAL在肾脏中的表达会因多种原因的肾损伤而显著升高，并且释放到尿液和血浆中。
正常情况下，NGAL在尿液和血浆中维持一个较低水平，而肾损伤时则在非常短的时间（2-4h左右）急速升高。
NGAL在AKI中的应用NGAL用于AKI 的早期诊断急性肾功能损伤( AKI) 时血、尿NGAL浓度会迅速升高，2h最为明显( 比临界值升高几十至几百倍)，而血清肌酐( sCr) 、尿酶等传统指标往往要在24～72h 后才明显升高，因而NGAL可用于AKI 的早期诊断。
大量研究证明，肾脏在顺铂诱导的肾脏急性损伤后约2h 就能在尿中检测到NGAL，而检测出血肌酐明显改变要在等到3-4 d后，同样在肾脏急性缺血再灌注损伤后3h在尿中也能检测到NGAL。
儿童心脏手术后发生急性肾功能衰竭的患者在手术后2h血、尿NGAL的浓度明显升高，而血肌酐明显升高则要等到1～3d 后。
NGAL可用于AKI的鉴别诊断尿NGAL可鉴别AKI、肾前氨血症、慢性肾病和正常肾功能病人。
NGAL可用于AKI的危险分层ICU诊断中NGAL能够预测急性肾损伤的严重程度；NGAL对不同程度的AKI诊断体现出高灵敏性和特异性。
NGAL可用于AKI临床结果的预测（发病率、死亡率等）评估预后，NGAL 可作为AKI 的预后指标之一。
急性肾损伤早期诊断的新进展
钟发展，广州医学院在读硕士研究生，主攻方向：儿童肾内科△通信作者。
肾科主任，主任医师；电话：020-********；E-mail：gzhphp@ 诊疗新进展急性肾损伤早期诊断的新进展钟发展，高岩△广东省广州市妇女儿童医疗中心、广州医学院附属广州市儿童医院肾内科（广州510120） 急性肾功能衰竭（acute renal failure，ARF）可见于临床各科，如同其他器官一样，肾脏的损伤也是一个连续的从亚临床演变到完全衰竭的过程。
在亚临床损伤中，患者的血肌酐（Scr）变化微小，而肾脏为了维持血流量和电解质平衡以及排泄代谢产物而逐渐地损伤整个肾脏。
近年来，国际肾脏病和急救医学界提出了急性肾损伤（acute renal injury，AKI）这一概念，其基本出发点是对这一综合征的临床诊断提前，要在肾小球滤过率（GFR）开始下降的阶段，甚至在肾脏有组织学、生物标志物改变而GFR尚正常的阶段，将之识别，及早干预。
1 急性肾损伤概念及诊断标准AKI是指发生急性肾功能异常，它概括了从肾功能微小改变到最终肾衰竭整个过程。
2002年，急性透析质量指导组（acute dialysis quality initiative group，ADQI）制定了AKI的“RIFLE”分层诊断标准［1］，将AKI分为5期：1期，风险期（risk of renal dysfunction，R）；2期，损伤期（injury to the kid⁃ney，I）；3期，衰竭期（failure of kidney function，F）；4期，失功能期（loss of kidney function，L）；5期，终末期（end-stage kid⁃ney disease，ESKD）。
2005年，急性肾损伤网络（acute kidneyinjury network，AKIN）于荷兰阿姆斯特丹制定了新的急性肾损伤共识。
AKIN将AKI定义为：肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物异常，时限不超过3个月。
中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL)检测的临床应用
中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）检测的临床应用中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）是lipocalin家族新成员，NGAL 浓度越高急性肾损伤（AKI）越严重，随着血NGAL浓度的下降，AKI也得到恢复；同时在慢性肾损伤中，尿NGAL可以成为肾小管间质损害的早期标志物；通过NGAL检测可明确反映中性粒细胞活化、内皮细胞受损等病理过程，对于ICU患者常见危重病症发展有相应指示作用。
本文就NGAL在临床诊断中的应用研究近况作一综述。
标签：中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）；急性肾损伤（AKI）；慢性肾损伤；重症监护室（ICU）中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（NGAL）1993年在人中性粒细胞中被发现，是细胞化学趋化物N-甲基蛋异亮苯丙肽受体之一，是可正常表达于中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肝实质细胞、血管上皮细胞等的一种分泌性糖蛋白。
研究表明[1]，NGAL是诊断肾损伤最有效的生物学标志之一，肾损伤时由肾小管上皮细胞所分泌，其分泌量与各种肾脏疾病相关。
本文现就NGAL在临床诊断中的应用研究近况综述如下。
1 在急性肾损伤（AKI）诊疗中的应用正常生理情况下NGAL水平较低，肾缺血或毒素急性损伤肾小管时，NGAL 高表达从而诱导肾小管-间质中浸润的中性粒细胞发生凋亡，以保护肾组织免受攻击。
高水平的NGAL促进肾小管上皮细胞再生修复，使肾功能得以恢复。
AKI 患者肾皮质小管、血和尿液中均发现大量NGAL堆积，可在损伤后3h的血和尿液中检测到，早于尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶、β2微球蛋白及血肌酐的改變。
被认为是AKI一种新的预测标志物，对于早期诊断、评估疾病严重程度、治疗监测有重要临床价值[2]。
1.1在冠状动脉搭桥手术后AKI中的应用冠状动脉搭桥手术后肾脏并发症及病死率较高，AKI发生率为 1.4%～19.50%，一旦发生肾衰竭，病死率高达15%～30%，围术期对肾损害早期诊疗十分重要[2]。
NGAL的生化检测的意义
一种新的肾损伤标志物—中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）的临床意义中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL) ，又称人脂质运载蛋白2( lipocalin 2，Ln2) 或噬铁蛋白( siderocalin) ，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。
近年来，NGAL 作为一种新的肾损伤标志物倍受关注。
1、NGAL 的生物学特性NGAL 是1993 年Kjeldsen 等［1］研究中性粒细胞时发现的一种特殊颗粒组分，与明胶酶 B 即基质金属蛋白酶9( matrixmetalloproteinase-9，MMP-9) 密切相关。
人类NGAL 基因定位于第9 号染色体长臂( 9q34) ，全长5 869 bp，包括1 695bp 的5'端非转录区、178 bp 的3'端非转录区及由7 个外显子和6 个内含子构成的 3 696 bp 的原初转录区; 其相对分子质量为25 000 bp。
血小板活化因子( PAF) 、白三烯-B4( LT-B4)和N-甲酸基-甲硫氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸( N-formyl-Met-Leu-Phe) 等是NGAL 的配体［2］。
在生理状态下，中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞等分泌少量NGAL，而脑和周围神经、结肠、子宫和卵巢、胎盘、甲状腺等组织细胞中NGAL 的表达呈阴性。
NGAL 的生理功能尚不完全清楚，可能参与不同的生理、病理过程，涉及胚胎发育、细胞分化、肿瘤的发生发展、细胞凋亡、炎症免疫应答、脂质代谢等。
在胚胎期，NGAL 发挥类似生长因子的作用，参与各类组织发育、生长及分化，促进乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞增殖。
NGAL 与MMP-9 以二硫键形成12 500 bp 的复合物，延长MMP 的蛋白水解活性，促进MMP-9 对细胞基底膜的降解，从而浸润周围基质，介导癌细胞转移。
生物标志物在狼疮性肾炎患者诊断及病情评估的研究进展
素[12]㊂因氯霉素可以透过血脑屏障,故推荐氯霉素用于合并脑炎的恙虫病㊂但氯霉素对造血系统的毒性大,目前临床仅作为替代治疗方案㊂恙虫病的治疗疗程目前尚无定论,根据‘原则“指导[13],治疗恙虫病的疗程至少7d 或体温正常后2d ㊂因此该患者在治疗6d 后体温正常,各项生化指标正常后,给予带药出院继续服用2d ,目前随访无复发㊂误诊的原因分析及措施:①查体不仔细㊂焦痂作为恙虫病的典型特征,多发于潮湿味浓的人体隐匿部位,并且无痒痛感,易于忽视,医务人员查体应当结合患者体征及问诊情况有目的的针对性查体,避免流于形式;②过于依赖外斐氏反应结果㊂外斐氏反应在恙虫病诊断中仅具有辅助价值,其特异性差,恙虫病的诊断需要综合分析病情,患者具有野外活动史,突发高热并出现特异性焦痂,局部淋巴结肿大或伴有多器官损害时,应当持续关注外斐氏反应结果㊂③对发热的鉴别诊断掌握不足㊂通常以发热为主要表现的疾病包括:伤寒㊁副伤寒㊁结核㊁流行性感冒㊁流行性出血热㊁钩端螺旋体病㊁流行性乙型脑炎等㊂总之,医务人员应当加强恙虫病防治的基础知识和鉴别诊断的能力,定期开展科普宣传,为疫区农民进行健康宣教,突出以防为主,快速诊治的防控路线㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Luce -Fedrow A ,Lehman ML ,Kelly DJ ,et al.A review ofscrub typhus (orientia tsutsugamushi and related organ-isms ):then ,now ,and tomorrow [J ].Trop Med Infect Dis ,2018,3(1):5-8.[2]㊀Tilak R ,Kunte R.Scrub typhus strikes back :are we ready[J ].Med Armed Forces India ,2019,75(1):8-17.[3]㊀中国医药生物技术协会生物诊断技术分会,中国微生物学会人兽共患病病原学专业委员会.恙虫病实验室检测规范专家共识[J ].中国医药生物技术,2023,18(1):87-93.[4]㊀谢晓菲,王高玉,黄艺,等.中国恙虫病流行及临床研究进展(2010-2020)[J ].海南医学院学报,2023,29(19):1505-1509[5]㊀李兰娟.任红.传染病学[M 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nephritis,LN)㊁心肌炎以及心包炎等,其中LN是其中最常见的并发症类型,约有一半的SLE患者出现肾脏损害㊂大多数LN患者在接受长时间的系统治疗后病情能够得到缓解,但仍存在小部分患者于5年内发展至终末期肾病㊂LN病情复杂,常迁延不愈,需要经常对患者随访,以根据当前患者状况更新治疗手段㊂肾活检是当今公认的LN确诊及分类的金标准,但过于频繁的肾活检会增加患者的痛苦和负担,给患者带来并发症的风险,临床实施存在现实困难,不能作为LN的长期监测途径,故频繁的肾活检在LN患者的病情评价中应用并不广泛㊂生物标志物能够通过非侵入性的操作反映LN的病情进展状况,可以反映患病风险,是反复肾活检的一种有效替代方法㊂因此,对LN患者生物标志物的探索具有重要的临床意义,本文通过对生物标志物在狼疮性肾炎患者诊断及病情评估的现状进行综述,探究生物标志物在预测LN病情发展的可行性㊂1㊀血液生物标志物1.1㊀抗双链DNA(抗dsDNA)抗体:抗dsDNA抗体是自身针对双链DNA产生的自身抗体,自1957年在SLE患者体内发现以来,越来越多的研究证明了抗ds-DNA抗体参与了SLE病情的进展,于2012年被系统性红斑狼疮国际临床协作组认定为SLE的免疫学指标㊂抗dsDNA抗体被广泛应用于LN患者的检测中,已有大量研究报道在LN患者发病前检测到抗dsDNA 抗体指标升高,并能从LN患者体内洗脱出抗dsDNA 抗体[1]㊂有研究提示,抗dsDNA抗体在活动性LN的诊断以及SLE程度分型中具有不错的表现,且经过针对治疗后,抗dsDNA抗体的下降水平与SLE疾病活动度变化呈正相关㊂1.2㊀抗核小体抗体:核小体是染色质中的成分之一,由DNA与组蛋白结合形成㊂SLE患者体内大量释放凋亡细胞中的核小体,在早期的SLE疾病发生发展中发挥作用㊂抗核小体抗体能够在对SLE活动性以及LN病情评估中发挥重要作用㊂Infantino M等[2]比较了抗核小体抗体和抗dsDNA抗体诊断SLE的敏感性,结果提示,抗核小体抗体比抗dsDNA抗体敏感性更高,在SLE的诊断中具有更强特异性,二者是独立和互补的标志物,被强烈建议作为联合检测方法使用㊂Rodriguez-Jimenez NA等[3]的一项针对非活动性SLE 患者的临床研究发现,抗核小体抗体能够识别其中具有较高可能复发肾损害的患者㊂1.3㊀抗C1q抗体:作为补体激活途径中起始成分的补体C1q,在LN发病过程中扮演了关键角色㊂机体在清除异常凋亡细胞时便会合成抗C1q抗体,其与补体C1q结合产生免疫复合物,对清除凋亡细胞的过程产生抑制,导致免疫反应㊂有关C1q的自身抗体在SLE 患者中的报道已有许多,在过去二十年中,越来越多的研究证明了其在LN中具有特异性,Yin Y等[4]的一项纳入25项研究的Meta分析,比较了有和没有LN的SLE以及活动性和非活动性LN患者的抗C1q抗体,结果表明,抗C1q抗体在LN的诊断中具有相对公平的敏感性和特异性㊂Kianmehr N等[5]经过研究发现,抗C1q和抗dsDNA抗体及其同时存在可能是SLE患者LN预测的有价值的诊断生物标志物㊂1.4㊀其他:除上述抗体外,能够反映LN患者病情的生物指标还包括抗组蛋白抗体㊁抗核抗体等㊂抗SSA 以及抗SSB通常被作为干燥综合征的诊断指标,其在SLE的诊断中也存在一定的临床意义,在Novak GV 等[6]的一项大型队列研究中提示了二者与骨骼㊁肌肉㊁皮肤受累的SLE存在某种关系,同时与轻度LN临床表现相关㊂血液生物标志物已在临床得到长期使用,其便捷㊁伤害性小的优点深受广大医务人员及患者喜爱,但仍存在一些局限性,无法对活动性LN进行准确识别,对疾病活动性检测效果差,不能够对LN进行准确的病例分型,而且随着研究的深入,这些指标在对LN活动性以及病情预测评估方面的效果也出现不小的争议㊂2㊀尿液生物标志物随着医学相关技术及尿液蛋白组学的不断发展与创新,有许多新的能反映LN病变的生物标志物被确认,尿液标本作为生物标志物具有来源优势,相对于病理活检以及血液生物标志物具有绝对无创的优点,且更易获取㊂人体肾脏能够对尿液进行重吸收,加之LN 患者病变部位位于肾脏,是尿液排泄前的贮藏部位,故尿液指标被认为是反映LN病情活动度的优选指标㊂2.1㊀24h尿蛋白定量:24h尿蛋白定量㊁血肌酐等项目的异常仍是LN患者常规检验的常见临床表现,并通过肾脏病理活检进行LN的确诊,Moroni G等[7]对381名患者进行随访的实验中显示,24h尿蛋白定量能够对LN的预后结果起到预测作用㊂㊃915㊃2.2㊀Tumour坏死因子样凋亡微弱诱导剂(Tumor nec-rosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK): TWEAK于1997年被发现,是肿瘤坏死因子超家族之中的一员,由多种肾细胞分泌而成,根据细胞类型的不同,具有多种不同功能㊂其mRNA在体内肺脏㊁肾脏等许多器官中均存在表达㊂在肾小管以及系膜细胞中,TWEAK与成纤维细胞生长诱导因子14(fibroblast growth factor-inducible14,Fn14)结合后能够激活核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信号传导以及旁系激酶系统,诱导细胞因子产生,如单核细胞趋化蛋白-1/趋化因子CC亚家族受体2㊁干扰素-γ诱导蛋白-10以及血管细胞黏附分子-1,并在存在诱导剂的条件下促使细胞凋亡的发生㊂正常情况下,TWEAK以及Fn14不会以较高的表达水平存在,而当肾脏出现炎症时,组织内Fn14的表达量会相应增加,进而引起TWEAK含量增多㊂随着医疗水平的进步,不断有实验证明,TWEAK-Fn14在LN发病过程中发挥作用,能够监测LN病情活动性㊂研究表明,当使用免疫抑制剂对LN发作期患者进行治疗时,对患者尿TWEAK进行检测有预测疗效的功能,结果表明,使用免疫抑制剂后完全缓解的患者,其尿TWEAK一直处于较低水平,用药后部分缓解的患者在经过3个月治疗时尿TWEAK出现下降,用药无效的患者其TWEAK水平始终处于较高水平[8]㊂M N Salem等[9]的一项横断面研究也表示TWEAK是早期检测活性LN的灵敏生物标志物㊂一项关于通过TWEAK预测SLE患者活动性LN的Meta分析[10]结果表明,TWEAK被认为是活动性LN患者潜在的生物标志物㊂以上研究均提示, TWEAK能够成为SLE患者LN诊断以及病情评估的有效生物学指标㊂2.3㊀中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutropil gelatinase-associated lipocalin,NGAL):NGAL是脂质运载蛋白的一种,在结肠㊁肾㊁肺上皮细胞以及中性粒细胞中表达,是肾脏出现损伤㊁应激或炎症的标志物㊂一项纳入92项研究的Meta分析结果提示,NGAL在预测儿科患者急性肾损伤方面具有良好的诊断性能[11]㊂NGAL是一种良好的生物标志物,在预测SLE患者是否存在LN的同时,也能预测患者慢性肾脏病的发展㊂一项针对拉丁美洲SLE患者的队列研究证明了尿NGAL是能够识别肾脏受累并对LN活动性进行鉴别的有效的生物标志物[12]㊂Elewa EA等[13]的研究证实了NGAL在预测肾发作方面的诊断准确性,结果显示, NGAL的测量水平随着肾脏疾病的活跃程度而增高,是一种能够连续追踪及预测肾脏疾病活动和LN发作的预测性生物标志物㊂Hammad A等[14]的研究通过对22例伴有LN和11例不伴有LN的活动性SLE患者进行NGAL指标的评估,结果提示,尿NGAL与系统性红斑狼疮疾病活动指数肾脏评分相关(r=0.5,P= 0.02),认为尿NGAL是青少年SLE增殖性肾炎的敏感标志物,证实了NGAL识别增殖性LN的能力㊂一项纳入21篇文章包括20项研究的Meta分析显示,包括了对白人㊁非裔美国人㊁西班牙裔㊁亚洲人和其他人等不同种族在内的SLE患者的研究中,NGAL表现良好,汇总灵敏度范围分别为0.72至0.87,特异性范围为0.67至0.91,用于诊断LN㊁活动性LN和肾脏发作的SROC曲线的AUC值均超过0.70[15]㊂值得注意的是,SROC曲线的Meta分析显示,NGAL识别LN的诊断特征较高(AUC值=0.92)㊂这些结果同样证实了尿NGAL是诊断㊁估计活动度和预测LN肾发作的有用生物标志物㊂此外,NGAL区分LN病理类型的有用性有待进一步研究㊂2.4㊀单核细胞趋化因子-1(Monocytechemoattractant-protein-1,MCP-1):MCP-1是一直以来被研究最多的LN尿生物标志物之一,MCP-1属CC-趋化因子家族,由76个氨基酸组成,编码于17号染色体上㊂在肾脏中,它由系膜细胞㊁上皮细胞㊁肾小管细胞以及平滑肌产生,主要有单核细胞㊁活化后的巨噬细胞㊁T细胞以及NK细胞表达㊂Ding Y等[16]的研究提示,LN患者的MCP-1水平显著高于健康对照组,在小鼠的实验模型中,MCP-1参与了肾小管间质损伤的发病机制,其募集单核细胞,并在间质中诱导纤维化的产生㊂该细胞因子与疾病的活动度有关,通过rSLEDAI等工具进行评估,结果显示高水平的MCP-1提示活动性LN,主要见于Ⅲ类和Ⅳ类肾炎㊂事实上,MCP-1水平会在肾脏疾病病情加重时显著升高,并随着病情的好转而逐渐降低㊂此外,在LN复发前的2~4个月,尿MCP-1水平可能会升高,这或许可以作为一个预测因素㊂Lee YH等[17]的一项纳入399例LN患者的Meta分析结果显示,活动性LN组的尿MCP-1水平显著高于非活动性LN组[标准化均数差=1.883,95%CI(0.811, 2.954),P=0.001],非活动性LN组的尿MCP-1水平也显著高于对照组[标准化均数差=1.812,95%CI(0. 628,2.996),P=0.003],证实了尿MCP-1水平不仅能够对是否患有LN做出判断,也能够对判断LN是否处于活动期给出帮助㊂Singh R G等[18]的研究也同样显示,MCP-1的水平会随着LN病情的发展而升高,且MCP-1的水平与LN的类型及疾病严重程度关系密切㊂因此,MCP-1水平可以作为对LN疾病活动度㊃025㊃判断以及疾病复发的监测指标㊂2.5㊀CD163:CD163是一种单链跨膜糖蛋白,属清道夫受体超家族B的第一亚组㊂CD163存在于血清和其他组织液中,是巨噬细胞活化的特异性标志物㊂血CD163能够反映巨噬细胞的活性,同时有报道指出,尿CD163水平具有成为肾脏病炎症指标的潜力,Yang G 等[19]在一项针对中国东部LN患者的队列研究中发现,高CD163组病理分类,活动指数和慢性指数评分均升高,与正常CD163组相比,高CD163组肾终点事件发生率增高㊂尿CD63水平能反映验证肾小球的浸润程度,可能具有区分LN炎症类别和组织学类别的能力㊂Inthavong H等[20]的一项针对儿童LN患者的研究发现,活动性LN患儿的尿CD163水平显著高于非活动性SLE患者和健康对照组,证实了尿CD163是识别活动性肾病SLE患者有希望的标志物㊂2.6㊀细胞血管黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1):VCAM-1是由内皮细胞表达的血管分子,与浸润白细胞中存在的整合素极晚期抗原4(Very late antigen-4,VLA-4)相互作用,参与炎症细胞的迁移和募集㊂严重肾脏疾病的特征是肾脏中的白细胞浸润,这也是导致LN的形态特征之一㊂在LN 实验模型中,包括内皮细胞在内的多种细胞在炎症介质的干预下分泌VCAM-1,而VCAM-1表达后能够加剧巨噬细胞以及T细胞对机体肾脏的损害㊂Singh 等[21]的一项纳入了74名LN患者㊁13名对照组和患有其他肾脏疾病个体的横断面研究发现,与对照组患者相比,患有肾脏疾病的患者其尿VCAM-1水平显著升高㊂而活动性LN患者尿VCAM-1水平也会相对升高,Gasparin A A等[22]对尿VCAM-1水平反映LN疾病活动的程度进行了更深层次的研究,不同于非活动性LN患者,活动性LN尿VCAM-1水平升高较明显,这进一步说明当疾病活动性减弱或进入慢性期时,LN 患者的尿VCAM-1水平可能会随之下降,这将会给LN的长期监测带来有利影响㊂有学者为研究尿VCAM-1水平是否能反映LN患者病情,对经肾脏穿刺活检确诊的Ⅰ至Ⅴ级的LN患者的尿VCAM-1水平进行检测,结果发现Ⅲ㊁Ⅳ㊁Ⅴ级患者VCAM-1水平明显高于前两者的结果,证明VCAM-1在对LN病情检测上确存在疗效[23]㊂3㊀小㊀结LN疾病发病复杂,理化结果通常不能准确对应临床表现,这造成了LN不容易被诊断的现状,导致LN 死亡率相对较高㊂尽管目前有许多生物标志物被用来评估和预测LN的活性,但到目前为止仍没有足够证据来证实这些生物标志物有效性的大规模的面向不同种族的纵向研究㊂根据目前的现实情况,单一的生物标志物并不能支持临床随访的完成,往往需要同时几种生物标志物的使用对LN患者进行监测㊂而生物标志物在病情诊断与监测方面展示出的潜力,应让我们重视对其的使用,围绕生物标志物展开大规模的纵向研究以证实其在LN患者诊断与病情评估方面的有效性,应是未来努力的方向㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀Rekvig OP.The dsDNA,anti-dsDNA antibody,and lupusnephritis:what we agree on,what must be done,and whatthe best strategy forward could 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临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点
临床肾小管损伤标志物、肾小管功能标志物、肾脏炎症标志物、纤维化标志物等诊断急性肾损知识要点一、肾小管损伤标志物1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）NGAL 广泛存在于人体的肾脏、肺、小肠等器官，正常时表达量低，肾小管损伤时显著升高。
诊断价值：其在 AKI 发生后 2 小时内即可在尿液中检测到升高，比血清肌酐和尿量更早反映损伤，且能监测疾病严重程度与预后。
2、尿肾损伤分子-1（KIM-1）KIM-1 由肾近曲小管上皮细胞合成和分泌，在人体正常肾脏组织中表达极低，而在肾毒性药物及肾缺血引起损伤后，在肾小管上皮细胞产生并持续高表达。
诊断价值：对 AKI 诊断具有重要作用，但早期预警效能相对较差，可作为诊断依据之一。
3、金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP-2）和胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7）TIMP-2 是 TIMP 家族成员之一，1 种相对分子质量为 21000 的金属蛋白酶抑制剂，参与肾脏病理的发生过程，包括肾小管与肾间质损伤、肾脏纤维组织增生与癌变。
IGFBP-7 是胰岛素样生长因子结合蛋白超家族成员，相对分子质量为29000 的分泌蛋白，广泛表达于机体多个器官组织，包括脑、肺、前列腺、胃肠道等，作为生长因子抑制剂参与如凋亡、细胞增殖、肿瘤抑制等多个生理病理过程。
IMP-2 与 IGFBP-7 均为肾小管损伤早期细胞应激反应标志物，参与细胞 G1 期阻滞。
诊断价值：尿液中 TIMP-2 与 IGFBP-7 的乘积在脓毒症所致 AKI 中有较好预测效能，可识别危重症合并 AKI 患者。
二、肾小管功能标志物1、胱抑素C（CysC）胱抑素 C（Cystatin C, CysC）是一种由 120 个氨基酸组成的低分子量（相对分子质量为 13000）、碱性非糖化蛋白质。
它的一个重要特性是，其水平主要受肾小球滤过率的影响，但不受肌肉含量、性别和年龄等因素的影响。
这使得 CysC 在评估肾功能时具有更高的准确性和稳定性，尤其是在老年人、肌肉量变化较大或存在肌肉疾病的患者中。
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NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况吴颖(综述);何再明(审校)【摘要】急性肾损伤是临床上常见的危重症。
近年来研究证实，人类中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ NGAL）是预测和早期诊断急性肾损伤较为理想的生物标志物。
NGAL具有能较早地出现于肾损伤的可逆阶段、与肾损伤程度呈剂量依赖性、很少被血液净化技术清除等优点；但同时，由于NGAL临界值范围较为宽泛、无权威指南明确指出NGAL的临床意义以及由于检测平台不同而导致检测结果存在差异等问题，也不容忽视。
%Acute kidney injury is a critical illness in clinical.In recent studies,it has been confirmedthat the human neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL) is a relatively ideal biomarker for predictionand early diagnosis of acute renal injury.There are a lot of advantages about NGAL:it can be earlierexpressed in the reversible stage of kidney injury;the concentration of urine NGAL or plasma NGAL is in adose-dependent relationship,that is proportional to the degree of damage;it is rarely cleared by renal replacementtechnology.While there are also some problems that can′t be ignored:the cut-off range of NGAL isbroad;there is no published authorative guidelines about NGAL′s clinical significance;variability may existbetween NGAL assays on different platforms.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)006【总页数】4页(P1058-1061)【关键词】急性肾损伤;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;生物标志物【作者】吴颖(综述);何再明(审校)【作者单位】上海市普陀区利群医院急诊医学科，上海200333;上海市普陀区利群医院急诊医学科，上海200333【正文语种】中文【中图分类】R446急性肾损伤是高发病率、高病死率、临床常见的严重疾病。
随着肾脏病学的发展，尽管对急性肾损伤病理生理特点的认识有了重大进展，但临床上针对急性肾损伤所采取干预措施的疗效存在不确定性；导致疗效不确定的部分原因是由于缺乏实时的、敏感性和特异性都较为理想的生物标志物来预测和早期诊断急性肾脏损伤。
近年来，人类中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)被公认是预测急性肾损伤较为明确的、新型标志物而成为研究热点。
现就人类NGAL作为急性肾损伤标志物的生物学特性、检测技术以及临床试验的研究进展综述如下。
人类NGAL又被称作脂质运载蛋白2或噬铁蛋白。
它是载脂蛋白家族的新成员，在1993年由Kjeldsen等[1]从被激活的中心粒细胞上清液中分离出来的物质，确定为共价结合的明胶酶多肽。
NGAL的相对分子质量为25 000，且存在多种结构形式[2]。
二聚体结构是中性粒细胞分泌的主要形式，相对分子质量为25 000单体结构则被认为是由受损的肾小管上皮细胞分泌出来的[3-4]。
慢性肾脏疾病患者尿液中可检测出多种形式的NGAL，然而只有单体形式的NGAL与肾小球滤过率成反比；且肾活检样本中的NGAL与肾小管萎缩以及间质纤维化程度有关[5]。
特定NGAL单体的检测可以减少菌尿或脓毒症中有中性粒细胞参与的任何混杂效应[4]。
大量研究证实，NGAL的配体主要是铁载体[6]，只有当含铁的NGAL与细胞表面特异性受体结合后，增加的细胞内铁浓度才可驱动铁相关基因的调控，进而减轻氧化应激[7]；并通过多种途径增加细胞修复，减少细胞凋亡[8]。
在肾脏组织的形成中，NGAL-铁载体-铁复合体可以促使肾单位分化，使肾原始细胞转化成肾上皮细胞[9]，并进一步促进肾上皮细胞的成熟[10]；临床前期动物模型研究提示，NGAL 是发生急性肾损伤超早期在肾表达最高的基因和蛋白之一[11]，且早于血肌酐升高。
尿液中的NGAL主要来源于远端的肾上皮细胞[9]，能直接进入尿液；血液中的NGAL不仅来源于受损的肾脏管状系统，也可来源于肾外器官[12]，病理状态下的肺、肝、肾等器官均可表达NGAL[13-14]。
有学者认为，血NGAL能较理想地反映系统炎性损伤，而尿NGAL则对诊断肾小管损伤有意义[15]。
NGAL的检测从最早的免疫印迹法到酶联免疫吸附测定法，再到如今的免疫分析法，检测能力不断增强。
目前常用的免疫分析仪主要有美国血液POC免疫检验分析系统(Alere Triage® NGAL test)、美国雅培公司尿液免疫检验系统(ARCHITECT analyser,Abbott Diagnostics)，以及使用粒子增强免疫比浊法测定尿液和血液NGAL的检验系统(NGAL TestTM,BioPorto Diagnostics)等，这3项检验均有欧洲共同市场安全标志，现已被欧洲、美国食品药物管理局批准使用于临床诊断。
研究发现，Triage® NGAL Test与酶联免疫吸附测定相关系数r值为0.94，ARCHITECT检测与酶联免疫吸附测定相关系数r值为0.99[16]。
ARCHITECT免疫分析比酶联免疫吸附测定法有更好的诊断性能，且重复性好[17]。
2013年，Kift等[18]对比了在不同分析平台上进行检验分析的68个尿液样本，结果确认了雅培ARCHITEC Ti2000SR尿NGAL测定在所有参数测试中是最令人满意的，而使用西门子公司ADVIA® 1800平台进行NGAL的测试，却存在定量的局限性问题。
Triage® NGAL test检测仪器用来处理单一的血液样品，需要的样本量少[1]。
而ARCHITECT分析仪主要用来检测尿NGAL单体形式[18]，Grenier等[19]研究表明，ARCHITECT可以同时处理大量的样品；即使使用不同批号的试剂、在不同的时间进行分批检测，NGAL的检测结果均被确认是准确的，且具有较好的可重复性；通常尿液样本短期可保存在2～8 ℃有很好的稳定性，-70 ℃或更低的温度可长期储存样品。
急性肾损伤是一种由多种病因所引起的以肾功能迅速恶化、代谢产物潴留、水电解质和酸碱平衡紊乱为主要特征的疾病。
目前用于临床判断急性肾损伤的病情指标主要包括肾脏损伤的严重程度和病程、血肌酐、尿素、尿量等[20]。
这些传统的指标受干扰因素多、敏感性不高，难以早期识别出肾脏受损。
伴随着一次肾脏急性事件的发生，血肌酐水平的上升是延后几个小时甚至几天的；单一血肌酐值的测定往往也不能区分出正常的肾功能、急性肾损伤、慢性肾脏病以及脱水引起的氮质血症之间的不同[21]。
在发生急性肾脏损伤后，患者又将面临感染机会增加、肾外器官损害、慢性肾损伤进展以及再住院率上升的新问题[22]。
因此，临床研究需要更好的生物学标志物。
NGAL作为一种无创、迅速、确实可操作的急性肾损伤生物学标志物，一直备受临床研究关注。
Devarajan[23]认为通过NGAL检测诊断急性肾损伤与通过肌钙蛋白检测诊断心肌梗死存在同等价值。
NGAL被认为是较为理想的生物标志物，其具有以下特点：①NGAL在肾脏损伤的早期(这种损伤还只是潜在的、可逆的阶段)就已经被表达出来了[24]；②尿液或血清中的NGAL伴随肾损害程度呈现剂量依赖性的快速上升[21]；③对于临床风险评估，可根据NGAL显著增加的数值采取早期干预措施，以限制肾脏进一步的损伤[25]；④在连续性血液净化治疗时，NGAL的血浆清除率只有5 mL/min[26]，这种不被血液净化治疗技术所清除的特性也预示着NGAL可以用来反映肾脏损伤的程度，并且在进行血液净化治疗中监测肾功能的改善情况。
2009年公布的一项有关NGAL的Meta研究结果提示，NGAL预测急性肾损伤的受试者工作特征曲线下面积为0.8，随后行血液透析治疗的受试者工作特征曲线下面积值为0.78[27]。
一项对661例疑似脓毒症患者进行急性肾损伤预测以及相关病死的研究结果显示[28]，NGAL的检测优于血肌酐，且当血液中NGAL水平超过150 μg/L时，其灵敏度为96%、特异度为50%。
此外，在一项多中心研究中[29]研究人员对1635例急诊患者尿液中的生物标志物进行了检测，研究结果同样显示，尿NGAL是最有用的生物标志物(临界值为104 μg/L时，尿NGAL灵敏度为81%，特异度为68%)，它可以用来预测急性肾损伤患者的严重程度以及持续时间。
Mårtensson等[30]研究了脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克患者的炎症反应对血清和尿液中NGAL水平的影响(无论这些患者是否伴有急性肾损伤)，此项研究结果中的血清NGAL(受试者工作特征曲线下面积为0.85)和尿NGAL(受试者工作特征曲线下面积为0.86)均提示，在发病12 h内血尿NGAL是预测急性肾损伤较为理想的指标；相对于脓毒症休克患者，对比尿NGAL(受试者工作特征曲线下面积为0.86)而言，血清NGAL(受试者工作特征曲线下面积为0.67)预测急性肾损伤的能力是相对不太可靠的。
此外，还有研究者[31]根据重症监护病房中重症患者检测出的NGAL对急性肾损伤进行了预测(类似于血肌酐推导肾小球滤过率)，结果显示，血清NGAL(受试者工作特征曲线下面积为为0.7)和尿NGAL(受试者工作特征曲线下面积为0.79)的诊断价值也均优于血肌酐(受试者工作特征曲线下面积为0.65)和肾小球滤过率(受试者工作特征曲线下面积为0.67)[肾小球滤过率<60 mL/(min·1.73m2)除外]。
多中心的TRIBE研究预期评价了心脏手术后1219例成年人[32]和311例儿童[33] NGAL的检测指标，结果显示，尿液或血清NGAL水平集中在术后6 h达高峰，进而进一步证实血尿NGAL用于预测心脏手术后急性肾脏损伤的临床价值。