早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展
肾损伤分子1在急性肾损伤与修复中的作用研究进展
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肾损伤分子-1：早期肾小管损伤与修复的生物学标记
。一 项 越多研究 提示 ，Ｉ Ｋ Ｍ一１同样 在各种 Ｃ Ｄ患 者 的肾小管 中表达 Ｋ 上调 ， 包括局灶节段性 肾小球硬化 、 Ａ肾病 、 Ｉ ｇ 系膜增生性 肾小球 肾炎 、 糖尿病肾病等 ， 可能与肾间质炎症和纤维化机制相关 【 】 。 与Ａ Ｉ Ｋ 情况 相似 ， 研究 发现 Ｃ Ｄ患者 肾小管 去分化 上皮 Ｋ
≥０ ３ｍｇｄ。结 果 显 示 ， Ｉ 一１预 测 Ａ Ｉｎ＝ ６ 的术 后 ０ｈ ． ／ ｌ ＫＭ Ｋ（ ３） 、 在 早 期 研 究 中 ， Ｋ Ｍ 一１蛋 术后 ３ｈＡ Ｃ 分别 为 ０ ６ 尿 Ｉ Ｕ ｓ ． ８和 ０ ６ Ｎ Ｇ（ ．５； Ａ Ｎ—ａｅｙ —Ｂ— ｌ ｃｔｌ ｇｙ ． 白定量 的检测 主要是 采取直接夹心酶联免疫法 （ ｉ ｃ ｓｎ ｗｃ ｃｓｍｉ ｄｓ ） ｄ ｅｔ ａｄ ｉ ｒ ｈ ｏａ ｎ ａｅ 分别为 ０ ６ ｉ ． １和 ０ ６ ； Ｇ Ｌ分别为 ０ ５ ．３Ｎ Ａ ．９和 ０ ６ 。 ．５ ３ １ ＫＭ 一１的 检 测 方 法 ． Ｉ ３ Ｋ Ｍ 一１的检 测 及 其 稳 定 性 Ｉ
采 集 ２ ３ 尿液 。两种方法 之 间、 ０～ ０ 方法 本身 的变异 系数均 １ 以上 。 倍
＜１ ％ 。 ０
Ｌａｇｓ ｉ ｏ 等 比较 ６个尿液生物学标记物对 Ｃ Ｂ术后 Ａ Ｉ ｎ Ｐ Ｋ
研 究显 示 ， Ｋ Ｍ 一１蛋 早 期诊断能力 。这项前瞻性研究 纳入 １３例行 Ｃ Ｂ术患者 ， 尿 Ｉ ０ Ｐ 术 白分别在 ４℃和室温 中放置 ２ ， ４ｈ 均未失效 ； 一８ 在 ０℃储存 、 反 后 ２ｈ检测 Ｋ Ｍ 一１ Ｎ Ｇ、 Ｇ Ｌ Ｉ Ｉ 、 Ａ Ｎ Ａ 、Ｌ一１ 、 ｙＣ和 Ｏ 一微球 蛋 ８ Ｃ ｔ 复 冻结 一解冻长达 ２年也未失效 。这充分说 明了尿 Ｋ Ｍ一１的 Ｉ 白。Ａ Ｉ Ｋ 定义为血清肌酐在 Ｃ Ｂ术后 ７ Ｐ ２ｈ内升 高 ≥５ ％ 。结 ０
肾损伤分子-1与肾小管损伤研究进展
肾小 管上 皮 细 胞 （ｅ ａ ｔｂ ｌｒｅｉ ｅｉ ｅｌＲ Ｅ ） 伤 ｒｎ ｌｕ ｕａ ｐｔ ｌ ｌ ｌ Ｔ Ｃ 损 ｈ ａｃ ， 是各 种 急 慢 性 肾病 的病 理 特 点 ， 脏 受 缺 氧 、 肾 中毒 、 细胞 炎性 反 应 因 子 、 浆 蛋 白或 葡 萄 糖 等 因 素 作 用 后 ， Ｔ Ｃ 活 化 、 生 、 血 Ｒ Ｅ 增
重 庆 医学 ２ １ ０ ０年 １ ０月 第 ３ ９卷 第 １ ９期
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２ ５ ６６
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综
述 ・
肾损伤 分 子一 肾小 管损 伤研 究进 展 １与
霍 文 谦 综 述 ， 克 勤 ， 风 烁 审 校 张 靳
（ 第三军 医大 学大坪 医院泌尿 外科 ， 重庆 ４ ０ ４ ） ０ ０ ２
凋亡 ， 管 扩 张 、 型 形 成 ， 终 导 致 小 管 萎 缩 和 （ ） 维 化 ， 小 管 最 或 纤
是 终 末 期 肾病 主 要 原 因 和 共 同 病 理 过 程 ］ 近 年 来 发 现 的 肾 。
损 伤 分 子 一 （ ｉｎ ｙ ｉ ｕ ｙｍｏｅ ｕｅ１ ＫＩ １ 是 一 种 新 的 Ｉ型 １ ｋｄ ｅ ｊ ｒ ｌ ｌ ， Ｍ一） ｎ ｃ 一
定 肾 移 植 术 后 肾 功 能 不 全 的 原 因 。Ｔｉ ｍｍｅｅ ｒｎ等 ｌ 还 评 估 了 ８ 州
尿 ＫＩ １在 移 植 患 者 的应 用 ， 察 了术 后 平 均 ６年 的 患者 ， Ｍ一 观 检
测 了尿 中 ＫＩ １的基 础 分 泌 ， 果 提 示 ＫＩ １分 泌 水 平 可 预 Ｍ 结 Ｍ一
报 道 约 ９ 的透 明 细 胞 癌 患 者 其 肿 瘤 组 织 高 表 达 ＫＩ １ 在 １ Ｍ－ ，
肾细 胞 中识 别 一 种 新 的 Ｉ型 跨 膜 蛋 白 ， 名 为 Ｋ Ｍ一 ， 大 量 命 Ｉ １其 表 达 于 缺 血 再 灌 注 损 伤 后 再 生 的 近 曲 小 管 上 皮 细胞 ， 肾小 管 与
新生儿早期肾损伤的评估
㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金资助项目(81360114)㊁国家自然科学基金资助项目(81660130)通信作者:高霞,E m a i l :ga o x i a 0219@163.c o m 新生儿早期肾损伤的评估:经典指标到代谢组学的革新刘华杰1,高 霞2(1.甘肃中医药大学研究生院,甘肃兰州730000;2.甘肃省人民医院儿科,甘肃兰州730000) 摘 要:急性肾损伤(a c u t e r e n a l i n j u r y,A K I )是新生儿死亡的独立危险因素㊂目前,临床上有关肾损伤的经典诊断标准为血清肌酐(s e r u mc r e a t i n i n e ,S C r )和血尿素氮(b l o o du r e an i t r o g e n ,B U N ),已被指出在评估早期肾损伤时具有明显的局限性和滞后性㊂随着对早期肾损伤研究的深入,半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (c y s t a t i nC ,C y s -C ),中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(n e u t r o p h i l g e l a t i n a s ea s s o c i a t e dl i p o c a l i n ,N G A L ),肾损伤分子1(k i d n e y i n j u r ym o l e c u l e -1,K I M -1)和白细胞介素18(i n t e r l e u k i n -18,I L -18)等有希望成为诊断新生儿早期肾损伤的生化指标,但尚未得到临床病例的广泛验证㊂代谢组学方兴未艾,从代谢组中寻找A K I 生物代谢标志物成为研究热点㊂本文就新生儿肾损伤的早期评估指标的研究进展进行综述㊂关键词:急性肾损伤;新生儿;半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C ;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白中图分类号:R 692.5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2018)09-0825-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2018.09.020 肾损伤是新生儿重症监护病房(n e o n a t a li n t e n s i v e c a r eu n i t ,N I C U )中经常遇到的疾病之一㊂急性肾损伤(a c u t e r e n a l i n j u r y,A K I )是新生儿死亡的独立危险因素[1],据报道,在N I C U 住院的新生儿中A K I 发生率大约为8%~24%,病死率约10%~61%[2-3]㊂已知,早期肾损伤是一种潜在的可逆性综合征,其特征是肾小球滤过率急剧下降㊂由于新生儿早期肾损伤通常无特异临床症状,如果没有进行相关的检查,很多A K I 病例常会被漏诊[2,4],导致患儿错失早期最佳干预时机㊂一份来自91家医院参与的调查数据显示,我国患慢性肾脏病(C K D )儿童数量在1990~2002年的12年中升高了4.3倍[5],而且许多成人期C K D 是儿童期病程的延续㊂因此,如何在早期准确地识别肾脏损伤,降低新生儿的病死率以及童年和成年期的并发症,是研究者一直以来研究的难点问题㊂1 经典的生化检测指标众所周知,血清肌酐(S C r )和血尿素氮(B U N )是临床上检测肾损伤的经典指标㊂有关研究已经证实,新生儿的S C r 在生命的前两天反映的是母体的S C r 水平,足月健康新生儿S C r 水平随出生日龄逐渐下降,至生后2周稳定到正常水平[6]㊂然而,在早产儿中S C r 表现出与足月新生儿不同的情况,即其下降具有不稳定趋势㊂有报道表明,在胎龄低于26周的早产儿中,S C r 短暂增加,生后第3天达高峰,随后才逐渐下降[7-8]㊂另外,S C r 和B U N 只能体现肾脏受损的后果,这对于早期肾损伤的判断并不敏感㊂原因在于在肾功能下降的早期,难以检测到S C r 和B U N 水平的显著变化[9]㊂诸多非肾性因素,如年龄㊁性别㊁肌肉量㊁饮食情况㊁肝脏疾病㊁慢性器质性病变等影响S C r 的水平,此外,B U N 随尿素合成的增加而升高,随内㊁外源性蛋白负荷的改变而变化的事实,均成为早期肾损害评估的干扰因素[10-11]㊂因此,一些替代经典检测的生化指标正在被研究并报道㊂2 新兴的生化检测指标近年来,随着对肾损伤的深入研究,研究者们从动物模型中发现了至少20余种与早期肾损伤有关的血清学及尿液生化指标㊂半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (C y s -C ),中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L ),肾损伤分子1(K I M -1)和白细胞介素18(I L -18)等已被报道并在新生儿中进行了研究,且证实对于早期肾损伤有预测价值㊂2.1 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (C y s -C ) C y s -C 是由122个氨基酸组成的相对分子质量为13000的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂㊂C y s -C 由体内有核细胞以相对恒定的速率产生后,既能被肾小球分泌,又能被近端小管重吸收,故而用于评估肾功能㊂与经典检测指标相比,首先,C y s -C 水平不受年龄,性别,种族,感染,肝脏疾病或炎症等的影响[12];其次,不同于S C r ,C y s -C 以恒定的速度产生,不通过肾小管分泌,其血清浓度是通过肾小球滤过来衡量的;最㊃528㊃‘临床荟萃“ 2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s ,S e pt e m b e r 5,2018,V o l 33,N o .9Copyright ©博看网. All Rights Reserved.后,C y s-C分布在细胞外液中,而S C r则分布在全身内环境中,因此,当肾小球滤过率降低时,血清C y s-C 比S C r升高更快[13]㊂E l m a s等[14]发现在发生早期肾损伤的新生儿中,C y s-C的水平明显增高,且其与早产儿窒息有一定的相关性㊂在另一项关于窒息后新生儿的研究中,方明俊等[15]发现血清C y s-C的水平比S C r和B U N更能及时反映窒息后新生儿肾损伤情况,较对照组,窒息组患儿C y s-C明显升高,且窒息程度越重升高越明显㊂此外,在一项大型临床研究[16]中,研究者发现,在心脏术后12小时,C y s-C 浓度在A K I患者中显着增加,并且在24小时时仍然升高㊂12小时的C y s-C浓度与A K I的严重程度和持续时间以及住院时间密切相关㊂因此,在新生儿A K I中,C y s-C也有较广泛的应用㊂2.2中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(N G A L) N G A L是由活化的嗜中性粒细胞分泌的脂质运载蛋白,其相对分子质量为25000㊂D e v a r a j a n[17]研究表明,N G A L是一种急性期蛋白质,在不同的炎症及癌症中表达上调㊂在诱导肾脏缺血再灌注损伤的实验研究过程中,研究者观察到N G A L能通过减少细胞凋亡和增加肾小管细胞增殖来减弱肾组织损伤程度[18]㊂而在肾组织中,N G A L则主要表达于远端小管,能被肾小球滤过,并通过近端小管重吸收[19]㊂有研究对早产儿尿液的N G A L进行检测,证明其对早期肾损伤有预测价值㊂同时,有报道表明N G A L能够预测早期肾损伤和评估肾损伤的严重程度,在评估的最低N G A L浓度截止值为0.05n g/m g时,未来48小时检测到A K I的灵敏度和特异度分别为85%和44%;在1.5n g/m g最高截断值时,特异度为97%,灵敏度为54%[20-21]㊂同样地,已有研究证实N G A L是A K I向C K D发展的关键预测分子[22]㊂此外,越来越多的研究表明,血清和尿液中N G A L在肾损伤后几分钟内快速增加㊂因此,基于在肾损伤评估中的独特优势,N G A L在临床研究中将作为重要的参考指标被广泛用于评估早期肾损伤㊂2.3肾损伤分子(K I M-1) K I M-1是肾小管上皮细胞上的磷脂酰丝氨酸受体㊂研究表明,当肾损伤发生时,m R N A K I M-1水平增加,进一步研究发现,在缺血性或中毒性损伤后,肾小管上皮细胞去分化, K I M-1从近端小管细胞脱落并分泌到尿液中,具有将正常近端小管细胞转化为吞噬细胞的功能,能识别和吞噬缺血后肾组织中的凋亡细胞,进而参与清除管腔内凋亡的细胞碎片[23-24]㊂有研究者对20例年龄为1月至17岁因肾盂输尿管连接部梗阻而引起严重先天性肾积水的儿童进行了一项前瞻性研究,并对受试者进行了肾盂成形术㊂其结果显示:梗阻肾的患者的尿K I M-1水平显著升高,术后3个月,尿K I M-1浓度明显下降[25]㊂最近,研究者对123例发生肾损伤的不同胎龄的早产儿尿液进行K I M-1检测,发现在胎龄(G A)ɤ26周的52例婴儿中,K I M-1的几何平均数和95%置信区间分别为226n g/L㊁184~277n g/L,而随着G A的增加,K I M-1逐渐下降,具体表现为在26~28周㊁28~30周和30~36周的婴儿中,几何平均数分别为158n g/L㊁155n g/L 和143n g/L[26]㊂2.4白细胞介素18(I L-18)近年来,尿液中的I L-18水平也被推荐作为早期肾损伤的评估指标㊂I L-18是一种炎症因子㊂当炎症反应发生时,I L-18最初以其相对分子量为24000无活性形式合成,随后通过半胱天冬酶1转化为活性形式相对分子量为18000全身性促炎细胞因子[27]㊂有报道指出,I L-18参与急性缺血性A K I,L i等[28]通过动物实验表明, I L-18在发生A K I小鼠的肾小管上皮细胞中高表达㊂有研究者比较了6月龄以下患儿心脏手术前㊁术后尿液I L-18的水平,结果显示,I L-18升高的患者发生A K I的概率增加了24倍[29]㊂L i等[30]研究证实,A K I新生儿的尿中的I L-18水平显著升高㊂在该项研究中,研究者即使在控制了诸如胎龄㊁性别㊁出生体重等因素之后,发现尿液中的I L-18水平也能较好的反映A K I的发生㊂为了探讨不同生化指标的敏感性,有研究者对新兴的生化指标进行了对比研究㊂其中在对窒息新生儿A K I研究中,A s k e n a z i等[31]对C y s-C㊁N G A L㊁K I M-1和I L-18等6种不同的新兴生化指标进行了综合检测,结果表明:A K I患者N G A L水平明显高于对照组,而C y s-C㊁K I M-1和I L-18的水平对预测A K I差异无统计学意义,且N G A L每增加100n g/ m L,A K I发生率增加20%㊂此外,该项研究还发现在生后7天,尿液中的K I M-1水平能预测病死率㊂又有研究表明,在心脏术后发生A K I患儿中,N G A L 和C y s-C水平在损伤开始12小时就可升高,且N G A L比C y s-C升高的更早[32]㊂有报道称在缺血性或肾毒性A K I中,K I M-1较N G A L更敏感,且K I M-1不受肾前氮质血症㊁尿路感染或C K D的显著影响[33]㊂这些研究提示,多种生化指标的联合检测较单一检测更能及早预测肾损伤㊂3潜在的生物代谢标志物随着高通量技术的发展,与临床医学相关的 组学 领域的进步明显加快㊂代谢组学是最新的 组学 技术之一,L i n d o n将代谢组学定义为 个体代谢㊃628㊃‘临床荟萃“2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2018,V o l33,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.状态的全面总体概述 ,换句话说,也就是 特定细胞过程留下的化学指纹快照 [34]㊂作为分析生物化学的一个新兴领域,代谢组学有可能在监测实时肾功能和检测肾脏不良事件方面发挥重要作用㊂在代谢组学的临床实践中,越来越多的应用似乎为新生儿A K I的早期诊断和治疗以及改善新生儿临床结局提供了新的极具吸引力的技术观点㊂C h u等[35]做的一项关于窒息后新生儿尿液代谢组学的研究中发现窒息后的新生儿戊二酸㊁乳酸等代谢指标水平增高,并且这些指标与神经系统发育障碍显著相关㊂2011年,有学者通过比较不同胎龄新生儿的尿液代谢谱,发现不同胎龄之间尿代谢物差异有统计学意义[36]㊂同时,有学者进一步采用代谢组学技术证实:与足月新生儿相比早产儿的尿代谢指标随时间的推移会有显著改变[37]㊂在H a n n a 等[38]研究中,他们对庆大霉素所致肾损伤的新生大鼠尿液进行了检测发现:肾损伤时,其尿液代谢模式有改变㊂特别地,在给予庆大霉素之后,主要表现为葡萄糖㊁半乳糖㊁N-乙酰氨基葡糖㊁肌醇㊁丁酸和3-羟基丁酸增高,随后瓜氨酸和假尿苷增加,而后又降低㊂最近的一项前瞻性研究发现丙二醇和乙二醇可以认为是早产儿A K I的胎龄预测指标[39]㊂该项研究还发现对于发生A K I的新生儿,其胎龄与代谢物相关,丙酮酸代谢可能参与调控孕龄;对于未发生A K I的新生儿而言,甘氨酸与胎龄呈一定的相关性㊂综上所述,新生儿肾损害是一个亟待探讨和研究的重点问题㊂目前,S C r和B U N仍被用作判断肾损伤,但这些经典的检测指标对于判断早期肾损伤不够敏感㊂新进的血清学和尿生化指标,如C y s-C㊁N G A L㊁K I M-1㊁I L-18等被进一步发现,已有研究报道表明,这些指标可以在S C r和B U N升高之前被检测到,并在数小时而不是数天内对A K I进行诊断㊂不过,也有报道质疑这些新兴生化指标在诊断早期肾损伤时准确性和可靠性,因而需要更多的研究来阐明它们的有效性㊂与此同时,找到新的指标来判断早期肾损伤同样不可忽略㊂已经在肾脏学领域得到实践的代谢组学便是相应研究的重大成果之一㊂在技术和分析工具创新的基础上,代谢组学能详细的反应肾脏发生损伤时病理生理过程,从而确定新的代谢物标志物㊂与成年人相比,新生儿㊁婴儿和儿童是 新兴 的有机体[40],对代谢模式的影响相对较小㊂由此,在不久的未来,随着代谢组学的发展与成熟,将可能为新生儿的早期肾损伤提供新的敏感指标㊂参考文献:[1] A m b a l a v a n a n N,B a i b e r g e n o v a A,C a r l o WA,e ta l.E a r l yp r e d i c t i o no f p o o r o u t c o m ei n e x t r e m e l y l o w b i r t h w e i g h ti n f a n t s b y c l a s s i f i c a t i o n t r e e a n a l y s i s[J].JP e d i a t r,2006,148(4):438-444.[2] D e J e s u sL C,P a p p a sA,S h a n k a r a nS,e t a l.R i s k f a c t o r s f o rp o s t-n e o n a t a l i n t e n s i v ec a r eu n i td i s c h a r g e m o r t a l i t y a m o n ge x t r e m e l y l o wb i r t hw e i g h t i nf a n t s[J].JP e d i a t r,2012,161(1):70-74.e1-2.[3]S a f i n aA I,D a m i n o v aMA,A b d u l l i n aG A.A c u t e k i d n e y i n j u r yi nn e o n a t a l i n t e n s i v ec a r e:m e d i c i n e s i n v o l v e d[J].I n t JR i s kS a fM e d,2015,27(S u p p l1):S9-S10.[4] C e r d a J.O l i g u r i a:a ne a r l i e ra n da c c u r a t eb i o m a r k e ro f a c u t ek i d n e y i n j u r y[J].K i d n e y I n t,2011,80(7):699-701. [5]中华医学会儿科学分会肾脏病学组.91所医院1990-2002年小儿慢性肾衰竭1268例调查报告[J].中华儿科杂志,2004, 42(10):724-730.[6] D r u k k e r A,G u i g n a r d J P.R e n a la s p e c t s o ft h et e r m a n dp r e t e r mi n f a n t:as e l e c t i v eu p d a t e[J].C u r r O p i n P e d i a t r, 2002,14(2):175-182.[7] G a l l i n i F,M a g g i oL,R o m a g n o l i C,e t a l.P r o g r e s s i o n o f r e n a lf u n c t i o n i n p r e t e r m n e o n a t e s w i t hg e s t a t i o n a la g eɤ32w e e k s[J].P e d i a t rN e p h r o l,2000,15(1-2):119-124.[8] C u z z o l i nL,F a n o sV,P i n n aB,e t a l.P o s t n a t a l r e n a l f u n c t i o ni n p r e t e r mn e w b o r n s:a r o l e o f d i s e a s e s,d r u g s a n d t h e r a p e u t i ci n t e r v e n t i o n s[J].P e d i a t rN e p h r o l,2006,21(7):931-938.[9] E s p a n d i a r i P,Z h a n g J,R o s e n z w e i g B A,e t a l.T h e u t i l i t y o f ar o d e n tm o d e l i n d e t e c t i n g p e d i a t r i c d r u g-i n d u c e d n e p h r o t o x i c i t y[J].T o x i c o l S c i,2007,99(2):637-648.[10]S t a rR A.T r e a t m e n to fa c u t er e n a l f a i l u r e[J].K i d n e y I n t,1998,54(6):1817-1831.[11] R a c h o i nJ S,D a h e rR,M o u s s a l l e mC,e t a l.T h e f a l l a c y o f t h eB U N:c r e a t i n i n e r a t i o i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2012,27(6):2248-2254.[12] Z h uJ,Y i nR,W uH,e t a l.C y s t a t i nCa s a r e l i a b l em a r k e r o fr e n a l f u n c t i o n f o l l o w i n g h e a r tv a l v er e p l a c e m e n t s u r g e r y w i t hc a rd i o p u l m o n a r y b y p a s s[J].C l i n C h i m A c t a,2006,374(1-2):116-121.[13] T e n s t a dO,R o a l d A B,G r u b b A,e ta l.R e n a lh a n d l i n g o fr a d i o l a b e l l e dh u m a n c y s t a t i nC i n t h e r a t[J].S c a n d JC l i nL a bI n v e s t,1996,56(5):409-414.[14] E l m a sA T,T a b e lY,E l m a sO N.S e r u m c y s t a t i nC p r e d i c t sa c u t e k i d n e y i n j u r y i n p r e t e r m n e o n a t e s w i t h r e s p i r a t o r yd i s t re s s s y n d r o m e[J].P e d i a t r N e p h r o l,2013,28(3):477-484.[15]方明俊,张薇,俞全胜,等.血清胱抑素C检测对新生儿窒息患儿肾功能评估的临床意义[J].临床儿科杂志,2010,28(8): 752-754.[16] K r a w c z e s k i C D,V a n d e v o o r d eR G,K a t h m a nT,e t a l.S e r u mc y s t a t i nCi sa ne a r l y p r ed i c t i v eb i o m a r ke ro fa c u t e k i d n e yi n j u r y a f t e r p e d i a t r i cc a r d i o p u l m o n a r y b y p a s s[J].C l i nJA mS o cN e p h r o l,2010,5(9):1552-1557.[17] D e v a r a j a nP.N e u t r o p h i l g e l a t i n a s e-a s s o c i a t e dl i p o c a l i n:n e w㊃728㊃‘临床荟萃“2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2018,V o l33,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.p a t h s f o ra no l ds h u t t l e[J].C a n c e rT h e r,2007,5(B):463-470.[18] M i s h r aJ,M o r iK,M a Q,e ta l.A m e l i o r a t i o no f i s c h e m i ca c u t e r e n a l i n j u r yb y n e u t r o p h i l g e l a t i n a s e-a s s oc i a t ed l i p o c a l i n[J].JA mS o cN e p h r o l,2004,15(12):3073-3082.[19] D e v a r a j a n P.N e u t r o p h i l g e l a t i n a s e-a s s o c i a t e d l i p o c a l i n-a ne m e r g i n g t r o p o n i nf o r k i d n e y i n j u r y[J].N e p h r o l D i a lT r a n s p l a n t,2008,23(12):3737-3743.[20] L a v e r y A P,M e i n z e n-D e r rJ K,A n d e r s o n E,e ta l.U r i n a r yN G A L i n p r e m a t u r e i n f a n t s[J].P e d i a t rR e s,2008,64(4): 423-428.[21] Z a p p i t e l l i M,W a s h b u r n K K,A r i k a n A A,e t a l.U r i n en e u t r o p h i l g e l a t i n a s e-a s s o c i a t e d l i p o c a l i n i s a ne a r l y m a r k e ro fa c u t ek i d n e y i n j u r y i n c r i t i c a l l y i l lc h i l d r e n:a p r o s p e c t i v ec o h o r t s t ud y[J].C r i tC a r e,2007,11(4):R84.[22] V i a uA,K a r o u iK E,L a o u a r i D,e t a l.L i p o c a l i n2i s e s s e n t i a lf o r c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e p r og r e s s i o n i nm i c e a n dh u m a n s[J].JC l i n I n v e s t,2010,120(11):4065-4076.[23] A r g y r i I,X a n t h o sT,V a r s a m i M,e ta l.T h er o l eo fn o v e lb i o m a r k e r s i ne a r l y d i a g n o s i sa n d p r o g n o s i so fac u t ek id ne yi n j u r y i nn e w b o r n s[J].A m JP e r i n a t o l,2013,30(5):347-352.[24] C h i m u r aT,A s s e l d o n kE J P V,H u m p h r e y sB D,e t a l.K i d n e yi n j u r y m o l e c u l e-1i s a p h o s p h a t i d y l s e r i n e r e c e p t o r t h a t c o n f e r sa p h a g o c y t i c p h e n o t y p eo ne p i t h e l i a l c e l l s[J].JC l i nI n v e s t,2008,118(5):1657-1668.[25] B o n v e n t r e J V,V a i d y a V S,S c h m o u d e r R,e t a l.N e x t-g e n e r a t i o nb i o m a r k e r sf o rd e t e c t i n g k i d n e y t o x i c i t y[J].N a tB i o t e c h n o l,2010,28(5):436-440.[26] A s k e n a z i D J,K o r a l k a rR,L e v i t a nE B,e t a l.B a s e l i n ev a l u e so fc a n d i d a t e u r i n ea c u t e k i d n e y i n j u r y b i o m a r k e r s v a r y b yg e s t a t i o n a l a g e i n p r e m a t u r e i n f a n t s[J].P e d i a t r R e s,2011,70(3):302-306.[27]S a r a f i d i sK,T s e p k e n t z iE,A g a k i d o u E,e ta l.S e r u m a n du r i n e a c u t ek i d n e y i n j u r y b i o m a r k e r s i na s p h y x i a t e dn e o n a t e s[J].P e d i a t rN e p h r o l,2012,27(9):1575-1582. [28] L iY,L iX,Z h o uX,e ta l.I m p a c to f s e p s i so nt h eu r i n a r yl e v e l o f i n t e r l e u k i n-18a n dc y s t a t i nCi nc r i t i c a l l y i l ln e o n a t e s[J].P e d i a t rN e p h r o l,2013,28(1):135-144.[29] H a z l e MA,G a j a r s k i R J,A i y a g a r i R,e t a l.U r i n a r yb i o m a r k e r s a n d r e n a l n e a r-i n f r a r e d s p ec t r o s c o p y p r ed i c ti n t e n s i v ec a r eu n i to u t c o m e sa f t e rc a r d i a cs u r g e r y i ni n f a n t sy o u n g e r t h a n6m o n t h s o f a g e[J].JT h o r a cC a r d i o v a s cS u r g, 2013,146(4):861-867.[30] L iY,F uC,Z h o uX,e t a l.U r i n e i n t e r l e u k i n-18a n d c y s t a t i n-Ca s b i o m a r k e r s o f a c u t ek i d n e y i n j u r y i n c r i t i c a l l y i l l n e o n a t e s[J].P e d i a t r N e p h r o l,2012,27(5):851-860.[31] A s k e n a z i D J,M o n t e s a n t i A,H u n l e y H,e t a l.U r i n eb i o m a r k e r s p r e d ic ta c u t ek id ne y i n j u r y a n d m o r t a l i t y i nv e r yl o wb i r t h w e i g h t i n f a n t s[J].JP e d i a t r,2011,159(6):907-912.[32] G h o n e m y T A,A m r o GM.P l a s m a n e u t r o p h i l g e l a t i n a s e-a s s o c i a t e d l i p o c a l i n(N G A L)a n d p l a s m a c y s t a t i nC(C y s C)a sb i o m a r k e ro fac u t ek id ne y i n j u r y af t e rc a r d i a cs u rg e r y[J].S a u d i JK i d n e y D i sT r a n s p l,2014,25(3):582-588.[33] M u s s a p M,N o t o A,F a n o s V,e ta l.E m e r g i n g b i o m a r k e r sa n d m e t ab o l o m ic sf o ra s s e s s i n g t o x i cn e p h r o p a t h y a n da c u t ek i d n e y i n j u r y(A K I)i n n e o n a t o l o g y[J].B i o m e d R e sI n t, 2014:602526.[34] L i n d o n J C,N i c h o l s o n J K.S p e c t r o s c o p i c a n d s t a t i s t i c a lt e c h n i q u e s f o r i n f o r m a t i o n r e c o v e r y i n m e t a b o n o m i c s a n dm e t a b o l o m i c s[J].A n n u R e v A n a lC h e m(P a l o A l t oC a l i f), 2008,1:45-69.[35] C h u C Y,X i a o X,Z h o u X G,e t a l.M e t a b o l o m i c a n db i o i n f o r m a t ic a n a l y s e s i n a s p h y x i a t ed ne o n a t e s[J].C l i nB i o c h e m,2006,39(3):203-209.[36] A t z o r i L,A n t o n u c c iR,B a r b e r i n iL,e ta l.1H NM R-b a s e dm e t a b o l o m i c a n a l y s i s o f u r i n e f r o m p r e t e r ma n d t e r mn e o n a t e s[J].F r o n tB i o s c i(E l i t eE d),2011,3:1005-1012.[37] H y d eM J,B e c k o n e r tO P,Y a p I K S e t a l.T h e e f f e c t o f p r e t e r md e l i v e r y o n t h e u r i n a r y m e t a b o l o m e[C].N e o n a t a l S o c i e t y2010S u mm e r M e e t i n g,U K,2010.h t t p://w w w.n e o n a t a l s o c i e t y.a c.u k/m e e t i n g s/2010_s u mm e r_p r o g r a m.s h t m l.[38] H a n n a MH,S e g a r J L,T e e s c h L M,e t a l.U r i n a r ym e t a b o l o m i c m a r k e r s o f a m i n o g l y c o s i d e n e p h r o t o x i c i t y i nn e w b o r n r a t s[J].P e d i a t rR e s,2013,73(5):585-591. [39] M e r c i e r K,M c r i t c h i e S,P a t h m a s i r i W,e t a l.P r e t e r mn e o n a t a l u r i n a r y r e n a ld e v e l o p m e n t a l a n da c u t ek i d n e y i n j u r ym e t a b o l o m i c p r o f i l i n g:a n e x p l o r a t o r y s t u d y[J].P e d i a t r N e p h r o l,2017,32(1):151-161.[40] G uH,P a nZ,X iB,e t a l.1H NM R m e t a b o l o m i c ss t u d y o fa g e p r o f i l i n g i n c h i l d r e n[J].NM RB i o m e d,2009,22(8):826-833.收稿日期:2018-04-18编辑:王秋红㊃828㊃‘临床荟萃“2018年9月5日第33卷第9期 C l i n i c a l F o c u s,S e p t e m b e r5,2018,V o l33,N o.9Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
造影剂肾病早期肾损害标志物的研究进展
１ ． １ 肾脏血 流动力学改 变
研究发 现 Ｃ Ｉ Ｎ的发生 与肾脏
血流动力学改变 有关 ，肾血管 对造影 剂 的反应 可分为 两个
损伤完全修 复。罗群等Ⅲ 研究显示 Ｋ Ｉ Ｍ一１在术 后 ６ ｈ为术 前的 １ ． ６倍 ，２ ４ ｈ达峰值 为术前 ３ ． ５倍 ，至 ４ ８ ｈ仍保持较 高 浓度 。同时 Ｋ Ｉ Ｍ 一１ 在体外及体 内室温条件下尿 液中分解 不
发展 。
可能有较 好 的特 异性 及敏 感性 ，有 助于 Ｃ Ｉ Ｎ 的早期 诊 断 、
早期治疗 （ 见表 １ ） 。
２ ． １ 中性粒 细胞 明胶 酶相关性 载脂蛋 白 （ ｎ ｅ ｕ ｔ ｒ ｏ ｐ ｈ ｉ ｌ ｇ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ・
ｎ ａ ｓ ｅ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ｌ ｉ ｐ ｏ ｃ ａ ｌ ｉ ｎ ， Ｎ Ｇ Ａ Ｌ ） Ｎ Ｇ Ａ Ｌ属 于载 脂 蛋 白超 家
受尿 液理化性 质影响 。
２ ． ３ 白细 胞 介 一１ ８（ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌ ｅ ｕ ｋ ｉ ｎ一１ ８ ， Ｉ Ｌ一１ ８ ） Ｉ Ｌ一１ ８是
时相
，首先是 肾血管扩 张时期 ，仅数分钟 ，随后进入血
管痉挛性收缩 时期 ，约长 达 ４ ｈ以上。肾血管持续性 收缩造
成 肾脏血流 重新 分配 ，大 部分血 流被 肾皮质 截 留 ，导 致 肾
造 影 剂 肾病 早 期 肾损 害标 志 物 的研 究 进 展
王 丹
遵义 ５ ６ ３ ０ ０ ０ 贵州省遵义 医学院 肾病风湿科 ，贵州
【 关键词 】 造影剂肾病 ； 急性 肾损伤 ； 标志物 【 中图分类号】Ｒ ６ ９ 【 文献标识码 】Ａ 【 文章编号 】１ ０ ０ ７— ８ ５ １ ７（ ２ ０ １ ３ ）０ ８ — ０ ０ ６ ０— ０ ２
急性肾损伤的概念及诊治进展
魏学 全 年 小燕
去并没有统一的标准 ， 其中最被广泛接受 的是 ＰＣ Ｒ ＩＡ Ｄ研究使 用 的定义”． ： ２ 肾功 Ｊ
临床应用仍 有一段距离 ， 血肌酐和尿量 仍 是 目前最可靠 的诊断指标 。
７ １０ ３ １０甘肃临夏州人 民医院肾病科
ｄｉ１ ． ９ ９ ｊ ｉ ｎ １０ —６４ ． ０ ０ ｏ：０ ３ ６／．ｓ ． ０ ７ ｓ １ｘ ２ １
０ ．ｏ ９０ ９
能在 ４ ８小时 内急 剧下 降， 表现 为血 清肌
酐 上 升 ＞０ ３ ／ ｌ ≥ ２． ／ ｏ １ 或 者 ． ｍｇｄ（ ６４ ｍ ｌ ） ￣ ／
此 外 ， 对 急 性 肾 小 球 疾 病 引 起 针
ｆｉｒ ， Ｒ ） 行 了 广 泛 的 研 究 ， 管 对 ａ ｕｅＡ Ｆ 进 ｌ 尽 其病理生理及发 病机制 的研究都取 得 了 长足进步 ， 但对 于改进 Ａ Ｆ患 者预后 方 Ｒ
②尿低分子蛋 白 ： 在发现急性 肾损害肾小
时， 肌酐上 升 ≥１０ ｇｄ， ． ｍ ／ ｌ代表 了慢性 肾 脏 病 基 础 上 的 Ａ ＩＡ Ｆ Ｋ／ Ｒ 。
ＡＱ Ｄ Ｒ欧 洲 重 症 医 学 协 会 （ ＳＣ 的 专 Ｅ ＩＭ） 家 成 员 在 意 大 利 Ｖｃｎａ召 开 会 议 成 立 ｉｅｚ 急性 肾脏 损 伤 网络 （ ＫＮ）２ ０ Ａ Ｉ ，０５年 ９月
肾前性急性 肾衰竭并不增 加。⑥ 肾脏损
伤分子 一１ Ｋ Ｍ 一１ ： 能在上 皮 细胞 （Ｌ ）它 黏附 ， 生长及分 化上起重 要作用 ， 急性 肾 损害致肾小管上皮细胞损伤后 ｌ ２小时内 尿中 Ｋ Ｍ 一１既增 加 ， 于 Ｓ ｒ 加 ， Ｌ 早 Ｇ增 而
肾损伤分子1在急性肾损伤早期诊断中的意义
ｐｔ ｎｓ ｔ ｕｅ ｉ ｅ ｊｒ （ ） Ｍｅｈ ｄ ｌ ｉａｐｅｅ ｔ ｉ ｓａｄｕ ｎ ｎ ｒｍ ｓｍｐｅ ｒ ｏｌ ｔ ａｅ ｔｗｉ ａ ｔ ｄ ｙｉ ｕｙ ＡＫＩ ｉ ｈｃ ｋｎ ｎ ． ｔｏ ｓ ｉ ｃｌ ｒｓｎａ ｏ ， ｅａｄｓ ｕ Ｃｎ ｔｎ ｎ ｒ ｉ ｅ ａ ｌｓ ｅｃｌ ｃ ｄ ｗｅ ｅｅ
ＨＥＮ ｎ Ｚ ａ ， ＨＯＵ
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NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况
NGAL作为急性肾损伤生物标志物的研究现况吴颖(综述);何再明(审校)【摘要】急性肾损伤是临床上常见的危重症。
近年来研究证实，人类中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ NGAL）是预测和早期诊断急性肾损伤较为理想的生物标志物。
NGAL具有能较早地出现于肾损伤的可逆阶段、与肾损伤程度呈剂量依赖性、很少被血液净化技术清除等优点；但同时，由于NGAL临界值范围较为宽泛、无权威指南明确指出NGAL的临床意义以及由于检测平台不同而导致检测结果存在差异等问题，也不容忽视。
%Acute kidney injury is a critical illness in clinical.In recent studies,it has been confirmedthat the human neutrophil gelatinase-associated lipocalin(NGAL) is a relatively ideal biomarker for predictionand early diagnosis of acute renal injury.There are a lot of advantages about NGAL:it can be earlierexpressed in the reversible stage of kidney injury;the concentration of urine NGAL or plasma NGAL is in adose-dependent relationship,that is proportional to the degree of damage;it is rarely cleared by renal replacementtechnology.While there are also some problems that can′t be ignored:the cut-off range of NGAL isbroad;there is no published authorative guidelines about NGAL′s clinical significance;variability may existbetween NGAL assays on different platforms.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)006【总页数】4页(P1058-1061)【关键词】急性肾损伤;中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;生物标志物【作者】吴颖(综述);何再明(审校)【作者单位】上海市普陀区利群医院急诊医学科，上海200333;上海市普陀区利群医院急诊医学科，上海200333【正文语种】中文【中图分类】R446急性肾损伤是高发病率、高病死率、临床常见的严重疾病。
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早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展肾损伤分子1（Kim-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾脏中不能检测出，但在肾脏缺血或者毒性损伤后在近端小管细胞的细胞膜顶端表达增强，能够促进损伤的上皮细胞修复。
目前越来越多的研究表明Kim-1可能是代表急性肾损伤早期、无创的近端小管生物标志物。
标签：急性肾损伤；肾损伤分子1；生物学标志急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一个常见而又严重的临床问题，最新的调查显示，每年近200万人死于AKI，就算有幸存活其发生慢性肾脏疾病的风险将增大[1]。
AKI的病死率一直居高不下，部分原因可能是到目前为止仍缺乏一个可靠的早期损伤生物标志物，以至于不能进行早期诊断和治疗。
肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是早期发现AKI的一种近端小管损伤生物标志物。
越来越多的证据表明Kim-1分子在早期检测AKI比其他分子更有优势，尤其是在24 h内血清肌酐增加之前。
本文将对Kim-1的研究进展作一综述。
1 AKI及其生物标志物AKI是指肾功能突然或者持续下降，导致含氮废物与非含氮物质在体内潴留以及水电解质平衡调节失调。
尽管AKI在病因和发病机制方面的研究进展迅速，但其临床的早期检测和诊断仍存在争议。
目前AKI的诊断主要根据RIFLE标准[2]，即主要依靠肾小球滤过率下降，血肌酐升高以及有无少尿，分为5个等级：风险期（risk）、损伤期（iniury）、衰竭期（failure）、丧失期（loss）、终末期（end-stage）。
但是由于血肌酐升高缺乏敏感性和特异性，常常在肾损害48～72 h后才升高，因此其不能全面早期准确地反映肾损伤。
而且，血肌酐升高与否及其升高的幅度还受其他一些因素，如患者的年龄、营养状况以及是否合并慢性肾衰竭等多种因素的影响，所以寻找更为准确、有效的临床早期诊断指标，及时早期治疗，已成为改善患者预后的关键之一[3]。
由于急性腎小管坏死代表了AKI主要的病理变化，所以AKI可以通过检测不同的指标来确定。
第一，可以检测尿中近端小管损伤后分泌增加的蛋白，如结构蛋白（肾小管上皮细胞抗原、肌动蛋白）和近端小管中的酶（N-乙酰氨基糖苷酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶）[4]。
其次，由于近端肾小管上皮的重吸收功能障碍，使其对自由滤过的小分子（比如β2微球蛋白、溶菌酶和胱抑素C）重吸收减少导致尿中上述分子增加。
第三，作为对损伤的反应，AKI时一些小管基因和蛋白表达可立即上调而在尿中可检测出来，这作为早期诊断AKI的指标受到了至今最大的关注，其中最主要的代表包括Kim-1、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）以及肝型脂肪酸结合蛋白（liver-type fatty acid-binding protein，L-FABP）[5-7]。
很多研究表明尿NGAL、L-FABP、白介素-8、胱抑素C、Kim-1等其他分子都是诊断AKI的潜在标志[8-9]，但至今尚没有一个能代替血肌酐。
2 Kim-12.1 Kim-1的分子结构、表达及生物学功能Kim-1分子是在人或大鼠肾脏缺血-再灌注损伤后修复研究中发现的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在非洲绿猴中称为甲型肝炎病毒受体1（HA VCR-1）。
Kim-1随后在T细胞中又被称作T细胞免疫球蛋白黏蛋白域蛋白-1（TIM-1）。
Kim-1是由T细胞免疫球蛋白黏蛋白（TIM）基因家族成员之一的Tim-1基因编码。
大鼠的TIM基因家族包括位于11号染色体上的8个成员组成（TIM-1～TIM-8），而其中只有4个编码功能蛋白（TIM-1～TIM-4）。
人类TIM基因家族只包括3个成员（TIM-1/Kim-1、TIM-3和TIM-4）位于5号染色体上，此染色体区域多次研究均显示与过敏、哮喘及自身免疫有关。
通过表达、结构及功能研究表明大鼠的TIM-1、TIM-3和TIM-4基因分别是人类TIM-1/Kim-1、TIM-3和TIM-4的同源基因。
Kim-1胞外域中包含6个半胱氨酸免疫球蛋白样的结构域和黏蛋白域。
Kim-1胞内域相对较短同时含有一个潜在的磷酸化位点，表明Kim-1可通过磷酸化酪氨酸残基进行信号转导而成为一个信号分子，它的胞外域能被金属基质蛋白酶裂解[10]。
Kim-1有两种剪接异构体，一种为在肝脏中的主要表现形式Kim-1a，包含334个氨基酸，因其首先发现是在非洲绿猴中作为细胞表面受体与甲型肝炎病毒结合而也被称为甲型肝炎病毒受体1（HA VCR-1），另一种为肾脏中的主要表现形式Kim-1b，包含359个氨基酸。
两种异构体都有相同的细胞外域，但它们的细胞内域却不一样[11]，肝脏的肾损伤分子1a细胞内域缺少酪氨酸激酶磷酸化区。
Kim-1在正常肾脏中不能检测到，但在肾脏缺血或者毒性损伤后Kim-1 mRNA迅速强烈表达，其表达比其他基因更明显，从而在去分化的近端小管细胞的细胞膜的顶端产生高水平的Kim-1蛋白。
原位杂交和免疫组织化学染色显示Kim-1可在增殖和再生的近端小管中表达。
在患有急性肾小管坏死（ATN）的患者的肾脏活体组织切片中的近曲小管上皮细胞中也发现Kim-1有强阳性表达。
在细胞表面（成熟的）的Kim-1是以104 kDa的多肽形式存在，肾损伤后Kim-1的胞外域在金属基质蛋白酶的作用下形成90 kDa可溶性蛋白（可溶性Kim-1）从肾近端小管上皮脱落到尿液中[12-13]。
在体内和体外实验研究都证实，当大鼠肾近端小管上皮损伤后，Kim-1的胞外域可从细胞上脱落下来[11]。
这种可溶性的Kim-1可以在急性肾小管坏死的患者尿中检测到，从而可能成为近端肾小管损伤的一个有用的生物标志物[13]。
在动物和人类体内，绝大部分Kim-1表达在近端小管上皮细胞的细胞膜顶端。
Kim-1的表达和不同小管节段对不同种类的特定的肾损伤易感性有关。
在啮齿动物模型的肾脏缺血和再灌注损伤实验中，Kim-1主要分布在皮质延髓区域近端小管S3节段，而在蛋白尿诱导的肾损伤、叶酸诱导的AKI和多囊肾实验中Kim-1表达在中央皮质和表浅小管上。
损伤的近端小管上皮细胞诱导Kim-1显著表达及释放，但是调节Kim-1释放的准确机制还远不清楚。
目前普遍认为Kim-1释放过程涉及的胞外域脱落是由金属蛋白酶介导。
12-豆蔻酸-13-乙酸佛波醇（PMA）增强了Kim-1从人类肾细胞腺癌细胞系（769-P）中释放，这是胞外域脱落过程的标志性特征。
同样，Kim-1从769-P 细胞中的释放被巴马司他（BB-94）和伊洛马司他（GM6001）这两种广谱的金属蛋白酶抑制剂抑制，进一步证明了可溶性Kim-1的释放过程是由金属蛋白酶介导的。
尽管缺少Kim-1脱落相关信号通路的资料，一项体外实验研究显示Kim-1从769-P细胞中释放是通过激活胞外信号调节激酶（ERK）和p38丝裂原活化蛋白激酶类（MAPKs）介导[14]。
突变研究表明膜旁的二级结构而不是氨基酸的序列对Kim-1的切割至关重要，尤其是维护Kim-1近膜区的螺旋结构，可能是为了让Kim-1能够被金属蛋白酶识别和接近[14]。
利用体外跨膜培养系统显示Kim-1在人类近端小管上皮细胞中顶端表达及胞外域的脱落[15]，通过培养近端小管上皮细胞进一步发现了人类血浆白蛋白（HSA）和促炎细胞因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）两个生理刺激上调Kim-1脱落。
刺激作用后Kim-1的释放涉及紧密调节基质金属蛋白（MMP）-3分泌和激活。
另外，在啮齿动物模型的肾脏缺血及再灌注损伤的实验中，近端小管中Kim-1的表达上调，同时发现MMP-3和Kim-1共定位在近端小管S3节段[16]。
在损伤的肾小管上皮细胞上高表达的Kim-1作为一种磷脂酰丝氨酸受体，可以通过识别凋亡细胞、磷脂酰丝氨酸和氧化的脂蛋白发挥吞噬作用，从而将普通的小管上皮细胞转变为吞噬细胞。
因此，Kim-1参与小管腔中凋亡碎片清除，同时因其对凋亡小体的吞噬作用而限制促炎反应，表明Kim-1可能在自身免疫反应中发挥限制肾小管上皮细胞损伤的重要作用[17]。
然而，在Kim-1长期表达的大鼠模型中发现AKI发生后Kim-1在近端小管上皮细胞上持续表达可以促进炎症导致肾脏间质纤维化最终发生慢性肾衰竭[18]。
同样的Kim-1在人类慢性肾脏病中也有表达[12，19]。
因此，Kim-1持续表达促进肾脏纤维化而将急性和反复发生的肾损伤与慢性肾脏病联系起来，高度提示Kim-1可能成为慢性肾脏病的一个治疗靶点。
此外，Kim-1可能还在免疫系统中发挥作用，研究发现，HA VCR-1（即Kim-1a）主要表达在激活的CD4+T细胞表面，尤其在Th2型细胞表面的有高水平的表达，调节Th2细胞的增值、分化和分泌细胞因子，因此HA VCR-1分子在过敏性疾病的发生发展中起重要作用[20]。
大鼠的Kim-1基因是实验性过敏性哮喘的易感性位點，人类HA VCR-1分子结合甲肝病毒后，可以降低哮喘的发病，可能与其抑制Th2细胞分化有关[21]。
2.2 Kim-1与AKIKim-1首次被用作AKI的生物标志物是在2002年。
在AKI（叶酸及顺铂）毒性模型中研究发现，肾组织及尿中Kim-1表达上调均先于血清肌酐的上升，表明该蛋白可作为肾小管损伤的早期生物学标志[22]。
而且，研究还发现，确诊为AKI的患者尿中Kim-1水平与其不良预后（需要透析或死亡）显著相关[23]。
在一项40例儿科患者心肺旁路手术后24～48 h伴有或不伴有AKI的病例对照研究中，发现合并AKI的患者在术后12 h其尿肌酐标准化的Kim-1和尿N-乙酰β-D 氨基葡萄糖苷酶（NAG）水平即明显升高，且预测AKI发生的尿Kim-1曲线下面积达0.83优于尿NAG[24]。
类似地，在一项90例成人心脏手术患者中进行的前瞻性研究中发现其中36例发展为AKI，其预测AKI术后0 h及3 h的尿Kim-1曲线下面积分别是0.68和0.65[25]。
在Liangos等[26]进行的前瞻性研究中，包括103例接受心肺转流术的患者，调查了6种尿中生物标志物早期诊断AKI的能力，结果，尿Kim-1在心肺旁路术后2 h就显示出了很好的预测AKI的能力（曲线下面积：0.78）。
这些研究表明尿Kim-1可作为肾早期损伤的有用的标志物。
与患有其他原因引起的AKI或慢性肾脏衰竭的患者尿样相比较，尿Kim-1蛋白水平在最初的肾脏缺血损伤12 h内急速升高[13]。
近来大量研究均表明在肾损伤的几小时内，尿Kim-1水平确实会明显升高[16，27-28]，尽管在最初的临床研究表明当与其他新的生物标志物相比，尿中的Kim-1升高有些推迟。