药动学与药效学理论的简介
药动学与药效学理论简介
▪ 选择MSW较窄的药物。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
以单室多次给药模型计算
C SS min
=
V(1
X0 -e
-kτ
× )
e
-kτ
C SS =
X0
max V(1 - e-kτ)
相同日剂量不同给药时间体内药物浓度的变化
喹诺酮类抗生素的给药方案 ❖ 我院两种常用的喹诺酮药物的用法及PK值
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
达稳后AUC0~24 mg·h/L
5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
药动学与药效学理论简介
基本概念
❖ PK/PD概念
PK即为药代动力学（pharmacokinetics），PD为药效 学（pharmacodynamics），PK研究药物浓度在体内随 时间改变发生的变化，以及药物分布的特点，PD研究药 物的作用机制与效能。为了更有效的进行抗感染治疗， 将药物的体内过程与抗菌药物药效结合起来制定治疗方 案便是PK/PD参数的概念和意义。
医学药物药效学知识点
医学药物药效学知识点【医学药物药效学知识点】药物药效学是研究药物在人体内发挥作用的科学，旨在揭示药物对人体的作用机制和产生的效果。
本文将从药物的分类、药物动力学和药效学两个方面介绍医学药物药效学的相关知识点。
一、药物的分类药物按照不同的分类标准可以分为多个类别，常见的包括以下几类：1. 西药和中药：西药是指源于国外的药物，而中药则是指源于中国传统医学的药物。
2. 化学药物和生物制剂：化学药物是由化学反应合成得到的，而生物制剂则是由生物技术方法制备得到的，如蛋白质药物、基因工程药物等。
3. 原研药和仿制药：原研药是指首次获得批准上市的新药，而仿制药是在原研药专利保护期满后，可依法生产和销售的药物。
二、药物动力学药物动力学研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程。
主要包括以下几个方面：1. 药物吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程。
常见的给药途径有口服、注射、贴皮、吸入等。
2. 药物分布：药物在体内的分布情况，与药物的脂溶性、离子性等特性有关。
药物可以在组织间液中扩散，也可结合蛋白质在血液中进行运输。
3. 药物代谢：药物在体内通过化学反应转化为代谢产物的过程，主要发生在肝脏中。
药物的代谢速率可影响药物的疗效和药物浓度。
4. 药物排泄：药物从体内排出的过程，主要通过肾脏和肝脏进行排泄。
肾脏排泄是最主要的途径。
三、药效学药效学研究药物对生物体产生的效应和作用机制，主要包括以下几个方面：1. 药物的作用靶点：药物通过与特定的靶点结合来发挥作用，如受体、酶、离子通道等。
不同药物对不同靶点的选择性和亲和力不同，影响着药物的药效和副作用。
2. 药物的作用机制：药物对靶点的结合可以激活或抑制相关的信号传导途径，从而产生药效。
如激动剂可增强受体的活性，抑制剂可阻断酶的催化作用。
3. 药物的剂量-效应关系：药物的剂量与其产生效应的关系，通常可以用剂量-反应曲线来表示。
剂量过低时，效应较弱或无效；剂量过高时，效应可能达到饱和而不再增加。
药动学、药效学
※剂量不变，加快给药的频率体内药物总量增加峰谷浓度差缩小
※延长给药间隔体内药物总量减少，峰谷浓度差加大
3.达稳态浓度的时间与t1/2成正比
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第3章 药物效应动力学 Pharmacodynamics
◆药物的基本作用
◆药物剂量与效应的关系
◆药物与受体
成都医学院药学院药理教研室 29
药动学、药效学
梯形面积法 求AUC0t
2
时量曲线
时量关系：血药浓度随时间推移而发生变化的规律
药时曲线：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标作图
时效关系：药物效应随时间变化的规律
血
最小中毒浓度
药
浓
高峰浓度 高峰 安全
度
浓度 范围
最小有效浓度
Tmax
潜伏期 持续期 残留期
时间
非静脉给药的时量曲线
3
时量曲线的意义
7
◎药物动力学的基本模型
一室模型
一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平 衡，即给药后血液中依度和全身各组织器 官部位浓度迅即达到平衡
二室模型
二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液 中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转 运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为 中央室，后者则归并成为外周室
8
药物转运的速度方程
特异性
药物的辩证法
M-R
选择性
Glands ●Eye Smooth muscle Heart ●血管 CNS
原因：药物作用选择性低
特点： ○一般不太严重 可以减轻或避免 ○可以预知
○相对性（根据用药目的不同而转化）
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2.毒性反应
用量过大或用药时间过长对机体功能、形态产生损害
认识药代动力学与药效学
认识药代动⼒学与药效学⼀认识药代动⼒学与药效学重症⾏者翻译组姚雯前⾔药理学是研究药物的剂量、作⽤机制及其疗效的科学。
药理学的核⼼是药物代谢动⼒学和药效学的研究。
什么是药代动⼒学，药效学及药代/药效学？药物代谢动⼒学研究的是药物在不同时间点在体内的浓度。
⽽另⼀⽅⾯，药效学研究的是药物的浓度与其药理学效应之间的关系。
在实践中，药代动⼒学常被称为“机体对药物的作⽤”，⽽药效学则被称为“药物对机体的作⽤”。
因此，药代动⼒学/药效学研究的是药物剂量与药物浓度改变所导致药理学作⽤变化之间的关系。
为什么药代动⼒学/药效学的知识对重症监护病房（ICU）中患者治疗的优化⽽⾔是⾮常必要的？在临床前研究到Ⅲ期临床试验的药物的研发阶段，为了实现药物最⼤疗效，同时减少其副作⽤，常常需要考虑药物药代动⼒学和药效学。
然⽽，危重病患者很少被纳⼊确定药物的剂量的研究中（Ⅰ期和Ⅱa期临床试验），并且在之后的临床结局研究中也很少有危重病患者（Ⅱb期和Ⅲ期临床试验）。
从药代动⼒学的⾓度来说，危重病患者中机体对很多药物的代谢会发⽣改变，导致不同患者中药物浓度差异很⼤，并且同⼀患者在疾病的不同阶段（⽐如治疗的早期与治疗的晚期）药物浓度的差异也很⼤，由此产⽣许多⽆法预测的药理及毒理效应。
因此，当假设产品说明书上的⽤药剂量是合适的时候，ICU患者中使⽤“标准”剂量疗法进⾏治疗时，患者体内的药物浓度其实并不是最佳的，有可能导致治疗失败。
⽽另⼀⽅⾯，超治疗浓度的药物浓度也有可能导致药物中毒。
尽管药物PK/PD改变很常见，但对很多药物⽽⾔这⼀问题被⼤家所忽视了，因为这些药是根据“针尖端”的效应来调整药物剂量的，临床医⽣会在床旁根据患者所意欲达到的药理学作⽤⽬标对药物的剂量进⾏调整（例如，调整升压药的剂量以获得⽬标平均动脉压）。
然⽽，其他很多药物，例如抗⽣素和抗癫痫药，其实并没有简单易于测量的床旁观测终点，对这些药物的PK/PD进⾏更加详尽的了解能够使得临床医⽣确保每个患者接受最佳剂量的治疗。
抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的指导作用
国际医药卫生导报 ２００７年 第１３卷 第１０期（半月刊）药物与临床药动学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＰＫ）和药效学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ＰＤ）是药理学重要组成部分。
抗菌药物的药物代谢动力学亦称药动学，指用动力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、代谢（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）和排泄（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ） 过程中血药浓度随时间动态变化的规律 。
抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物浓度和抗微生物效果之间的关系。
１ 常用的药动学和药效学参数１．１ 生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）：系指药物吸收进入全身血循环的速度和程度。
１．２ 半减期（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ，Ｔ１／２）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。
１．３ ＭＩＣ：（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）：最低抑菌浓度，抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。
１．４ ＭＩＣ９０：能抑制９０％以上细菌生长的抗菌药物浓度。
１．５ ＡＵＣ：２４ｈ内稳态血药浓度时间曲线下的面积。
即２４ｈＡＵＣ或ＡＵＣ０－２４，或ＡＵＣ２４。
１．６ ＡＵＣ／ＭＩＣ：即２４ｈＡＵＣ和ＭＩＣ的比值。
１．７ Ｐｅａｋ或Ｃｍａｘ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。
１．８ Ｐｅａｋ／ＭＩＣ（Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）：抗菌药物峰浓度和ＭＩＣ的比值。
１．９ ＰＡＥ（ｐｏｓｔ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，细菌生长仍然被抑制的时间。
１．１０ ｓｕｂ ＭＩＣ ｅｆｆｅｃｔ：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于ＭＩＣ时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
２ 抗菌药物根据ＰＫ／ＰＤ分类抗菌药物可分为浓度依赖性抗菌药物和时间依赖抗菌药物。
２．１ 浓度依赖性抗菌药物的抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和ＭＩＣ比值越大，抗菌作用越强，ＡＵＣ／ＭＩＣ和Ｃｍａｘ／ＭＩＣ是主要指标，该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类。
药动学、药效学
注意后遗效应与副作用的区别
两者浓度不同；作用性质不同
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◎ 药 物 作 用 的 两 重 性
4.继发反应(secondary reaction)：
例：久用广谱抗生素引起的二重感染 糖尿病性便秘使用乳果糖、麻仁丸等
原因：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。 特点：可预知、可防治。
由药物的治疗作用引起的不良后果。故也称治疗矛盾。
意义： 1)是药物分类的依据 2)是临床选择用药的依据 3)是评价药物的依据
33
M-R
选择性
◊Glands ◊Eye ◊Smooth muscle ◊Heart ◊血管 ◊CNS（中枢）
二 治疗作用
分类 对因治疗 对症治疗 特点 治本 治标 用药目的 举例 化疗药品 解热镇痛药 激素类药
消除原发致 病因子
转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见
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◎ 药 一室模型：体内药物瞬时在各部位达 物 到平衡，即给药后血液中依度和全身 动 各组织器官部位浓度迅即达到平衡 力 学 的 二室模型 基 本 模 二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血 型 液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中
hrs
AUC
药 物 代 谢 动 力 学 重 要 参 数
生物利用度的药理学意义：
1.评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效 性的一个重要指标 2.绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途 径的吸收程度
3.相对生物利用度可反映不同厂家同一制剂和 同一厂家的不同批号药品的吸收情况 4.同一药物的不同制剂AUC相等，吸收快的血 药浓度达峰时间短且峰值高
◇定义：血浆药物浓度消除一半所需时间 ◇特点：半衰期反应药物在体内消除药物的能力 ◇意义：衡量一种药物从体内消除速度的指标
纳米药物的药动学和药效学研究方法
纳米药物的药动学和药效学研究方法引言：近年来，纳米药物作为一种具有巨大潜力的药物传递系统，已经引起了广泛的关注。
与传统药物相比，纳米药物具有更好的稳定性、更高的溶解度和更好的生物利用度，为靶向治疗提供了更多的机会。
因此，了解纳米药物的药动学和药效学是重要的，因为它们可以帮助我们更好地了解纳米药物的作用机制并优化药物的设计和应用。
本文将介绍纳米药物的药动学和药效学研究方法。
一、纳米药物的药动学研究方法：1. 药物释放动力学研究：药物的释放动力学研究是纳米药物药动学研究的重要内容之一。
传统的释放动力学方法包括离子释放动力学、溶解动力学、渗透动力学等。
然而，这些方法无法很好地适应纳米药物的特殊性。
因此，针对纳米药物，可以借鉴致密注射动力学模型来研究药物的释放动力学特性。
通过确定纳米药物的溶解度、离子化速率等参数，可以预测药物在体内的释放速率和途径。
2. 药物代谢动力学研究：药物代谢动力学研究是纳米药物药代动力学研究的重要内容之一。
在研究药物代谢动力学时，需要考虑到纳米药物的生理吸收、分布、代谢和排泄等方面的特殊性。
常用的方法包括纳米药物的体内稳定性研究、药物的代谢酶及其相关酶基因的表达研究、药物的代谢产物分析等。
这些研究可以帮助我们了解纳米药物在体内的代谢途径和代谢产物，为纳米药物的药代动力学研究提供重要依据。
3. 药物动力学模型建立：药物动力学模型是纳米药物药动学研究的关键环节。
药物动力学模型可以帮助我们预测纳米药物在体内的疗效和安全性，为临床应用提供指导。
目前，常用的药物动力学模型包括生物利用度模型、组织药物分布模型、药物消除动力学模型等。
通过优化这些模型的参数，可以更准确地预测纳米药物在体内的药动学特性。
二、纳米药物的药效学研究方法：1. 细胞内效应的研究：纳米药物的药效学研究主要关注纳米药物的细胞内效应。
目前，常用的方法包括细胞摄取率测定、LDH释放测定、MTT法、细胞色素C释放酶测定等。
这些方法可以帮助我们了解纳米药物对细胞生长、分裂和凋亡等方面的影响，从而评估纳米药物的抗肿瘤活性和毒副作用。
药效学与药动学(clinical pharmacology)
2006.2
制药专业
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特定位点(或概念) 特定位点(或概念) 极量 最小有效浓度 常用量范围 效能: 效能:药物产生最 大效应的能力Emax Emax: 大效应的能力Emax: 强度:产生50% 50%效 强度:产生50%效 应时所用药物的剂量
阈 剂 量
常 用 量
最 大 有 效 量
最 小 中 毒 量
2006.2 制药专业 14
二,受体机制 第四节 药物与受体 一,受体的由来 1878年Langley提出,1955年证实 提出,1955 1878年Langley提出,1955年证实 二,受体的概念和特性 定义:是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质, 定义:是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质, 能识别生物活性物,并与之结合, 能识别生物活性物,并与之结合,产生特定效应 配体: 配体:能与受体特异结合的物质 内源性配体(第一信使):递质, ):递质 内源性配体(第一信使):递质,激素 外源性…… 药物, 外源性 药物,毒物 受点: 受点:受体中与药物结合的部位
PH= Pka [HA]=[A-] 当PH= Pka [B]=[BH+] Pka;该药物在溶液中50%溶解时的PH 50%溶解时的PH值 Pka;该药物在溶液中50%溶解时的PH值 非离子型易穿透膜,离子型则不易透过膜, 非离子型易穿透膜,离子型则不易透过膜,称离 子障. 丙磺舒Pka=3.4 Pka=3.4, 子障.例;丙磺舒Pka=3.4,口服后在体液中的分 布情况 胃PH=1.4 血PH=7.4 尿PH=6.4 1 1 1 未解离 0.01
2006.2
制药专业
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第二节 构效关系和量效关系 一,构效关系 药物化学结构与药物作用间的关系 结构相似,作用相似, 结构相似,作用相似,强弱不同 比如AD NA; AD和 比如AD和NA;乙酰雌酚和雌二醇 结构相似,光学活性不同, 结构相似,光学活性不同,作用不同 比如氯霉素和合霉素
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5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
9
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
17
头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获 得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
5
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 耳、肾毒性
6
庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床 有效率>90%
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐 药性
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
1
5.351±0.533 1.084±0.177
8
6.12
—
8
12.1±4.1 1.3±0.71
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喹诺酮类抗生素的给药方案 ❖ 不良反应
▪ 喹诺酮类药物对中枢的不良反应是浓度依赖性的 ▪ 每日一次给药毒性>一日多次给药
X0
max V(1 - e-kτ)
相同日剂量不同给药时间体内药物浓度的变化
8
喹诺酮类抗生素的给药方案 ❖ 我院两种常用的喹诺酮药物的用法及PK值
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
达稳后AUC0~24 mg·h/L
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
莫西沙星 400mg/Qd
左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd
MIC(mg/L)
0.25 1 1
Cmax/MIC
21.2 6.1 12.1
AUC0-24/MIC
260 20.7 —
10
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ 喹诺酮类抗生素诱发耐药的MPC和MSW ▪ MPC是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 ▪ 以MPC为上界，以MIC为下界的浓度范围为耐药选择窗MSW。
❖ 耳、肾毒性
实验证明，氨基糖苷 类药物对耳、肾的毒 性不取决于耳、肾细 胞周围药物浓度的最 高值，而在于其周围 药物浓度超过中毒浓 度的时间。Qd给药 比一日多次给药相比 更有利于药物清除， 减少了不良反应。
以单室多次给药模型计算
C SS =
X0
×e-kτ
min V(1 - e-kτ)
C SS =
时间依赖性
（PAE短或无）
T>MIC
• β内酰胺类 • 大环内酯类（不含阿奇霉素） • 克林霉素 • SMZ/TMP
Cmax/MIC;AUC0-24/MIC
• 氨基糖苷类 • 喹诺酮类 • 甲硝唑
部分抗菌药物 的PK/PD特性
及评价参数
浓度依赖性
时间依赖性
（长PAE)
AUC0-24/MIC
• 阿奇霉素 • 万古霉素 • 四环素 • 替考拉宁
细菌曝露于氨基糖苷2h后出现适应 性耐药，24h后敏感性逐步恢复，一 日多次给药，不能起到杀菌作用， 却使细菌耐药性增强。
单次注射（单室模型） Vd=0.31L·Kg-1； 每日给予7mg·Kg-1 ； MIC=2
C max X 0 22.5mg / L V
Cmax/MIC>10
7
庆大霉素的给药方案
2
基本概念
❖ 时间依赖性与浓度依赖性
根据不同药物浓度与该种药物杀菌作用的关系的不同，而将抗生素分为 时间依赖性与浓度依赖性两大类，浓度依赖性抗生素的杀菌作用随药物浓 度的增高而加大，而时间依赖性药物的杀菌作用与药物浓度关系并不密切
3
基本概念
❖ 重要的PK/PD参数
Cmax
T>MIC
4
MIC
抗生素的PK/PD分类
头孢菌素 青霉素
20 40 60 80 100 Time above MIC (%)
16
β-内酰胺类给药方案的制定
❖ 以头孢呋辛不同给药方案为例计算 T>MIC
头孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19L·kg-1
T>MIC = ln Dose
T1/2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
100
×
×
V·MIC
ln2
DI
MIC=4 MIC=6 MIC=8
13
依据PK/PD理论制定给药方案
时间依赖性抗生素——β-内酰胺类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 用药的经济性原则
14
头孢呋辛的给药方案
❖ 给药浓度
β-内酰胺类抗生素具有时间依赖性特征，Cmax/MIC>2～5与杀菌作用关系密切。
❖ 给药间隔
选择适当给药间隔使
T>MIC >40%
药代动力学/药效学理论的简介
——及部分抗菌药的药动学特点
1
基本概念
❖ PK/PD概念
PK即为药代动力学（pharmacokinetics），PD为药效学 （pharmacodynamics），PK研究药物浓度在体内随时间 改变发生的变化，以及药物分布的特点，PD研究药物的 作用机制与效能。为了更有效的进行抗感染治疗，将药 物的体内过程与抗菌药物药效结合起来制定治疗方案便 是PK/PD参数的概念和意义。
以取得理想的细菌清除率
Bacteriologic Cure (%)
100
80
60
头孢菌素
青霉素
40
20
0 0
20 40 60 80 100 Time above MIC (%)
15
β-内酰胺类给药方案的制定
❖ 给药间隔
当T>MIC >40%后，动物 死亡率不再降低
100 80 60 40 20 0 0
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喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ 基于MIC控制感染，根据MPC和MSW阻断第一步耐药突变。
▪ 通过使血浆药物浓度迅速达峰，减少在MSW中的时间，并使其 余治疗时间血药浓度在MPC之上。
▪ 选择MSW较窄的药物。
对肺炎链球菌两种喹诺酮不同用法下的PK/PD
莫西沙星 400mg/Qd 左氧氟沙星 300mg/Bid 左氧氟沙星 750mg/Qd