抗菌药物的药动学和药效学研究
抗菌药物药代动力学、药效学研究技术指导原则
抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录一、概述 (1)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (1)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (1)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (3)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (4)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (4)（六）本指导原则的目的及应用范围 (5)二、非临床阶段的PK/PD研究 (6)（一）体外研究 (6)（二）体内研究 (10)（三）感染动物PK/PD研究 (12)三、临床阶段的PK/PD研究 (13)（一）PK研究 (13)（二）PD研究 (17)（三）临床PK/PD关系建立 (17)四、PK/PD研究的应用 (22)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (22)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (22)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (23)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (24)（五）上市后研究 (27)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (27)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (28)五、PK/PD研究注意事项 (30)（一）PK/PD研究局限性 (30)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (34)六、名词解释 (36)附件：抗菌药物PK/PD研究流程 (40)抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
有效抗菌治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除感染灶内的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生，并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义
抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义张秀杰【摘要】目的：探讨抗菌药物的药动学和药效学参数在临床用药中的意义。
方法对我院2013年2月～2015年5月收治的210例住院患者抗菌药物使用情况进行归纳分析。
结果抗菌药物的药动学、药效学参数与浓度、时间密切相关。
其中氨基苷类药物抗药性明显，长期服用容易增加耐药性。
此外A1组、B1组、A2组、B2组有效率分别为70.0%（21/30）、70.0%（21/30）、96.7%（29/30）、96.7%（29/30），观察组（A2组、B2组）总有效率高于对照组（P＜0.05）。
结论抗菌药物的药动学和药效学参数可为临床用药提供参考，提高用药科学性。
%ObjectiveTo study significance of pharmacokinetics and pharmacodynamic parameters of antimicrobial agents in clinical drug use.Methods The use of antimicrobial agents in 210 hospitalized patients admitted to our hospital from February 2013 to May 2015 were analyzed.ResultsThe pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters were closely related to the concentration and time.The amino glycosides drug resistance was obvious, long-term use easy to increase drug resistance.In addition,group A1,group B1,group A2 and group B2 of effective ratewere 70.0%(21/30),70.0%(21/30),96.7% (29/30),96.7% (29/30) respectively. The total effective rate of the observation group (A2 group,B2 group) was higher than that of the controlgroup(P<0.05).ConclusionAntibacterial drug pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters can provide a reference for clinicaluse,improve scientific medication.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2016(007)022【总页数】3页(P94-96)【关键词】抗菌药物;药动学;药效学参数【作者】张秀杰【作者单位】珲春市中医医院药剂科，吉林珲春 133300【正文语种】中文【中图分类】R96随着青霉素等药物的发现和研究，以此为代表的抗菌药物在疾病治疗中发挥着重要的作用，科学合理的抗菌药物使用有助于避免患者发生感染，促进疾病快速恢复，但是当前抗菌药物滥用、乱用现象突出，导致患者对抗菌药物的耐药性不断提高，疗效也得到了限制［1-2］。
抗菌素-专业术语
血中 浓度
在允许范围内增加单次剂量： 相当于相对降低了MIC值
MIC
B
A 时间依赖型抗菌素
B’
A’ 时间
抗生素后效应
(Postantibiotic effect,PAE)
指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后， 细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。
即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍 （1log10单位）所需的时间与对照组的差值。
最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）
指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描 述药物抗菌活性的主要定量指标
MIC和MBC参数的不足，反应体外抗菌活性，不能真实反应体内 的时间过程
血药浓度与疗效及毒性关系
血 药 浓 度
PAE（抗生素后效应）
对革兰阳性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素和许多其他抗生素均 具有约1〜2hr的PAE
对革兰阴性细菌 大多数b-内酰胺类抗生素的PAE可以忽略 氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素具有≥2hr的PAE
PAE与细菌和药物种类的关系
当药物作用于敏感的革兰氏阳性球菌时，几乎所有抗菌 药物均产生PAE；
仅有部分抗菌素对革兰氏阴性杆菌产生PAE。
对于革兰氏阴性杆菌，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素、 氯霉素以及利福平等可产生PAE；
β-内酰胺类中仅有碳青霉烯类对革兰氏阴性杆菌产生较
长的PAE。
抗生素后促白细胞效应（PALE）
是抗生素产生PAE效应公认的学说之一。PALE指细菌与高浓度抗生素 接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能 摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物， 从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部 位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。
抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则
附件抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则目录目录 (2)一、概述 (3)（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3)（二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3)（三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5)（四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (6)（五）抗菌药物PK/PD研究策略 (6)（六）本指导原则的目的及应用范围 (8)二、非临床阶段的PK/PD研究 (8)（一）体外研究 (8)（二）体内研究 (12)（三）感染动物PK/PD研究 (14)三、临床阶段的PK/PD研究 (15)（一）PK研究 (15)（二）PD研究 (19)（三）临床PK/PD关系建立 (19)四、PK/PD研究的应用 (24)（一）PK/PD研究应用于研发决策 (24)（二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (25)（三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (25)（四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (26)（五）上市后研究 (29)（六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29)（七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (31)五、PK/PD研究注意事项 (33)（一）PK/PD研究局限性 (33)（二）PK/PD研究报告格式及要求 (37)六、名词解释 (39)七、参考文献 (42)附....................................................................................................... - 47 -抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则一、概述（一）抗菌药物作用特点及临床试验要求抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。
病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。
药动学与药效学理论的简介
5.351±0.533 1.084±0.177 65.18±4.96
6.12
—
20.73
12.1±4.1
1.3±0.71
—
9
喹诺酮类抗生素的给药方案
❖ PK/PD疗效预测指标 ▪ Cmax/MIC >8 ▪ AUC0-24/MIC
AUC0-24/MIC
革兰氏阴性菌 革兰氏阳性菌 ＞125～250 ＞30～175
不同给药间隔对不同细菌的T>MIC %
750mg/Q8h
1125mg/Q12h
71.6%
55%
60.5%
40.3%
52.7%
35.2%
2250mg/Qd
33.8% 20.1% 17.6%
17
头孢呋辛的给药方案
❖ 头孢呋辛的两种不同给药方案
以1500mg·d-1持续静脉滴注给药与750mg/Tid静脉注射相比，两种给药方案获 得的稳态血药浓度相似，总体治愈率相同，但日均费用有明显差异。 β-内酰胺类抗生素的持续静脉滴注更能体现用药的经济学原则。
5
依据PK/PD理论制定给药方案
浓度依赖性抗生素——氨基糖苷类给药方案的制定 合适的给药剂量 恰当的给药间隔 耳、肾毒性
6
庆大霉素的给药方案
❖ 一日一次大剂量给药
氨基糖苷类临床有效率由Cmax/MIC 决定，当Cmax/MIC>8～12时，临床 有效率>90%
❖ 间隔24h给药，减少细菌耐 药性
MIC(mg/L)
0.25 1 1
MPC(mg/L)
达稳后Cmax mg/L
达稳后Cmin mg/L
1
5.351±0.533 1.084±0.177
抗菌药物PKPD及给药方案优化
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
抗菌药物的药动学和药效学参数对临床用药的指导作用
国际医药卫生导报 ２００７年 第１３卷 第１０期（半月刊）药物与临床药动学（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＰＫ）和药效学（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ＰＤ）是药理学重要组成部分。
抗菌药物的药物代谢动力学亦称药动学，指用动力学（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）的原理与数学模式，定量描述抗菌药物进入体内的吸收（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、分布（Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、代谢（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）和排泄（Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ） 过程中血药浓度随时间动态变化的规律 。
抗菌药物的效应动力学，简称药效学，是研究抗菌药物浓度和抗微生物效果之间的关系。
１ 常用的药动学和药效学参数１．１ 生物利用度（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）：系指药物吸收进入全身血循环的速度和程度。
１．２ 半减期（ｈａｌｆ－ｌｉｆｅ，Ｔ１／２）：即指血药浓度下降一半所需要的时间。
１．３ ＭＩＣ：（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）：最低抑菌浓度，抑制细菌生长的最低的抗菌药物浓度。
１．４ ＭＩＣ９０：能抑制９０％以上细菌生长的抗菌药物浓度。
１．５ ＡＵＣ：２４ｈ内稳态血药浓度时间曲线下的面积。
即２４ｈＡＵＣ或ＡＵＣ０－２４，或ＡＵＣ２４。
１．６ ＡＵＣ／ＭＩＣ：即２４ｈＡＵＣ和ＭＩＣ的比值。
１．７ Ｐｅａｋ或Ｃｍａｘ：血药峰浓度，给药后达到的最高血药浓度。
１．８ Ｐｅａｋ／ＭＩＣ（Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）：抗菌药物峰浓度和ＭＩＣ的比值。
１．９ ＰＡＥ（ｐｏｓｔ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）：抗生素后效应，即在去除抗菌药物后，细菌生长仍然被抑制的时间。
１．１０ ｓｕｂ ＭＩＣ ｅｆｆｅｃｔ：亚抑菌浓度作用，即在抗菌药物浓度小于ＭＩＣ时，抗菌药物对细菌的抑制作用。
２ 抗菌药物根据ＰＫ／ＰＤ分类抗菌药物可分为浓度依赖性抗菌药物和时间依赖抗菌药物。
２．１ 浓度依赖性抗菌药物的抗菌作用决定于药物的峰浓度，峰浓度和ＭＩＣ比值越大，抗菌作用越强，ＡＵＣ／ＭＩＣ和Ｃｍａｘ／ＭＩＣ是主要指标，该类抗菌药物主要是氟喹诺酮类和氨基糖苷类。
抗菌药物药效学与药动学参数解读
抗菌药物药效学与药动学参数解读抗菌药物是一类能够抑制或杀灭细菌的药物。
药效学和药动学是研究抗菌药物作用和药物在体内的行为的关键领域。
药效学研究药物对细菌的杀菌能力和抑菌效果，而药动学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药效学和药动学参数能够帮助我们评估抗菌药物的治疗效果和合理使用。
药效学参数包括最低抑菌浓度（MIC）、最小杀菌浓度（MBC）、抑菌比例（MIC_50/MIC_90）等。
MIC是指抑菌药物抑制细菌生长的最低浓度，常用于评估药物的抗菌效果。
MBC则是指抑菌药物杀灭细菌的最低浓度，能够评估药物的杀菌能力。
抑菌比例是指在一定的药物浓度下，对特定细菌菌株的抑菌效果的百分比。
药效学参数能够帮助我们了解药物抗菌活性的大小以及对不同细菌菌株的抑制和杀灭能力。
药动学参数包括最大药物浓度（C_max）、最低药物浓度（C_min）、药物半衰期（t_1/2）等。
C_max是指药物在给药后体内达到的最高浓度，而C_min则是指药物在给药后体内的最低浓度。
药物的C_max和C_min对于抗菌药物来说十分重要，因为这些参数与药物的疗效和安全性密切相关。
药物的半衰期是指药物在体内减少一半所需的时间，能够帮助我们确定药物的给药频率和剂量。
此外，还有一些与药物抗菌活性和体内行为相关的参数，如药物的生物利用度（bioavailability）、药物的分布容积（V_d）和清除率（clearance）等。
生物利用度是指药物从给药后到进入循环系统的比例，主要反映药物的吸收过程。
药物的分布容积是指药物在体内分布的情况，能够帮助我们判断药物在细胞内和细胞外的浓度差异。
药物的清除率是指单位时间内机体清除药物的能力，能够帮助我们确定药物的排泄速率和剂量调整。
综上所述，抗菌药物的药效学和药动学参数是评估药物治疗效果和合理使用的重要指标。
了解这些参数可以帮助临床医生和药师选择合适的抗菌药物，并确保药物在体内的浓度能够达到有效抑菌或杀菌水平，以提高抗菌治疗的成功率。
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500mg 44
1
7~14d
44
2~4
11~22
750mg 103
1
103
2~4 25.6~51.5
5d
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
23
抗菌药
左氧氟沙 星
左氧氟沙 星
思考？ 哌拉西林钠他唑巴坦钠注射液小剂量持续静脉泵入给药方案 的可行性？
10
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 确定给药方案、推测最佳治疗剂量和用药
间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
11
时间依赖性抗菌作用（T>MIC）
100
80
60
40
PSSP
PISP-PRSP
20
H. influenzae
Cmax 剂量规程 （mg/L）
CS肺炎球菌
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) Cmax/MIC MIC(ug/ml) Cmax/MIC
500mg
5.7
1
5.7
2~4 1.4~2.8
7~14d
750mg
12.4
1
12.4
2~4 3.1~6.2
5d
结论：左氧氟沙星750mg每日一次给药方案对部 分耐药菌有效，并可预防细菌耐药性产生。
赵旭，吴菊芳，任振义，等．左氧氟沙星750 mg注射液5日短程疗法治疗社区获得性肺
炎的多中心临床研究[J]．中国感染与化疗杂志，2014，10(4)：248—257．
24
PK/PD理论的临床应用小结
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、 红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日 多次给药。
力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。
过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学
者的关注，抗菌药物PK／PD理论成为临床优化给药方案的重要依据。
2
抗菌药物给药方案—融入 PK / PD的概念
研究抗菌药物在人体内动态变化中如何发挥抗 菌作用，并用PK与PD参数综合描述药物抗菌特 征，以期优化给药方案，使抗菌疗效极大化、不 良反应最小化、并避免细菌耐药性出现。
MIC与MPC之间的浓度范围称做抗菌药物的突变 选择窗（mutant selection window，MSW）
21
Serum or tissue drug concentration
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变
＜ MIC 无效，亦无突变
Mutant Selection Window
若每8h给药一次呢？
14
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和
用药间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
15
氨基糖苷类
氨基苷类抗菌药物属于浓度依赖性抗菌药 物 ， 评 价 该 类 药 物 临 床 疗 效 的 主 要 PK ／ PD 参数为Cmax／MIC。在日剂量不变的情况下， 单次给药较一日多次给药能够得到更高的 Cmax，从而使Cmax／MIC比值增大，提高临 床疗效。
但应注意Cmax不能超过最低毒性剂量。
16
氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图
注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点， 当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来 提高临床疗效。
17
用药间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
9
（一） 新药用药方案的拟定
在20世纪70-80年代日本、美国先后开始研制头 孢菌素、大环内酯类的缓释制剂，从制剂上延长了体 内药物浓度超过MIC时间，不仅提高了药物的杀菌活 性，而且提高了服药的依从性。像日本野义的头孢氨 苄缓释胶囊、美国礼来的头孢克洛缓释片、美国雅培 的克拉霉素缓释片等。
0
0
20
40
60
80
100
T>MIC (% )
临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。
13
根据PK/PD理论调节给药间隔可提高时 间依赖抗菌药的临床疗效（举例）
某药为时间依赖的抗菌药，每12h给药一次， 其Cmax为40mg/L,T 1/2β 为2h。
若感染菌的MIC为10mg/L,问上述给药方法 能否有效抗感染？
单次给药vs多次给药
18
氨基糖苷类不良反应
日剂量单次给药并不增加甚至可以减少耳肾毒性 的发生率。
主要的原因为耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取 氨基苷类抗菌药物的过程为饱和过程。在低浓度 时，细胞摄取氨基苷类抗菌药物即已达到饱和， 提高药物浓度后摄取量不会增加。
陈佰义．PK／PD理论指导下的优化抗菌治疗[J]．中国临床感染病杂志，2009，4(2)：69—72． 19
of Monte Carlo simulation[J]．Pharmacotherapy，2005，25(9)：1161 1167．
22
抗菌药
左氧氟沙 星
左氧氟沙 星
剂量 疗程
AUC24 (ug·h/ml)
CS肺炎球菌
CR肺炎球菌
MIC (ug/ml) AUC24/MIC MIC (ug/ml) AUC24/MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲 南、克林霉素类
万古霉素、替考拉宁、氟康唑、 阿奇霉素、碳青霉烯类
浓度依赖型
AUC24/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两 or Cmax/MIC 性霉素B
6
ห้องสมุดไป่ตู้
杀菌曲线与抗菌药物分类
7
抗菌药物PK/PD研究的临床意义
8
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和
氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次。
抗菌药物临床应用指导原则
25
Thanks
26
抗菌药物的PK/PD理论及 其临床意义
第三军医大学附属第三医院 临床药师培训基地 张涛
1
抗菌药物
RESISTANCE
PK
PD
细菌
ADR INFECTION
IMMUNITY
人体
抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病
菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动
3
PK/PD综合参数
PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2
PD：MIC PK/PD：AUC/MIC
Cmax/MIC T>MIC
4
5
抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药分类 PK/PD 参数 药物
时间依赖型 （短PAE） 时间依赖型 （长PAE）
T>MIC AUC24/MIC
PK/PD研究的意义
新药用药方案的拟定 评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和
用药间隔 不良反应最小化 避免或减少细菌耐药性
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细菌的防突变浓度
Drlica K博士在1999年提出抗菌药的防突变浓度 （mutant prevention concentration，MPC）的概 念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长所需 的最低抗菌药物浓度。
MPC MIC
Time post-administration 有报道显示，肺炎链球菌感染的患者中，氟喹诺酮类药物
AUC／MIC>30可使治愈率显著提高，而预防肺炎链球菌对 喹诺酮类抗菌药物产生耐药性需要Cmax／MIC> 5～10。
Frei CR，Burgess DS．Pharmacodynamic analysis of levofloxacin against Streptococcus pneumoniae with the use