左西孟旦作为新型正性肌力药
钙增敏剂左西孟旦在心衰患者中的应用
钙增敏剂左西孟旦在心衰患者中的应用文/ 任蓓（天津市胸科医院心脏重症监护病房主治医师） 【指导老师】冯津萍（天津市胸科医院心脏重症监护病房主任医师）
心力衰竭是指在静脉回流正常的情
况下，由于原发的心脏损害引起心排血量
减少，不能满足组织代谢需要的一种综合
征。
临床上以肺循环和（或）体循环淤血
以及组织血液灌注不足为主要特征，又称
充血性心衰，常是各种病因所致心脏病的
终末阶段。
左西孟旦是一种新的正性肌力药，
主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca
断迷走神经对心脏的抑制，使交感神经兴奋加快心率。
但是临床也有发现使用阿托品后心率反而变慢的患者。
也可以使用0.5～1mg异丙肾上腺素注射液静脉注射，一方面可以兴奋心脏β1受体，通过正性肌力作用使心肌收缩力增强、心率加快、传导加速、心排血量和心肌耗氧量增加，扩张冠脉，增加冠脉流量；另一方面可以兴奋β2受体，使收缩压升高，舒张压降低，脉压增宽。
异丙肾上腺素注射液的半衰期。
悦文——左西孟旦注射液
2. 急性右心衰竭
3. 非心原性急性心衰： （1）高心排血量综合征
（2）严重肾脏疾病（心肾
综合征） （3）严重肺动脉高压
（4）大块肺栓塞等
2010<中国急性心衰诊疗指南>
急性左心衰竭处理流程
初始治疗
一般处理：体位、四肢轮流绑扎等 吸氧（鼻导管或面罩） 药物：呋塞米或者其他襻利尿剂、吗啡、毛花甙C 和氨茶碱或其他支气管解痉剂
对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者 严重机械性阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率<30ml/min）功 能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的 患者
悦文--不良反应
常见不良反应：
头痛、低血压 其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性 早搏、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐等
不要只按说明书想当然的局限在“心内科” 什么样的原因会引起急性心功能不全？ 主动发掘不同科室的心功能不全的患者 发掘患者流向,急性心衰患者先去那里就诊？
急性心衰临床分类
1. 急性左心衰竭：
（1）慢性心衰急性失代偿 （2）急性冠状动脉综合征 （3）高血压急症 （4）急性心瓣膜功能障碍 （5）急性重症心肌炎和围 产期心肌病 （6）严重心律失常
安全范围小
洋地黄类
抑制Na+-k+-ATP酶
不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能
多巴胺、 多巴酚丁胺
激活腺苷环化酶
急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药
磷酸二酯酶抑制剂
抑制磷酸二酯酶
易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加
Ca2+内流是症结之所在！
谢强教授：左西孟旦在心力衰竭中的应用
谢强教授：左西孟旦在⼼⼒衰竭中的应⽤⼀、正性肌⼒药物1.正性肌⼒药物定义1.正性肌⼒药物定义⼀类可以增加⼼肌收缩⼒，使⼼肌收缩的强度和频率增加的药物。
2.正性肌⼒药物在⼼衰治疗中的地位2.正性肌⼒药物在⼼衰治疗中的地位正性肌⼒药物在收缩性⼼衰治疗中的应⽤[2]3.正性肌⼒药物分类3.正性肌⼒药物分类按照正性肌⼒药物作⽤于兴奋收缩偶联机制划分◆Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度◆Ⅱ类：影响离⼦泵和离⼦通道◆Ⅲ类：增加收缩蛋⽩对钙离⼦的敏感性，或增加钙离⼦的释放；◆Ⅳ类：通过以上多种机制作⽤Ⅰ类正性肌⼒药物Ⅰ类：ß-肾上腺素能受体激动剂和磷酸⼆酯酶抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度cAMP→蛋⽩激酶A →调节蛋⽩的磷酸化→钙的摄取和利⽤→增加⼼肌的收缩⼒◆1.不同的ß肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、ß的选择性不同，⽽且有不同的剂量依赖性药理学反应◆2.衰竭的⼼脏，对于ß肾上腺素能受体激动剂和磷酸⼆酯酶抑制剂的反应，都要弱于正常的⼼脏ß-肾上腺素能受体激动剂代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dobamine）作⽤机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内Ca2+增加，⼼肌收缩⼒增强药理作⽤：增加CI；⼩剂量时扩张动脉，降低⾎压；⼤剂量时收缩⾎管，升⾼⾎压；增加⼼率和房颤时的⼼室率；增加⼼肌耗氧量副作⽤：室性⼼动过速和室性早搏增加有关多巴酚丁胺的临床研究FIRST研究结果：在重症⼼衰患者持续静脉应⽤多巴酚丁胺增加死亡危险O’Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the FlolanInternational Randomized Survival Trial (FIRST).Am Heart J 1999;138:78–86.肾上腺素/去甲肾上腺素◆肾上腺素是⼀种⾮选择性的α、ß受体激动剂，在低剂量的时候肾上腺素仅激动ß受体，导致⼼率和⼼肌收缩⼒增加和周围⾎管扩张。
左西孟旦在心力衰竭中应用
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMARY
左西孟旦在心力衰竭 中应用
汇报人：可编辑
2024-01-11
目录
CONTENTS
• 左西孟旦简介 • 心力衰竭概述 • 左西孟旦在心力衰竭治疗中的应用 • 左西孟旦的临床研究与效果评估 • 左西孟旦的安全性与副作用 • 左西孟旦的未来研究方向与展望
长期使用风险
虽然左西孟旦短期治疗的安全性得到 广泛认可，但长期使用的安全性和潜 在风险仍需进一步研究。
副作用及处理方法
低血压
部分患者使用左西孟旦后可能出现低血压症 状，建议密切监测患者血压情况，必要时减 量或停药。
头痛
约有10%的患者在使用左西孟旦后出现头痛，一般 轻微且短暂，可自行缓解，若头痛严重可考虑减量 或停药。
生活质量。
在联合用药过程中需注意药物之 间的相互作用和不良反应，以及
患者的个体差异和耐受性。REPORTCATALOGDATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
04
左西孟旦的临床研究与 效果评估
临床研究概况
左西孟旦是一种新型的正性肌力药物，通过增加心肌细胞内的钙离子浓度 来增强心肌收缩力，同时具有扩张血管的作用。
REPORT
CATALOG
DATE
ANALYSIS
SUMMAR Y
01
左西孟旦简介
药物特性
化学结构
左西孟旦是一种新型的正性肌力 药物，通过抑制心肌细胞内的 Ca2+摄取，增强心肌收缩力。
药效学特点
左西孟旦主要作用于心肌细胞， 对血管平滑肌细胞也有一定作用 ，可扩张外周血管，降低心脏后 负荷。
药动学特点
海合天欣(左西孟旦)
9
5
4 0 1 死亡 2 1 急性心衰
心脏移植
European Journal of Heart Failure (2014)
应用方案
1支 个体化给药：
100 ml 5%葡萄糖
乐普医疗 LEPU MEDICAL
输液泵 监测：
心电图、血压、心率 低血压的处理： 1，输液、升压药 2，减量
负荷剂量：10 min给予6～12 μg/kg＃ 维持剂量☆：0.1 μg/kg/min 合并血管活性药物时要注意剂量
2000年首先在瑞典上市
主要内容
1 2 3 4
作用机理、临床利益
循证基础和典型研究
乐普医疗 LEPU MEDICAL
科室应用方案 品牌优势
急性心衰的药物治疗
多巴酚丁胺、多巴胺
钙动员剂
镇静 米力农、氨力农
剂
强心苷
支气 管解 痉剂
乐普医疗 LEPU MEDICAL
心肌细胞钙超载
AHF 用药
正性 肌力 增加心肌氧耗 药
1. 应用方法
1. 加用 2. 联用 3. 单用
增强常规正性肌力药的疗效
P < 0.05
协 同 增 效
乐普医疗 LEPU MEDICAL
10 μg/kg/min
6 μg/kg＋0.2 μg/kg/min
Am J Cardiol 2004; 94: 1329-1332
LevoRep研究
严重心衰患者间歇重复注射左西孟旦的有效性和安全性 ——多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究
32% 26%
17% 8% 31 d 180 d 左西孟旦组（n=103）
Lancet 2002; 360: 196-202
非洋地黄类正性肌力药左西孟旦对于冠心病心力衰竭患者血流动力学
非洋地黄类正性肌力药左西孟旦对于冠心病心力衰竭患者血流动力学和HIF-1α活化水平的影响探讨发表时间：2017-03-08T11:17:37.607Z 来源：《心理医生》2016年34期作者：刘子文[导读] 左西孟旦是目前治疗冠心病心力衰竭的非洋地黄类新型正性肌力药物。
（山西省西山煤电集团古交矿区总医院山西古交 030200）【摘要】目的：分析在治疗冠心病心力衰竭患者中采取左西孟旦干预的效果，并且研究HIF-1α活化水平以及血流动力学的变化。
方法：选取我院自2015年2月至2016年2月期间收治的48例心力衰竭患者，采取抽签法分为两组，参照组予以常规治疗，实验组患者在参照组基础上采取非洋地黄类正性肌力药左西孟旦，对比分析两组患者各项指标变化情况。
结果：实验组SV（45.21±3.87）、CI（2.64±0.20）、CO（4.68±0.34）、LVEF（49.37±3.27）、NTpro-BNP水平（900.24±100.35）等指标均显著优于参照组SV（36.24±3.66）、CI（1.97±0.30）、CO（3.54±0.21）、LVEF（38.27±4.01）、NTpro-BNP水平（1352.54±253.47），组间数据差异显著，P＜0.05，具有统计学意义。
结论：对于冠心病心力衰竭患者而言，应用非洋地黄类正性肌力药左西孟旦可以显著改善患者临床指标与体征，缓解患者心肌功能，提升治疗效果，具有临床广泛研究的价值。
【关键词】左西孟旦；非洋地黄类正性肌力药；冠心病心力衰竭；血流动力学；HIF-1α活化水平【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2016）34-0146-02左西孟旦是目前治疗冠心病心力衰竭的非洋地黄类新型正性肌力药物，可以有效改善患者心功能以及心肌收缩能力，此外也具备扩张冠脉血管的作用，现对我院收治的48例心力衰竭患者临床研究结果进行以下过程的报告。
左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展
㊃综述㊃通信作者:刘美霞,E m a i l :l m x 630529@163.c o m左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展于晓东1,任晓艺2,刘美霞3(1.河北北方学院研究生院,河北张家口075000;2.华北理工大学研究生院,河北唐山063000;3.河北省人民医院心血管内科,河北石家庄050000) 摘 要:左西孟旦目前广泛应用于心血管疾病领域,近年研究发现除改善心功能外还具有保护肾脏㊁肝脏,改善再灌注损伤及肠道微循环障碍等其他作用㊂为更好地了解该药在不同疾病中的应用情况,本文就目前国内外收录的左西孟旦临床应用相关文献进行归纳与总结,以期为该药的临床新应用提供参考㊂关键词:心力衰竭;肾功能不全;微循环;左西孟旦中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0573-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.018 就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域㊂在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用㊂关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及A T P 敏感性钾通道(A T P -s e n s i t i v e p o t a s s i u mc h a n n e l ,K A T P )激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放C a 2+,C a2+与肌钙蛋白C 结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩㊂左西孟旦可以直接与肌钙蛋白C 的氨基酸氨基末端结合,稳定C a 2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力㊂整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内C a2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的K A T P ,产生强烈扩张全身血管㊁增加组织灌注㊁促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡㊁降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]㊂1 左西孟旦在右心衰竭中的应用左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的㊂急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭㊂研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)和组织因子(t i s s u e f a c t o r ,T F )的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低T F 和P A I -1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子T F 和P A I -1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]㊂此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下,通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P <0.01)[3]㊂左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值,可扩展左西孟旦的临床应用范围㊂一项关于左西孟旦㊁米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P <0.01),改善右心室功能和心输出量(P <0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]㊂汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24h 后左心室射血分数㊁右心室面积变化分数㊁右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究㊂一项纳入580例患者的m e t a 分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%C I :-7.23~-3.21,P <0.05)㊁心肌综合指数(95%C I :-0.22~-0.18,P <0.05)及肺血管阻力(95%C I :-67.75~-11.93,P <0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]㊂结合上述数据,可以得㊃375㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.出结论,左西孟旦兼具增强心肌收缩力及舒张血管双重作用,对于右心衰竭的治疗有着良好的治疗前景㊂2左西孟旦在肾功能不全中的应用左西孟旦对肾脏的影响,目前比较认可的机制是左西孟旦通过改善全身血流动力学(增加心输出量和降低中心静脉压)和肾血流动力学(舒张肾小球入球动脉)间接保护肾脏,还可通过抗炎㊁改善线粒体功能及抗凋亡作用直接保护肾脏㊂有研究探讨左西孟旦对早期糖尿病肾病的影响,发现应用左西孟旦可增加血浆总抗氧化能力,降低肿瘤坏死因子-α的含量,说明左西孟旦可通过抗炎抗氧化作用保护肾脏[7]㊂还有研究在大鼠急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I)模型的实验中应用左西孟旦,发现在应用左西孟旦治疗后肌酐㊁血尿素氮和促炎细胞因子水平升高和肾小管损伤重出现明显逆转(P< 0.05),线粒体结构明显改善,肿胀明显减轻[8]㊂此外,一项随机分为2组(左西孟旦和多巴酚丁胺)的双盲临床试验证实,左西孟旦对心脏手术后低心输出量综合征患者的肾功能有益,其作用与心输出量和血管张力无关,可能与其独特的药理作用相关[9]㊂以上为左西孟旦直接对肾脏改善机制,此外,左西孟旦可通过改善心力衰竭的血流动力学异常来发挥继发效益㊂一项研究评估左西孟旦对左心功能不全患者围术期肾脏的保护作用,共纳入2046例,发现与对照组相比左西孟旦可明显降低术后A K I发生率(O R=0.44,P=0.0001)㊁肾脏替代治疗使用率(O R=0.63,P=0.02)及死亡率(O R=0.49,P< 0.01),改善重症监护室停留时间(P=0.005)[10]㊂一篇纳入10项随机对照试验,共674例的m e t a分析评价左西孟旦对心脏衰竭患者心肾功能的影响,肾小球滤过率改善高于对照组,肌酐及尿素氮水平低于对照组(P<0.05)[11]㊂多重荟萃分析了左西孟旦对左心功能不全患者肾功能的潜在影响,分析的数据来自包括5069例患者的28项研究,左心功能不全患者给予左西孟旦治疗后,血肌酐水平降低(标准化差值-0.28,95%C I:-0.48~0.09,P< 0.01),同时明显降低急性肾功能不全发生率(相对危险度0.75,95%C I:0.60~0.95,P=0.017)[12]㊂根据以上数据,可以推断左西孟旦可明显改善心功能不全患者的肾功能㊂3左西孟旦在中枢神经系统中的应用尽管在过去10年中心脏骤停后成功复苏的数量有所增加,但存活率和出院率以及长期结果并没有实质性改善㊂为实现患者良好的神经认知功能这一最终目标,复苏成功和患者预后之间的差异需要更有效和更新颖的治疗策略来实施㊂脑氧合是最小化损伤的关键,因此,目前的概念旨在改善受损的脑灌注,提高脑组织氧合水平㊂左西孟旦独特的药理作用及能通过血脑屏障的特性,为改善脑组织供氧提供新的方向㊂有研究通过人工构建大鼠短暂性脊髓缺血模型,评估再灌注后梗死大小,脑肿胀程度及神经系统的结局,发现应用左西孟旦后肿胀程度不明显(P<0.05),梗死面积限制了40%,说明左西孟旦可以通过改善缺血再灌注损伤达到神经保护,但不能证明神经系统结局的改善(P=0.12)[13]㊂P l a s c h k e等[14]为探索左西孟旦是否对神经存在长期保护作用做了进一步研究,证实左西孟旦可显示出抗炎和抗凋亡特性,但未能显示出长期的神经保护作用㊂左西孟旦的神经保护机制独立于任何心循环效应㊂G a r cía-B a r d o n等[15]通过动物实验评价室颤引起心脏骤停后的血流动力学参数及脑灌注水平,发现左西孟旦组的动物表现出更高的脑组织氧分压水平(P<0.05)且不伴有心输出量或脑灌注的增加,证明左西孟旦在细胞水平上具有直接的介导效应,侧面推测左西孟旦对各种原因引起的脑灌注不足有明显改善作用㊂4左西孟旦在肝功能受损中的应用左西孟旦可明显改善由于缺血再灌注导致的重要器官损伤㊂有研究针对离体肝脏细胞进行实验,发现对细胞释放一氧化氮存在剂量依赖性,引发对肝脏过氧化的保护,更好的保护肝脏的完整性和功能[16]㊂另一项研究通过切除大鼠的70%肝脏后评估7天内生存效果和生化特征,发现经左西孟旦预处理后生存率显著提高(P<0.01)[17]㊂这些发现给肝脏外科手术带来启示,特别是对离体肝组织进行处理有重要意义㊂G r o s s i n i等[18]通过测量肝淤血模型中的肝脏微循环及门静脉血流量,推断左西孟旦可能是选择性肝血管扩张剂,降低肝脏血管阻力,增加肝脏血流量㊂在进一步研究中,S u a kıtıcı等[19]选取了38只大鼠在缺血诱导前给药,随后建立缺血再灌注过程,测定髓过氧化物酶㊁丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s,A L T)㊁天门冬氨酸氨基转移酶(a s p a r t a t et r a n s a m i n a s e,A S T)及肿瘤坏死因子-α水平,结果显示与空白对照相比,左西孟旦组给药后可减轻肝脏缺血再灌注损伤后的炎症和氧化应激㊂此外,左西孟旦对联合多系统疾病存在时发挥叠加作用,针对心力衰竭患者引起的肝功能异常发挥继发效益㊂研究发现终末期心脏衰竭患者应用左西孟旦24h后,可明显改善患者心功能及降低A S T㊁㊃475㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.A L T水平(P<0.05)[20]㊂Z e m l j i c等[21]进行了一项涉及299例慢性心脏衰竭患者的随机试验,评价胆红素㊁A S T㊁A L T水平,发现与空白对照组相比左西孟旦可明显改善肝功能指标,差异有统计学意义㊂相反,一项随机对照试验显示对肝功能水平影响无显著变化,但是纳入的患者是基于重症冠心病所致心脏衰竭,且样本数量较少,这使得监测左西孟旦对肝功能的影响存在不足[22]㊂根据以上相关试验推断对于晚期心脏衰竭患者应用左西孟旦可能会减缓淤血性肝硬化的发展,为临床药物应用提供了新的线索㊂5左西孟旦在肠道微循环中的作用引起肠道微循环障碍的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注损伤㊁氧自由基的异常激活㊁细胞因子及免疫系统调节紊乱等,机制复杂并相互关联㊂某动物实验研究复苏后的A K I大鼠磷酸化细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s, E R K)的表达水平降低,经左西孟旦治疗后磷酸化E R K表达水平升高,说明左西孟旦可激活E R K信号[8]㊂E R K通路是一种典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,参与多种生理活动,包括基因表达㊁细胞周期调控㊁细胞运动㊁应激诱导炎症㊁细胞凋亡及促进肿瘤细胞增殖等㊂从而猜测左西孟旦激活E R K 信号对改善肠道微循环障碍是有意义的㊂早期报道证明左西孟旦通过调节K A T P通道的活性改变血管平滑肌电位,控制血管收缩,降低血管阻力改变肠道血液循环,对肠道损伤有保护作用,为进一步证实这一观点,王世伟等[23]对30只大鼠建立心脏骤停-复苏的模型,评估大鼠肠道微循环指标及肠道病理组织,发现应用左西孟旦后肠道微循环指标明显改善,肠管水肿㊁淤血损伤减轻(P<0.05)㊂左西孟旦可改善肠道微循环障碍㊁减轻肠道损伤,其涉及机制尚不明确,多为推测性结论,研究主要针对动物实验,缺乏临床数据,希望能在更大的前瞻性随机研究中得到证实㊂6左西孟旦在呼吸系统中的作用过度机械通气引起肺部结构和功能紊乱,气体交换效率降低,缺氧性肺血管收缩导致心肺改变,进而引起肺动脉高压和右心衰竭㊂B o o s t等[24]通过动物实验阐明预防性吸入一种具有肺血管扩张特性的钙敏化剂(左西孟旦)可明显减轻呼吸机相关性肺损伤㊁提高短期存活率并减少炎症介质的释放㊂受实验及技术的限制,Gür büz e l等[25]为进一步探索将博来霉素注入大鼠体内诱导肺纤维化模型,经生化和组织病理学评估表明,左西孟旦具有抗肺纤维化作用,其抗纤维化作用不存在剂量依赖反应㊂此外,左西孟旦能够激活气道平滑肌中的K A T P,发挥K A T P介导的预防支气管收缩的潜力,并可能抑制小支气管和肺实质的不良肺外周变化,确定与肺系统相关的左西孟旦的进一步多效特性对于心肺储备减少的患者特别重要㊂由于正性肌力药物改变气道反应性和肺组织力学的能力尚未在控制良好的实验模型中进行比较,F o d o r等[26]在离体灌注大鼠肺模型中应用乙酰胆碱诱导支气管持续收缩,发现左西孟旦能够抑制乙酰胆碱诱导㊁减少气道阻力,促进支气管扩张㊂以上基于动物研究模型的结果,并不能完全阐述左西孟旦对人体肺血管的松弛作用,R i e g 等[27]对人类精密切割肺切片进行研究发现,左西孟旦能将预收缩的肺动脉或肺静脉分别放松至137%或127%,其机制涉及K A T P通道的激活以及环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的形成㊂伴随药理机制探索的同时,欧伟根等[28]对慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦,持续用药7d后,试验组总有效率88.64%(P<0.05),相较于基础用药组总体临床疗效较高㊂此外,小样本研究显示对脱离机械通气困难患者应用左西孟旦可明显缩短困难脱机患者整体脱机时间,提高脱机成功率,由于其样本量较小,需进一步扩大样本前瞻性研究证实[29-30]㊂基于上述基础及临床试验结果得出结论,左西孟旦可改善肺损伤㊁减少气道阻力㊁促进支气管扩张,减缓呼吸系统疾病发展,对呼吸系统重症提供治疗选择㊂7结语左西孟旦是目前心脏衰竭应用较为广泛的强心药物之一,国内外多种指南均推荐左西孟旦的应用㊂在临床观察研究中还发现左西孟旦对右心衰竭㊁肝肾功能不全㊁中枢神经系统㊁肠道微循环障碍及呼吸系统的患者有许多积极作用㊂左西孟旦用于上述疾病治疗的机制可能包括:肌丝钙敏化㊁K A T P激活㊁抗血栓及促纤溶㊁抑制炎症因子及细胞凋亡㊁改善缺血器官再灌注损伤㊁激活E R K通路㊁抑制氧自由基激活及改善线粒体功能等㊂左西孟旦机制仍在探索,作用较为广泛,希望在不久的将来,能够增加更多的左西孟旦在其他系统疾病或合并多种并发症人群中使用的数据,为临床应用增加信心同时为患者带来更多的希望㊂参考文献:[1] Y a m a m o t o S,Y a m a m o t o M,N a k a m u r a J,e t a l.S p a t i o t e m p o r a l A T P d y n a m i c s d u r i n g A K I p r e d i c t r e n a lp r o g n o s i s[J].JA mS o cN e p h r o l,2020,31(12):2855-2869.㊃575㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. 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新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展
新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展一、前言随着社会老龄化的加剧，各种老年疾病的发病率也随之增加，导致住院和死亡率的居高不下。
安全有效治疗老年病是当前医学研究的热点之一，其中针对老年肌无力症的研究备受关注。
左西孟旦是一种新型的正性肌力药，近年来在临床上逐渐得到广泛的应用。
二、左西孟旦的基本信息左西孟旦是一种正性肌力药，是在传统的心力衰竭的治疗药物基础上发展起来的一种新型药物。
它能够抑制肌酸酸化，提高了心肌收缩函数，减轻了肌无力的症状，同时也能够降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。
目前，左西孟旦已经在欧美多个国家取得了上市批准，逐渐被应用于老年病的治疗中。
三、左西孟旦的临床研究进展1.左西孟旦的临床试验左西孟旦的临床试验是评估该药物在老年患者治疗肌无力方面的疗效和安全性。
一项针对心肌收缩功能障碍患者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量递增试验表明，与安慰剂相比，左西孟旦具有显著的临床效应，同时也没有出现严重的不良反应。
这项试验的结果表明，该药物具有良好的安全性和疗效。
2.左西孟旦在老年患者治疗方面的应用随着左西孟旦临床试验的成功，越来越多的临床研究已经开始探究该药物在老年肌无力症治疗方面的应用。
一项获得了欧盟药监机构批准的研究表明，对于年龄大于65岁且肌无力症的患者，使用左西孟旦治疗能够显著地改善患者的肌力和生活质量，同时也能够降低患者的住院和死亡风险。
这表明，在老年肌无力症的治疗中，左西孟旦具有良好的疗效和安全性。
3.剂量策略根据现有的临床试验结果，剂量递增策略是左西孟旦治疗老年肌无力症的通用方法之一。
在剂量逐渐增加的过程中，医生需要根据患者的情况和治疗效果来确定最佳的治疗方案。
对于特殊人群，比如肾功能不全的患者，需要进行剂量调整来防止药物在体内积累，提高安全性和疗效。
四、结论左西孟旦是一种新型的正性肌力药，适用于老年肌无力症的治疗。
临床试验表明，该药物具有显著的临床效应和良好的安全性，在老年病治疗中有着广泛的应用前景。
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左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。
一、左西孟旦的作用机制
目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。
左西孟旦，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。
Tnc 与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。
横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。
另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时）它与Tnc 的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc 的亲和力低。
所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。
除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP 介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。
但是，只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol／L 时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol／L）内并不出现此作用[3]。
而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。
左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。
尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。
目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K 通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP 敏感的K 通道。
K 通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张[5]。
另外，有实验证实，由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。
这是它扩张血管的另一可能机制[6]。
二、左西孟旦的药理作用
左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。
：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。
左西孟旦能够扩张冠状动脉血管，不增加氧的消耗，并且在推荐的临床使用剂量下没有出现像房性或室性快速型心律失常这样的严重副作用，因此可能有心肌保护作用。
临床研究显示它能改善心肌缺血患者的生存率。
尽管其具体原因尚不明确，目前许多研究结果提示左西孟旦的抗心肌缺血作用与它激活ATP敏感的K 通道有关。
左西孟旦激活线粒体ATP敏感的K 通道开放，防止线粒体的钙超载，稳定线粒体膜电位，保护高能磷酸盐和调节线粒体基质容量可能是它的作用机制。
也有研究在没有冠状动脉侧支循环的缺血再灌注模型上应用左西孟旦发现，它没有减小缺血心肌的面积。
提示左西孟旦的抗心肌缺血作用有可能跟它促进冠状动脉侧支循环有关。
三、临床应用
1. 急性失代偿心力衰竭的治疗
左西孟旦最早被应用于治疗充血性心力衰竭，其有效性和安全性得到大规模的临床试验所证实，具有代表性的有LIDO 研究。
该研究是一个随机双盲多中心的试验，选择严重低心2.肌缺血后对心脏收缩能力的支持
实验表明左西孟旦不仅会增加心肌缺血合并左心功能衰竭的患者心输出量，还能够通过激活ATP 敏感的K 通道开放，减小心肌梗死的面积。
而且，相比应用多巴酚丁胺治疗，副作用更少。
所以，对于那些有心肌缺血风险而又需要心功能支持治疗的患者，应用它不仅能够增加心肌收缩力，还有保护心肌的作用。
其安全性和有效性在一项随机、双盲、多中心的RUSSLAN 研究[8]中也得到证实。
该研究表明对于心肌梗死合并左心衰竭的患者，
3. 心肌顿抑的治疗
心肌顿抑的发生主要是由于心肌细胞内的钙超载，肌丝的损耗和降低肌丝对钙的敏感性所致。
越来越多的证据表明ATP 敏感的K 通道在缺血再灌注和心肌顿抑心肌细胞功能受损中起重要作用。
这成为应用左西孟旦治疗心肌顿抑引起的心肌收缩力下降和心输出量减少的理论依据。
关于此类的临床试验还很少。
有一项对经皮冠状动脉成形术后发生心肌顿抑的患者应用左西孟旦的随机对照试验，结果
表明缓慢静脉注射左西孟旦（24 μg/kg）能够改善顿抑心肌的收缩功能，而不会损害舒张功能。
4. 心脏手术患者围术期的应用
尽管左西孟旦围术期的应用被普遍看好，其有效性也被多次阐述，但临床观察的使用该药的病例数仍然很少。
现在所做的临床试验大多是对行冠状动脉搭桥术（CABG）的患者心功能的支持和心肌的保护作用。
其使用方法有两种，一种是Nijhawan 等所做的一项随机对照试验，在体外循环时给予左西孟旦(18～36μg/kg推注后以0.2～0.3μg •kg-1 •min-1 输注)持续6h，发现患者心功能得到明显改善，对氧合作用和围术期的心律失常没有影响。
但是研究中发现给药后心率持续增高，一小时后该作用消失。
另一种是Tritapepe 等所做的称作左西孟旦的预处理作用。
是对CABG 患者在体外循环开始前缓慢（给药时间超过10min）静脉注射左西孟旦(24 μg/kg)，与对照组相比，患者术后肌钙蛋白浓度更低，而心指数更高。
提示可能具有改善心功能和心肌保护作用。
也有对不停跳冠状动脉搭桥术患者使用左西孟旦的随机对照研究，
5. 右心功能不全
由于左西孟旦降低肺毛细血管楔压的效果要好于多巴酚丁胺，因此，理论上可用于治疗可逆性肺血管压力升高和有右心功能不全的患者。
四、左西孟旦临床应用的安全性
1. 血流动力学的不良反应
心率增加和平均动脉压降低是产生血流动力学不良反应的主要原因。
它可能会导致心肌缺血、低血压、心律失常和低氧血症等问题。
但是在推荐的治疗剂量内尚未出现心肌缺血和显著低血压等不良反应。
心率的增加呈剂量依赖性，在给予推荐剂量的左西孟旦或者口服给药时，几乎没有出现心率的增加。
它早期产生的心率增快可能跟血管扩张引起的压力感受器反射有关．持续性输注（２４h）停药后心率仍然增加提示可能与它的代谢产物OR-1896 有关。
平均动脉压降低主要是由于全身血管扩张，特别是那些血容量不足的患者更易发生。
血管扩张还可能会引起头痛、眩晕和恶心等症状。
2. 电生理学的不良反应
由于其他的正性肌力药增加心肌细胞内的与Ca2+浓度，所以有可能发生严重心
律失常，由于左西孟旦并不增加心肌细胞内的与Ca2+浓度，理论上不应该出现那样的严重心律失常。
目前为止也没有证据表明左西孟旦能够增加室性快速性心律失常的发生。
但是临床应用时发现，给予心肌病患者3 倍推荐剂量（0.6 μg •kg-1 •min-1 ）的左西孟旦时，室性心律失常的发生率增加。
提示大剂量应用左西孟旦会增加它的不良反应，因此，临床用药需注意它的用量。
静脉持续大剂量输注左西孟旦可能使QT间期略延长，有效不应期缩短，兴奋性增加，传导加快。
因此，有可能增加心律失常的发生。
但是临床研究表明，在使用推荐剂量时并不增加心律失常的发生率。