特异性免疫应答机制和要求
《特异性免疫应答》 讲义
《特异性免疫应答》讲义一、什么是特异性免疫应答在我们的身体里，有一种神奇而强大的防御机制，那就是特异性免疫应答。
简单来说，特异性免疫应答是机体针对特定的抗原物质产生的特异性免疫反应。
要理解特异性免疫应答，首先得知道什么是抗原。
抗原可以是细菌、病毒、寄生虫等病原体表面的一些特殊蛋白质、多糖等分子，也可以是自身细胞发生变异产生的异常蛋白质。
当这些抗原进入我们的身体后，免疫系统就会被“激活”，启动特异性免疫应答来对抗它们。
特异性免疫应答有两个重要的特点。
一是特异性，它能够精准地识别和针对特定的抗原；二是记忆性，也就是说，如果我们的身体曾经接触过某种抗原，再次遇到时，免疫系统能够更快、更强地做出反应。
二、特异性免疫应答的类型特异性免疫应答主要包括两种类型：细胞免疫和体液免疫。
（一）细胞免疫细胞免疫主要由 T 淋巴细胞来执行。
当抗原被抗原呈递细胞（比如巨噬细胞、树突状细胞等）摄取、加工和处理后，它们会将抗原信息呈递给 T 淋巴细胞。
T 淋巴细胞被激活后，会分化成不同的效应 T 细胞，比如细胞毒性 T 细胞。
细胞毒性 T 细胞能够直接识别并杀死被感染的细胞或者肿瘤细胞。
它就像是身体里的“杀手”，精准地攻击那些被病原体“入侵”的细胞，从而保护我们的身体。
（二）体液免疫体液免疫则主要依靠 B 淋巴细胞。
B 淋巴细胞在接触到抗原并在辅助性 T 细胞的帮助下，会被激活并分化成浆细胞和记忆 B 细胞。
浆细胞能够产生抗体。
抗体是一种特殊的蛋白质，它们能够与抗原特异性结合，形成抗原抗体复合物，从而使抗原失去活性或者被其他免疫细胞清除。
记忆 B 细胞则具有记忆功能，当相同的抗原再次入侵时，它们能够迅速被激活并产生大量的抗体，快速清除抗原。
三、特异性免疫应答的过程特异性免疫应答是一个复杂而有序的过程，大致可以分为三个阶段：感应阶段、反应阶段和效应阶段。
（一）感应阶段在感应阶段，抗原呈递细胞会摄取、加工和处理抗原，并将抗原信息呈递给 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞，激活它们。
免疫应答的特异性
第1节免疫应答的特异性特异性免疫应答过程受MHC限制，其抗原特异性表现在：应答的启动来自特异性抗原刺激应答效应的靶目标为特异性抗原：抗体仅与诱导它产生的特异性抗原发生反应；CTL仅杀伤和破坏表达特异性抗原的靶细胞。
应答的结局是清除特异性抗原异物。
免疫应答特异性的本质是：TCR、BCR特异性识别抗原多肽，从而导致特异性T、B细胞克隆激活，即一种TCR或BCR仅能特异性识别一种抗原表位。
因此，TCR、BCR多样性是保证机体对种类繁多的抗原产生特异性应答的分子基础。
第2节免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。
免疫记忆的物质基础：记忆T/B细胞。
生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。
一、免疫记忆的特点1、强而迅速的再次应答2、抗原原罪现象：当机体遇到稍微改变的病原体时，仍优先启动免疫记忆细胞参与应答，因此可抑制更为高效的针对新表位的免疫应答。
只有当机体遭遇缺乏初始病原全部表位的新病原时，此抑制效应才被打破。
第3节免疫耐受性Owen于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型抗原所致免疫耐受现象。
见于异卵双生小牛，究其原因，发现该异卵双生小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然连体共生，这种耐受具有抗原特异性。
这种生来即已具有的、对某一抗原的特异性无反应性称为天然免疫耐受。
处于发育阶段的免疫细胞若接触抗原可诱导免疫耐受，为人工免疫耐受。
该实验证实了Burnet的推测——在胚胎发育期，不成熟的自身免疫应答细胞接触自身抗原后，会被克隆清除，形成对自身抗原的天然免疫耐受。
免疫耐受可视为免疫应答的一种特殊形式，又叫负应答。
一、免疫耐受的概念和特性免疫耐受：指机体免疫系统在接触某种抗原后形成的特异性免疫无应答状态（负免疫应答）。
表现为再次接触同一种抗原时，不发生可查见的反应，但对其他抗原仍保持正常应答。
特异性免疫应答的特点及其机制
特异性免疫应答的特点及其机制1.特异性：特异性免疫应答是对特定抗原的特异性反应。
不同的抗原会诱导机体产生相应的特异性免疫应答，即产生特异性抗体或细胞免疫反应。
特异性免疫应答使机体对不同抗原有不同的免疫防御能力，形成了免疫记忆。
2.多样性：特异性免疫应答能够应对各种不同的抗原，包括细菌、病毒、真菌及肿瘤细胞等。
这种多样性是由于机体内存在数以百万计的特异性淋巴细胞，每个淋巴细胞均能产生针对其中一种特定抗原的特异性免疫应答。
3.认识和记忆：特异性免疫应答具有记忆性，即一旦机体接触过其中一种抗原，就能在再次接触同种抗原时迅速产生特异性免疫应答，使机体能够更快、更有效地对抗原进行防御，形成免疫记忆。
这种记忆是由长寿命的记忆淋巴细胞实现的。
4.柔顺性：特异性免疫应答能够灵活应对抗原的变化。
机体免疫系统可以通过基因重组和突变产生不同的抗体或表位特异性的T细胞受体，从而应对不同抗原的变异。
1.抗原呈递和抗原递呈：特异性免疫应答需要抗原通过抗原递呈细胞呈递给淋巴细胞。
抗原递呈细胞主要包括树突状细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞。
这些细胞会内化抗原，并将其分解成小的抗原肽片段，然后通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递给T淋巴细胞。
2.T细胞的活化：抗原递呈细胞将抗原肽片段呈递给T细胞上的T细胞受体（TCR）。
一旦抗原肽片段与TCR结合，会激活T细胞并产生细胞信号传导，包括钙离子流入、激活细胞信号通路和转录因子的激活。
这些信号会促使T细胞增殖和分化，分化成不同类型的效应T细胞，如辅助性T细胞（Th细胞）和细胞毒性T细胞（Tc细胞）。
3.B细胞的活化和抗体产生：一旦Th细胞被激活，它可以与B细胞相互作用，促进B细胞活化和增殖。
受到Th细胞的刺激，B细胞会分化成浆细胞，开始合成和分泌大量的抗体。
抗体能够与抗原特异性结合，从而中和毒素、阻止病原体侵入细胞和其他效应，起到抗体介导的免疫效应。
4.细胞免疫效应：特异性免疫应答还包括细胞免疫效应。
特异性和非特异性免疫反应机制
特异性和非特异性免疫反应机制免疫反应是机体对抗病原体入侵的主要途径，免疫反应被分为特异性和非特异性两种类型。
特异性免疫反应是基于免疫系统识别病原体的独特特征（抗原）而产生的，而非特异性免疫反应是机体的普遍反应，独立于病原体的具体特征。
本文将探讨特异性和非特异性免疫反应的机制。
特异性免疫反应特异性免疫反应包括细胞免疫和体液免疫。
细胞免疫是通过T细胞识别和杀死感染的细胞，并刺激其他细胞，如B细胞和胶质细胞，来增强免疫反应。
体液免疫是通过抗体来消灭病原体，这些抗体由B细胞产生。
特异性免疫反应的免疫原性是其特征之一，这种免疫原性是通过免疫识别分子来识别的。
这些分子包括T细胞受体和B细胞受体等。
针对特定免疫原的T细胞和B细胞被激活，并产生免疫应答，以消灭入侵的病原体。
特异性免疫反应的速度相对较慢，需要几天或更长时间来充分发挥作用。
然而，一旦特异性免疫反应被激活，它可以识别和消灭特定免疫原。
非特异性免疫反应非特异性免疫反应是机体对抗任何入侵病原体的普遍反应，独立于病原体的具体特征。
这些反应包括炎症和发热等。
炎症反应是非特异性免疫反应的常见特征。
它包括血管扩张、增加血流和血管通透性。
这些反应使免疫细胞和分子更容易进入感染部位，并消灭病原体。
发热也是非特异性免疫反应的特征之一。
发热是机体对抗感染的一种途径。
发热可以促进免疫系统的反应，并增加体内液体的流动，以便更容易消灭病原体。
特异性和非特异性免疫反应之间的联系特异性免疫反应和非特异性免疫反应是相互关联的。
非特异性免疫反应可以为特异性免疫反应提供支持。
例如，在感染初期，非特异性免疫反应可以促进炎症反应，这有助于激活特异性免疫反应。
另一方面，特异性免疫反应可以调节非特异性免疫反应。
特异性免疫反应可以调节炎症反应和其他非特异性免疫反应，以避免过度反应和组织损伤。
结论特异性免疫反应和非特异性免疫反应是机体对抗病原体入侵的两种主要途径。
特异性免疫反应是基于病原体的独特特征（抗原）产生的，而非特异性免疫反应是独立于病原体的具体特征。
特异性免疫应答
第十八章
免疫耐受
• （二） 周围耐受形成机制 • 周围耐受是指成熟的功能性T或B细胞，遇 相应抗原后不产生有效的免疫应答。 • 1.缺乏协同刺激信号，致自身反应性细胞克隆 • 无能。 • 2.免疫抑制细胞的作用 • 3.免疫隔离部位的抗原 在生理条件下不致免 • 疫应答 • 4.其它机制 • （1）激活诱导的细胞凋亡 • （2）缺乏辅助细胞的辅助
第十八章
• 一、概念
免疫耐受
• 免疫耐受（immune tolerance）是 指抗原进入机体后，诱导机体免疫 系统产生的对该种抗原的特异无应 答状态。它是免疫应答的一种特殊 类型。
第十八章
免疫耐受
• 二、免疫耐受的类型 • 天然耐受 是指在胚胎期，免疫系统尚 未成熟前天然接触相应抗原，出生后将 对该种抗原不发生应答。 • 获得性耐受 也称人工诱导耐受。是指 人为地给机体注入耐受原诱导机体产生 的耐受。
外源性和内源性
抗原提呈途径示意图
病毒
Ag肽-MHC-Ⅰ类分子
细菌
Ag肽-MHC- Ⅱ类分子
MHC-Ⅰ类分子
内体/溶酶体
感染细胞合成 的病毒蛋白
内质网
M ⅡC
TAP 蛋白酶体
MHC-Ⅱ类分子
（二）T、B细胞特异识别抗原
机体免疫系统存在着为数众多的、具有不 同抗原受体的抗原特异性 T 细胞和 B 细胞，它 们能够对进入机体的各种各样抗原作出相应的 特异性识别。 T 细胞的抗原受体 TCR 与 B 细胞 的抗原受体BCR识别抗原的方式不同：TCR必 须识别由APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物， 并显示MHC限制性； BCR可直接识别天然抗 原分子表面的相应半抗原表位，且不受 MHC 限制。
三、抗体产生的一般规律
免疫应答的机制与调节
免疫应答的机制与调节免疫应答是机体通过免疫系统对抗外来病原体和维持内部稳态的重要方式。
它包括先天免疫和获得性免疫两个层面，而机体对免疫应答的机制与调节也是非常复杂和精密的。
本文将从免疫应答的基本机制、特异性免疫的过程以及免疫调节方面进行探讨。
一、免疫应答的基本机制免疫应答是机体在受到外来病原体或其他异物侵袭时，通过免疫系统产生一系列的反应来清除入侵物并保护自身健康。
免疫应答主要包括抗原识别、淋巴细胞激活和效应反应三个阶段。
1. 抗原识别当外来抗原进入机体后，免疫系统需要将其识别为敌人。
这是通过机体的抗原递呈细胞来实现的，包括树突状细胞、巨噬细胞等。
这些细胞会摄取、加工并递呈抗原给T细胞。
2. 淋巴细胞激活T细胞是特异性免疫的核心。
当抗原递呈细胞递呈抗原给T细胞时，如果T细胞能够识别该抗原，并与其结合，就会发生T细胞的激活。
激活的T细胞会开始增殖，并分化为效应T细胞和记忆T细胞。
3. 效应反应激活的T细胞会引发一系列的免疫反应，包括促进B细胞产生抗体，激活巨噬细胞和NK细胞，以及引起炎症反应等。
这些效应反应共同协作，以清除入侵物并恢复机体健康。
二、特异性免疫的过程特异性免疫是免疫应答的重要方面，它通过特异性的抗体和细胞介导的免疫反应来对抗外来抗原。
特异性免疫主要包括体液免疫和细胞免疫两个层面。
1. 体液免疫体液免疫主要通过抗体来进行抗原识别和清除。
当B细胞被抗原激活后，会分化为浆细胞，产生大量的抗体。
这些抗体能够与抗原结合，并形成免疫复合物。
免疫复合物可以通过激活补体系统，引起炎症反应和细胞溶解等，最终清除抗原。
2. 细胞免疫细胞免疫主要通过细胞介导的机制来对抗感染和肿瘤细胞。
特异性细胞介导的免疫反应主要由T细胞完成。
当抗原被递呈给T细胞后，激活的T细胞会分化为效应T细胞，它们能够直接杀伤感染细胞和肿瘤细胞。
三、免疫调节的机制与调节免疫系统需要保持免疫应答的平衡，既要对抗外来病原体，又要避免过度的免疫反应和自身免疫疾病的发生。
特异性免疫应答的特点及其机制
②重组酶—特异性识别并切除RSS
等位排斥和同种型排斥 等位排斥
指B细胞中位于一对染色体上的轻链
或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表 达。保证一个B细胞只表达一种轻链和一种重链。
同种型排斥 指κ轻链和λ轻链之间的排斥，
一个B细胞只能表达其中一种κ链或链。
免疫球蛋白类别转换
(class switching,isotype switching)
Vk
Germline
Jk
Ck
Rearranged 1° transcript
Spliced mRNA
Ig重链V区基因重排
Cm
VH 1-123
DH1-27
JH 1-9
Ig重链C区基因重排
Cm Primary transcript RNA AAAAA
Each domain of the H chain is encoded by a separate exon
类别转换
抗原激活B细胞后，膜上表达
和分泌的Ig类别会从IgM转换成IgG、IgA、
IgE等其它类别或亚类的Ig，即Ig的V区不 变C区发生转换，这种现象称类别转换。
膜型Ig和分泌型Ig重链基因重排
发生时间：在转录加工中造成 由两个外显子决定（SC分泌型、MC膜型）
在转录时，若是转录到SC，则为分泌型Ig。
C基因组成
BCR、TCR基因的重排
重排发生在TB细胞在中枢免疫器官发育过程中 BCR和TCR胚系基因中隔开的V、（D）、J基因片 段通过基因片段的重排，形成V（D）J连接重排后 的DNA。
转录初级RNA，剪接形成mRNA(含C基因)
翻译为重链（ β、δ链）或轻链（ α、γ链）
特异性免疫应答的基本过程及其调节机制
特异性免疫应答的基本过程及其调节机制特异性免疫应答的基本过程特异性免疫应答的基本过程免疫应答的全过程是有机的系统的过程，目前免疫应答机制的研究，已由细胞水平、分子水平进入了基因水平。
非常复杂，是严密控制和精细的调节过程，这对保持机体自身免疫稳定性是十分重要的。
为了描述方便，人为地将其划分为相应的三个阶段，即：感应段阶活化增殖和分化阶段效应阶段1、抗原识别阶段包括对抗原的摄取、处理加工、抗原的呈递和对抗原的识别，分别由MΦ、T和B细胞完成。
2、免疫细胞的活化和分化阶段包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号的产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放，主要由T和B 细胞完成。
3、免疫应答的效应阶段主要包括效应分子（体液免疫）和效应细胞（细胞免疫）对非已细胞或分子的清除作用（即排异效应）及其对免疫应答的调节作用。
在此阶段除抗体和效应T细胞参与外，还必须有免疫增强系统参加才能完成排异和免疫调节作用。
抗原的提呈细胞在其表面以能被T细胞受体(TCR)特异性识别的方式表达抗原的过程称为抗原提呈，也称为抗原呈递。
APC的抗原呈递作用是一个涉及抗原摄取、处理与呈递的复杂过程。
一、抗原在体内的分布和定位进入体内的抗原几分钟内，即可经血管和淋巴管迅速地运行到全身，其中绝大部分被吞噬细胞分解清除，只有少部分存留于淋巴组织中诱导免疫应答。
1、淋巴结中的抗原在两个主要区域被抗原递呈细胞捕获。
一是在深皮质区（即胸腺依赖区）和淋巴窦壁被巨噬细胞或树突状细胞捕获。
二是在浅皮质区淋巴滤泡内。
2、在脾脏中，抗原从边缘区通过边缘窦而入白髓，并在淋巴滤泡中被长期存留，这是脾脏中抗原存留的主要部位。
二、抗原提呈细胞是指能捕捉、加工、处理抗原，并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞(antigen-presenting cell，APC)。
三、抗原的摄取、加工和递呈1、抗原的摄取：2、抗原的加工：APC摄入的抗原以及在胞内产生的抗原需要通过代谢而修饰成能与MHC分子结合且具有强免疫原性的肽段，此过程称为抗原的加工。
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MHC限制性 （MHC restriction） T细胞只能特异性识别 同系APC表面特定的抗 原肽-MHC分子复合物，
抗原识别过 程
Adhesion molecules Co-receptor
APC
Activation T cell
受体交联 (分子簇化，molecular ） clustering
• TCR 识别抗原后，导致TCR与辅助受体（CD4，CD8）的构象发 生改变，由分散状态存在的受体呈现出多聚现象。 • 活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导T 细胞活化的信号。
APC
CD4/CD8
Signal transduction
• 由4个氨基酸残基YXXL/V为基本结构的序列。不 同的免疫细胞，其YXXL/V以外的序列可以不同。
• 参与T细胞活化信号的转导。
蛋白酪氨酸激酶 (Protein Tyrosine Kinase, PTK）
降解为肽段
MHC-II
MHC-I
CD4+ T cell CD8+ T cell
分泌细胞因子， 协同体液和细 胞免疫
细胞免疫
T细胞活化 T cell activation
T细胞的活化需要双信号的参与： 双信号活化假说 Two-signal hypothesis
第一活化信号 （抗原识别信号）
静止状态TC
(—)
LFA-1/ICAM-1 LFA-3
CD40
B7-1(CD80) B7-2(CD86)
OX40 (CD4)
OX40L
4-1BB(CD8) ICOS
CD95L PDL1/PDL2
(—) (—)
4-1BBL B7RP-1 CD95
PD-1
T cell
APC
T细胞活化的信号转导
• TCR-CD3复合物及辅助受体与蛋白酪氨酸激酶 （PTK）相互作用启动T细胞的信号转导
① 特异性抗原识别 Recognition
② 免疫细胞活化、增殖与分化 Activation, proliferation, differentiation
③ 效应细胞发挥效应 Production of effector cells or Antibody
特异性T细胞介导的细胞免疫应答
抗原识别 (Antigen Recognition)
CD3γδ和ε链的ITAM与 Src家族多种PTK结合。
CD3ζ的ITAM与ZAP-70 结 合。
免疫受体酪氨酸激活基序 (Immunoreceptor Tyrosine based Activation Motif, ITAM)
• 免疫细胞的受体含有易被PTK作用而发生磷酸化 的特定序列称为ITAM
T细胞识别抗原的部位
外周淋巴组织(Peripheral Immune Organ) - 脾脏 Spleen - 淋巴结 lymph node
免疫突触 (Immunological synapse)
• 免疫突触形成是T细胞抗原识别的结构基础, T细胞通过免 疫突触与APC相互作用。 • T细胞与APC表面之间黏附分子的受体-配体相互作用使两者 得以紧密接触，并且形成了一个瞬时性的结构。
CD48 CD2
双重识别
T细胞 (TCR)识别抗原的抗原特异性
- 外周血中的T细胞大多表达αβ TCR，由α链和β链的可 变区识别特异抗原。它们识别APC的MHC分子复合物提呈的 抗原肽。
MHC限制性 （MHC restriction）
-具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。
TCR识别抗原肽的MHC限制性
CD3
T cell
TCR/CD3
Signal transduction
Recognition
CD3与T细胞受体组成TCR / CD3复合物，在TCR信号转 导过程中起关键作用。
CD3分子由γ,δ,ε,ζ和 η五种链组成，胞浆区有 免疫受体酪氨酸活化基序 (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif, ITAM) 的结构,是蛋白酪氨酸激酶 的底物。
特异性免疫应答机制和要求
（Immune response)
定义：机体接受抗原刺激，APC细胞对抗原进行加工、 处理和呈递，淋巴细胞对呈递的抗原进行识别后，发生 活化、增殖和分化, 进而表现出一定的生物学效应,将入 侵的抗原进行排除的整个生理过程，称为免疫应答。
Body receive stimulation from Ag，Specific lymphocytes recognize Ag，they activate, proliferate and differentiate ， exert biological effect.
CD4+ 和 CD8+ 识别不同MHC分子，决定 不同的效应模式
外源性抗原
CD8+ T细胞识别MHC-I (exogenous Ag) 类相关抗原
内源性抗原 (endogenous Ag)
- 病毒，胞内感染细菌所 感染的组织细胞
- 肿瘤细胞
• CD4+ T细胞识别 MHC-II类分子相关抗原
- 细菌感染等
活化状态TC
第二活化信号 （协同剌激信号）
细胞因子 促进作用
IL-1、2、 IL-6、12
Co stimulatory molecules in specific immune response
LFA-1/ICAM-1 CD-2 CD40L
CD28 CTLA-4(CD152)
Adhesion
（+）
- 免疫突触以TCR-MHC-抗原肽三元结构为簇中心，周围环形 分布粘附分子相互结合的结构。 - 这一结构的形成有助于TC分辨潜在的抗原，提高了TCR与MHC抗原肽复合物之间的亲和力。
靶细胞
MHC-抗原肽
ICAM-1 B7 （CD54）
CD28
LFA-1 （CD11a/CD18）
CD8
TCR
CD8+ T细胞
• 特异性T细胞介导的细胞免疫应答 • 特异性B细胞介导的体液免疫应答
免疫应答 ( Immune response )
Basic process of Immue response
APC
TC Ag
BC
Basic Process of Immune response
Three stages：