抗菌药物PKPD及给药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件
➢ 浓度依赖性。PAE较长，约为0.5～7.5 h。 ➢ 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC ➢ 考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类
药物的摄取具有"饱和性"，推荐的给药方式多为每 日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。
染。 ➢ 具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指
数为AUC0～24/MIC。 ➢ 万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键
与常用的方法。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
达托霉素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
多黏菌素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
➢ 时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用 法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
糖肽类
➢ 万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。 ➢ 通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。 ➢ 主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
药效学
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
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目录
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抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物PK/PD分类依据 各类抗菌药物PK/PD特点 给药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PK/PD分类
01 浓度依赖性
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、 硝基咪唑类等
依据PKPD优化给药方案
依据PK/PD优化给药方案这节课跟大家来学习依据药代动力学和药效学的比值，依据药代动力学和药效学来优化给药方案。
都知道在抗菌药物的优化给药方案里边选择合适的药物、合适的给药的途径、合适的给药时机和合适的给药比例，是优化给药方案最主要的内容。
依据什么来确定给药的时机和给药的方案？每天给几次，给药频率有多少才能达到我最佳的治疗目的？这是这节课主要学习的内容。
跟大家来分享一下临床常用的抗菌药物是怎么分类的？分类有哪几种？药代动力学和药效学，就是PK、PD它是怎么定义的？有哪些分类？然后来学习一下怎么优化抗菌药物的方案？在学习抗菌药物的时候，经常会学到一个“适当”，不管任何药物在使用的时候都要选择适当，在抗菌药物的使用中要再讲一下这个“适当”，要知道抗菌药物它能够对病原微生物全部覆盖到。
另外一个是它是否敏感。
已选择了适当的药物，这个药物它给的剂量是多少，给药的频率是多少，这就是PK、PD主要来解决的。
选了合适的剂量和合适的给药频率以后，还要选择正确的给药途径，来确保药物穿透并进入感染部位，而且在感染部位的浓度要可以达到杀灭或者抑制病原菌的目标。
在必要的时候要联合治疗。
首先来学习抗菌药物的分类，它是治疗全身感染的还是治疗什么的，还有解剖学上它是治疗哪个系统感染的，它是用于治疗哪个部位的疾病的，的抗菌药物分类，一是要根据药物的化学结构分类。
第二个分类，就是PK/PD里边分类。
同一类化学结构的药物，在PK/PD 里是同一类的。
还有的抗菌谱也要分类，因为这个药物是假阳性杆菌的药物，还是铜绿假单的，会把它放在一块，比如说抗铜绿假单的有哪些药物？有碳氢霉素类药物、有氨基糖苷类的药物、有头孢他啶、有哌拉西林等等。
多数是按照抗菌谱来分。
还有PK/PD的分类，是抗菌药物分类中一个特别的分类。
比如按照解剖来分类的话，抗菌药物是不太好来分类的，因为大多数的抗菌药物都是治疗全身感染的，不过就是哪个抗菌药物是治疗头部的感染或者治疗泌尿系感染的。
PKPD理论与抗菌药物优化治疗方案
MCS在抗菌药物药效学评估的应用 比较不同抗菌药物及相同抗菌药物不同剂量对某细菌的杀菌效果时， MCS需要的数据包括药代动力学数据(如表观分布容积、清除率、血浆 蛋白结合率)和药效学数据(如MIC) 达标概率（PTA）和累积反应分数（CFR）。PTA是指在蒙特卡罗模 拟时，在某一特定浓度时达到药效学参数的概率。CFR是指特定剂量 的某药对某一群病原菌的达标概率。通过大量研究，可得到预测抗菌 药物疗效的PK/PD折点。MCS通过比较特定MIC的目标达成率或CFR 的大小，从而评价最佳给药方案
药物浓度在该范围内时
抗生素敏感菌株被抑制
MIC
不能抑制发生第一步突变的菌 株
耐药菌株亚群选择性增殖
研究方法—Monte Carlo模拟 法
1998年，美国抗菌药物研究专家Dr.Dmsano GL首先将Monte Carlo模拟法 (MCS)引入了抗菌药物的领域，随后MCS在抗菌药物药代动力学和药效学领域 得到了广泛的使用
q24
0.5 mg/kg q48 0.25 mg/kg 330.60 4.560 95 4.32 0.26 85 5.448 15 5.49 0.14 55
q6
1.0 mg/kg q24 2.0 mg/kg 21.950 33 3.00 0.36 75 11.250 50 3.33 0.27 80
β-内酰胺类
0.5mg/kg q48h开始降低肺部 真菌负荷；1mg/kg剂量组肺真 菌负荷降低最多，2mg/kg q48h Cmax/MIC最高，降低真菌负荷 程度较0.25mg/kg q6h显著， p<0.01。
Wiederhold NP, et al. J Infect Dis. 2004;190:1464-71.
根据PKPD优化抗菌药物治疗方案
抗菌药物 氨基糖苷类
杀菌靶值 -
临床疗效靶值 ≥8
喹诺酮类
≥8
≥8
提高Cmax/MIC的方法
2D原则
DRUG DOSE
1. PK具有较高的血药浓度或组织浓度 2. PD优异的抗菌活性（MIC值低的药物）
3. 增加用药剂量（将单日剂量一次给药）
时间依赖性抗菌药物给药方案的优化
提高%T＞MIC
%T＞MIC指血药浓度大于做小抑菌浓度的时间占给药间隔的百分比 %T＞MIC是衡量时间依赖性抗菌给药方案合理性的重要依据
PD参数：可用来描述抗菌药物剂量对疗效的影响
➢ 最低抑菌浓度（MIC） ➢ 抗生素后效应（PAE）
抗菌药物血药浓度曲线及相关PK/PD参数
Concentration Cmax血药峰浓度
AUC 药时曲线下面积
T＞MIC 有效血药浓度维持时间
Time(hours)
MIC 最低抑菌浓度
抗菌药物杀菌曲线
根据PK/PD优化抗菌药物 的治疗方案
抗菌药物不合理使用示例
例1：门诊处方
患者：男性，56岁 诊断：泌尿系统感染 处方：甲磺酸左氧氟沙星片，口服，250mg/次，tid（9-3-9）
例2：住院医嘱
患者：女性，62岁 诊断：肺癌术后，肺部感染伴呼吸衰竭 医嘱：注射用美罗培南，静脉滴注，1g/次，tid（9-3-9）
3. 增加用药次数（一日平均时间多次给药） 4. 增加用药剂量
DURATION 5. 延长每次用药的持续时间
延长每次用药的持续时间
美罗培南2g剂量30min与3h输注的药代动力学比较
结论：与传统的0.5小时输注一致。 3小时输注优化了美罗培南的药效学特征
Mattoes H M , Kuti J L , Drusano G L , et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem[J]. Clinical Therapeutics, 2004, 26(8):0-1198.
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案 (5)
PKPD为导向的抗菌药物优化治疗答案
使用PKPD（药物动力学/药效学）模型可以优化抗菌药物的治疗策略。
以下是一些可能的优化方法：
1. 个体化剂量调整：通过测定患者的药物浓度以及对药物的敏感性，可以确定最适合的剂量。
个体化剂量调整可以防止用药过量或不足，提高治疗效果并降低药物的不良反应。
2. 提前测量药物浓度：定时测量患者体内药物的浓度，可以确定给药速率是否需要调整。
合理的给药速率可以确保药物在有效浓度维持一段时间，避免浓度过高或过低。
3. 结合最小抑菌浓度（MIC）：MIC是抗菌药物对特定菌株最低有效浓度的指标。
根据MIC值，可以调整药物剂量和用药频率，以确保药物在体内达到治疗所需的浓度。
4. 调整给药方式：根据药物的药代动力学特性，结合患者
的疾病状况，可以选择最适合的给药方式，如持续静脉输注、间断静脉输注或口服给药。
合理的给药方式可以提高
药物在体内的稳态浓度，减少给药次数和不良反应的发生。
5. 联合用药：针对耐药菌株，可以考虑联合用药。
联合用
药可以增加对耐药菌的杀伤效果，降低耐药性的发生。
通
过PKPD模型，可以确定最佳联合用药剂量和用药方案。
总之，PKPD为导向的抗菌药物优化治疗，综合考虑患者的个体差异和药物的药代动力学/药效学参数，以实现最佳的
治疗效果。
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义
抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案的意义首先，PKPD参数可以帮助确定合适的给药剂量。
药物的最佳剂量应该能够在体内达到理想的药物浓度，以对目标病原体具有杀菌或抑制菌的功效。
药物的最佳剂量与其药物消除速率（CL）和药物的分布容积（Vd）密切相关。
比如，对于具有高排泄速率和低分布容积的药物，可能需要更频繁的剂量以维持有效药物浓度。
而对于具有低排泄速率和高分布容积的药物，剂量可能需要减少以防止药物积累和毒性反应。
其次，PKPD参数对于确定合适的给药间隔也非常重要。
给药间隔是药物下一次给药之间的时间间隔。
合理的给药间隔应该能够在给药后维持药物浓度在疗效范围之内。
药物浓度低于疗效范围可能导致治疗失败，而超过疗效范围可能增加药物毒性和耐药性的风险。
确定给药间隔所依据的PKPD参数包括药物的半衰期（t1/2）和最低有效抑菌浓度（MIC）。
理论上，给药间隔应该能够使药物浓度达到或略高于MIC，以提供充足的杀菌作用，从而最大化治疗效果。
此外，PKPD参数可以指导选择合适的给药途径。
药物的给药途径可以影响药物在体内的分布和排泄。
对于特定的疾病和病原体，合适的给药途径将有助于最大化药物浓度在目标组织或感染部位的达到，并减少对其他组织的不必要的暴露。
例如，对于体外感染或广谱抗菌药物，静脉给药可能是一个更好的选择，因为药物可以迅速达到较高浓度。
最后，合理设计给药方案可以减少患者的药物不良反应和相关问题。
根据PKPD参数，可以优化给药方案，使药物处于效益高于毒性的药动学/效应关系。
这意味着，药物的剂量和给药间隔应该能够在有效范围内提供足够的药效，同时最大程度减少不良反应的风险。
合理设计的给药方案可以增加患者的治疗依从性和舒适度，并提高治疗成功的可能性。
总结起来，抗菌药物的PKPD参数对合理设计给药方案具有重要意义。
这些参数可以指导合适的给药剂量、给药间隔和给药途径，以优化治疗效果、减少药物毒性反应和耐药性的风险。
通过合理设计给药方案，可以最大程度提高抗菌药物的疗效，并延长其使用寿命。
关注PKPD优化抗菌药物应用
左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在 不同MIC值下PTA
Levofloxacin :500 mg or 750 mg (q.d.) , 7 days; f：0.7 fCmax/MIC ≥ 5 and fAUC24h/MIC ≥ 30
最宜给药方案给药方案（给药剂量、间
期、给药方式、疗程）
JAC 2005，56，p893
•PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株
•首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺 部感染的 －内酰胺类药物的给药方案
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得 病原菌前）
选药
➢ 患者发病情况、发病场所、原发 病灶的可能性
治疗方案
➢当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后） ➢ 疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
两个重要评估指标：
➢ PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P) 肠杆菌属(E)
以PKPD理念优化抗菌治疗方案
– 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类 选用抗菌 药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案
– 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效 的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 亚胺培南治疗血流感染给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
抗生素选择需考虑的因素
• Pharmacodynamics（ PD）
– 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病 菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的 PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。
抗生素选择需考虑的因素
• PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反 应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。
➢ β内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维持T>MIC时间 达66%-100%
➢ 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药 物T>MIC时间达90%-100%时可 获得更好杀菌效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
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PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
96 96 96
MSCNS
PSSP PISP 溶链 粪肠球菌属 屎肠球菌
27
31 19 40 57 19
1
0.5 0.5 1 1 1
143
180 180 143 143 143
96
191 191 96 96 96
PK： V : 40L;T1/2: 4.4h; DI: 12h; AUC 0-∞:96 h.µg/mL PD资料：朱德妹，中国感染与化疗杂志2008；8(2)81 临床试验: 241例成人严重革兰阳性球菌感染者: %T>MIC:85% 或 AUC/MIC>100可获最好疗效
167
109
75
51
耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L
利奈唑胺注射液600mg,日2次给药方案对革兰阳性球菌的 PK/PD参数
细菌
MRSA MRCNS MSSA
株数
64 77 38
MIC90
1 1 1
%T > MIC90
143 143 143
AUC24h /MIC90
→良好细菌学疗效
肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC >5 AUC24h/MIC：25～63
→良好疗效
优化给药方案：
不增加剂量下，减少给药次数或单次给药
PK/PD靶值及筛选给药方案研究方法
体外
静态: 杀菌曲线, PAE,MPC
动态: 体外PK/PD模型 体内 (动物) 动物感染模型 体内 (人)
Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650–655
氟喹诺酮类药物：优化药物暴露量
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 Cmax/MIC AUC24h/MIC
铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC >10 AUC24h/MIC：100～125或更高
22
独特的转运机制－确保感染组织中高浓度
A A AA A A A
吞噬细胞携带阿奇霉素并 向感染部位运送...
头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同
MIC值时%T>MIC
MIC(mg/L)
给药方案 1 2 4 8 16 24 32 48 64
3gq12h
3gq8h
199
170
214
141
121
83
54
38
26
299
255
63
212
168
125
82
56
38
3gq6h
398
340
63
282
225
Concentration (mg/L)
·
14 12 Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen)
10
8 6 4 2
0
0 4 8 12 Time (hours) 16 20 24
氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线
青霉素类50%
头孢菌素类60%～70% 碳青霉烯类 40%
40～50％→临床疗效：85％以上 60～70％ →最佳细菌学疗效
优化给药方案：
不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间
Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42
浓度依赖性杀菌模式给药方案优化
（hours）
β内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线
美罗培南对于血流感染患者的效果
（％） 70 60 50 40 20 0 0.5g×4 1g×2
小林芳夫、谷川原 祐介 等 ： 日本化学疗法学会协会 2003
有 效 率
优化 -内酰胺类治疗
——优化药物暴露时间
PK/PD靶值：疗效最大化所需要的 %T>MIC
Conte JE Jr, Golden JA, Kipps J, Zurlinden E. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1475-1480.
PK/PD 靶点受到挑战
数据来自血浆/血清：不反映感染部位 不同的组织设定的靶点应有不同 当靶点不能预测临床时，需要重新评估
97.6
98.2 67.9 92.5 90.3 95.0 99.9 91.3 92.99.7 63.9 92.4 91.0 94.5 99.9 92.4 93.1 42.8 9.3
95.0
96.0 74.1 88.5 79.8 88.2 99.8 83.1 84.5 54.0 11.8
临床研究：患者PK、患者自身病原菌及临 床和细菌学疗效
蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案
PK： （健康人或病人） PD： MIC （医院或地区） PK 特性 MIC
计算药效学模型
（AUC:MIC, ％T>MIC)
以PK/PD靶值为标准，筛 选给药方案
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
75/64 82/73 82/73 76/61 88/81 83/70
肠杆菌科细菌
87/84 90/86 95/92 93/88 96/95 95/91
铜绿假单胞菌
78/57 90/73 82/63 68/32 92/80 85/54
鲍曼不动杆菌
35/10 57/27 46/34 37/19 61/45 48/29
药物血液有效浓度不等于组织有效浓度
敏感（S）
中介（I）
耐药（R）
阿奇霉素
≤0.5
1
≥2
血浆峰浓度(Cmax)： 250mg 0. 24mg/L；500mg ：0.4～0.45mg/L
CLSI
β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性
（组织/血清 比值）
感染组织 扁桃体、鼻窦组织
β内酰胺类 0.24～0.16
利奈唑胺组织体液穿透性强，保证足量药 物到达感染部位
肺泡上皮衬液 血浆 平 均 浓 度 （ 金葡菌 肺炎链球菌
）
μg/mL 末剂给药后时间（小时）
25例健康志愿者600mg q12po，血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期近7h， 在12h的给药间期内药物浓度>MIC90（%T>MIC90大于100）
JAC 2005，56，p893
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感
染的 －内酰胺类药物的给药方案
给药方案 厄他培南1g q24h 亚胺培南0.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q4h 达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）
总计
63/56 86/81 80/75
•6种药物，11种给药方案。 •碳青霉烯类：TA％>95% •头孢吡肟1g q12h 在晚发HAP（不动和铜绿多）中TA比早发HAP低，头孢吡肟 2g q8h •喹诺酮类不能单药治疗
*40% T>MIC is the bactericidal target for meropenem and imipenem; 50% T>MIC for ceftazidime, cefepime, and piperacillin/tazobactam; AUC/MIC of 125 is target for ciprofloxacin . Crit Care Med 2005;10:2222-7
医院获得性肺炎 (HAP)
% Target Attainment Regimen 普通的HAP 早发的HAP 晚发的HAP
美平 1g q8h
亚胺培南 1g q8h 头孢他啶 1g q8h 头孢他啶 2g q8h 头孢吡肟 1g q12h 头孢吡肟 2g q12h 头孢吡肟 2g q8h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 环丙沙星 400mg q8h 环丙沙星 400mg q12h