抗真菌药物研究现状及发展趋势
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
［ %］
真菌作用 得 以 明 确， %8#" 年 两 性 霉 素 被 用 于 临 床， %88" 年氟康唑被开发使用， %88! 年伊曲 康 唑 及 !""! 年伏立康唑获准 上 市， 为有效控制致病真菌感染提 供了强有力的武器。目前临床应用最广泛的抗真菌 药物主要有以下几类。 %9% 抗生素类 主要以两 性 霉 素 U 及 其 脂 质 体 制 剂 为 主。 其 代表药物两 性 霉 素 U 具 有 一 条 含 双 键 的 疏 水 侧 链 和一条含多羟基 的 亲 水 侧 链， 其多双键侧链能和真 菌细胞膜上的麦角 甾 醇 相 互 作 用 形 成 甾 醇 ; 多 烯 复 合物， 结果在细胞膜上形成许多微孔， 使细胞内大分 子内容 物 外 漏 而 起 到 杀 菌 作 用。 对 其 制 剂 进 行 改
!
， 究其原因， 一 方 面 由 于 临 床 广 谱 抗 生 素、 抗癌
药物及免疫抑制 剂 的 广 泛 使 用， 另一方面由于临床 化疗、 器官移植及 外 科 手 术 造 成 病 人 免 疫 系 统 功 能 的损伤， 加之致病 真 菌 对 现 有 药 物 的 耐 药 性 日 趋 严 重， 使得真菌感染易于发生并难于控制。因此， 新型 抗真菌药物的研发受到越来越多的关注。 3 抗真菌药物的研究现状 自从 %86’ 年 灰 黄 霉 素 作 为 第 一 个 被 用 于 临 床 的抗真菌感染药 物 问 世 以 来， 人类与真菌病的斗争 持续了近 ’" 年 的 历 史。 %8(( 年 氮 唑 类 化 合 物 的 抗
［摘 要］ 分类综述抗真菌药物的研究现状及发展方向， 着重介绍若干类细胞壁 和 细 胞 膜 合 成 酶 抑 制 剂 的 研 究 与
开发， 探讨抗真菌药物的不同作用靶点和作用机制。 ［关键词］ 抗真菌药物； 靶点； 细胞膜； 细胞壁； 合成酶抑制剂； 作用机制 ［中图分类号］ 78’) 9 & ［文献标识码］ : ［文章编号］ （!""#） %""% ; &"8( %! ; "&!8 ; "’
［ 17］ 。神 经 酰 胺 的 最 终 效 应 对 不 同 类 型 细 胞 酸脂 9
态形真菌、 丝状真菌及酵母菌都有拮抗作用。 烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类 这两类药物都能竞争性地抑制角鲨烯环氧化 酶， 阻止角鲨烯转 变 成 羊 毛 甾 醇， 使 角 鲨 烯 积 聚， 麦 角甾醇合成受阻， 影响真菌细胞膜的结构和功能， 其 代表药物为特比奈芬。目前还没有发现人类致病真 菌对烯丙胺类药 物 产 生 继 发 性 耐 药 性， 但谷类致病
［ 1!］ 0 。 导地位
1 @5
其他 除了以上 5 大 类 抗 真 菌 药 外， 目前临床上应用
的其他类抗真菌药还有作 为 1 ， !+ "葡 聚 糖 合 成 酶 抑 制剂的棘白菌素 类、 麦角甾醇生物合成抑制剂的吗 啉类、 干扰核酸合成的氟胞嘧啶类、 抑 制 线 粒 体 "G6 合成酶的柠檬醛类等。 ! 抗真菌药物的研究发展趋势 目前临床应用的抗真菌药物在有效控制致病真 菌感染方面发挥了巨大作用， 但还存在一些不足， 如 两性霉素 $ 具严 重 的 肾 毒 性； 氮唑类药物在抑制真 菌 6578159: 的同时对哺乳动物的 6578 系统也 具 有 抑 制作用， 进而产生毒副反应， 少数使用者还可出现严 重的肝毒性； 酮康 唑、 氟 康 唑、 伊曲康唑等均有引起 肝坏死 或 肝 毒 性 致 死 的 报 道
［接受日期］ !""#$"#$!"
通讯作者： 朱驹， 教授； 研究方向： 抗真菌、 抗肿瘤药物研究； !"#： "!%$!&"’(&)’ ； $$ %&’#： *+,-, . /00, 1 23, 1 45
万方数据
・ 综述与专论 ・
0884 年第 !8 卷 第 10 期 第 "#$ 页
"#$
!$$% ， !"# & #$ ， $" & ’!
%&"’&()) *+ %,-&.-/(01*/-# 2/*(+/() 抗真菌药物研究的两大热点和趋势。 021 鞘磷脂类合成酶抑制剂 鞘 磷 脂 是 真 菌 和 哺 乳 动 物 细 胞 膜 的 必 要 成 分， 目前其生物合成 途 径 已 明 确， 它借细胞信号传导来 控制细胞的分裂、 增殖和凋亡 。而哺乳动物和真菌 间的细胞膜鞘磷 脂 存 在 很 大 差 别， 因此它是抗真菌 药物开发的极具价值的重要靶点。 02121 鞘磷脂 的 生 物 功 能 哺乳动物细胞膜中存 在 ! 种典型 的 鞘 磷 脂— — —神 经 磷 脂、 脑苷脂和神经 节糖苷， 而真菌细 胞 膜 中 特 有 的 肌 醇 磷 脂 神 经 酰 胺
!"##$%& ’(&")&(*% )%+ ,$%+$%-. */ 0$1$)#-2 *% 3%&(/"%4)5 6"#41
<:=> ?,@ ， A?B C,! ， A?DB EF,$-,5 （ !"#$$% $& ’#()*("+ ，,#- .$ 1 ! /0%0,()+ /-10"(% 2304-)50,+ ，!#(36#(0 !""(66 ，7#03( ） ［ ()*+,&-+］ <+2 4,GG25H /@H,IH@F5 I53 H253254J FK G2/2IG4+ F5 I5H@K,5LIM 3G,L/ N2G2 4MI//@K@23MJ G2O@2N23 1 <+2 G2/2IG4+ I53 32O2MFP025H FK /F02 42MM NIMM I53 42MM 020QGI52 /J5H+2HI/2 @5+@Q@HFG/ N2G2 20P+IH@4IMMJ @5$ HGF3,423 1 <+2 OIG@23 HIGL2H/ I53 024+I5@/0/ FK I4H@F5 FK I5H@K,5LIM 3G,L/ N2G2 3@/4,//23 1 ［."/ 01,2* ］ :5H@K,5LIM 3G,L； <IGL2H ； R2MM 020QGI52； R2MM NIMM ； SJ5H+2HI/2 @5+@Q@HFG； T24+I5@/0 FK I4H@F5 近年来， 真菌 感 染 的 发 病 率 和 致 死 率 呈 上 升 趋 势
［ 5］ ［ ］ 较 氟 康 唑 更 具 渗 透 力， =>?+ 74730 7 1748 对 二 ［0， !］
。
胞膜、 脂蛋白 （尤其 低 密 度 脂 蛋 白） 和其他富含脂类 的组织结构中， 对维持细胞膜结构尤其是细胞膜的 微控功能 （如膜内 陷） 起 十 分 重 要 的 作 用， 它可调节
［ 1! ， 15］ ， 并为 生长因子受 体 和 超 细 胞 基 质 蛋 白 的 活 性
上含有 A 个亲脂性的 ! ? 型 氨 基 酸 残 基 和 一 个 羟 基， 结构特点是 BCD 的酰氨基上的氮被甲基化， 而 " ?脱 甲基会导致金担子素 ( 抗真菌活性降低， 所以 " ? 甲 基化在金担 子 素 ( 的 结 构 和 生 物 功 能 中 起 着 重 要 作用。与临床上 一 些 有 效 的 抗 真 菌 药 物 相 比， 金担 子素 ( 在体 内 和 体 外 试 验 中 均 表 现 出 更 强 的 抗 菌 活性。在体外试验中， 它可抗很多病原霉菌， 如白色 念珠菌、 新型隐球 菌、 皮 炎 芽 生 菌 等， 且活性都明显 优于两性霉素 >。 体 内 试 验 也 显 示， 它是一种强效 广谱抗真菌药物， 口服或皮下给药用于抗假丝酵母 病时亦具有很好的活性， 且毒性较低； 对模型鼠的活 性明显优于氟康唑和两性霉素 >。 （ <=:9!9 ） 的发酵 E+,-./-01231 是 从 霉 菌 菌 丝 体
4556 ， !"# Βιβλιοθήκη Baidu 85 ， $" 7 34
94:
・ 综述与专论 ・
!""# 年第 6" 卷 第 %! 期 第 94: 页
%&"’&()) *+ %,-&.-/(01*/-# 2/*(+/()
综述与专论
抗真菌药物研究现状及发展趋势
唐 辉， 朱 驹 ! ， 周有骏
（上海第二军医大学药学院， 上海 !""(66）
［14］ 。铁 锈 霉 素、 短柄霉素等通过抑制这一关 成步骤
。 因 此， 对现有高
效抗真菌化合物进行改造以降低毒副作用及寻找作 万方数据 用于新靶点的高效低毒抗真菌新药物已成为近年来
键酶， 便可引起真菌细胞内神经酰胺聚集， 使细胞膜
"##$ ， !"# % &# ， $" % !"
’&!
・ 综述与专论 ・
!99: 年第 $9 卷 第 #! 期 第 ’&! 页
%&"’&()) *+ %,-&.-/(01*/-# 2/*(+/() 的形成受阻， 破坏细胞膜结构， 从而导致细胞死亡。 !"#"$ 主要抑 制 剂 目 前 极 具 开 发 前 景 的 %&’ 合 成酶抑制剂主要有金 担 子 素 ( （ ()(， 、 !） *+,-./-01231 （"） 和鲁司米星 ( （ 4,5)616537/ (） 。
金担子素 ( 是从出芽 金 担 子 菌 8#9: 的 发 酵 液 中 分 离 得 到， 它的化学结构已通过核磁共振谱 （ ;<8） 及抗原结合片段 质 谱 （ =(>?<@） 确 定， 其大环
［ 4］ 真菌 A&-%*BC’ #BDE%&F 能对烯丙胺类产生耐药性 。
表现出不同生化活性， 并受其他通道的调节， 如蛋白 激酶 > （ 6H>） 通道。神经酰胺可影响细胞分化、 细胞 周期停止和细胞凋亡。对于血小板衍生生长因子和 血清 因 子 刺 激 的 细 胞， 1+ 磷 酸 鞘 氨 醇 会 介 导 细 胞 增 殖的信号转导途径， 而抑制神经酰胺的活化， 一方面 可阻止血小板衍 生 生 长 因 子 诱 导 的 细 胞 增 殖， 另一 方面可抑制血清 因 子 所 致 细 胞 生 长 停 止 的 作 用， 因 此， 细胞的生存与 死 亡 往 往 取 决 于 哪 种 作 用 占 据 主
［ <+11］
02120
鞘磷脂 生 物 合 成 的 关 键 酶
尽管哺乳动物
和真菌的鞘脂类生物合成路径包含着许多相似的过 程， 但有些催化 酶 只 在 真 菌 中 出 现。 这 些 酶 有 很 大 开发利用价值， 可以成为选择性、 无毒副作用的抗真 菌靶点之一。 磷酸肌醇在肌醇磷酰神经酰胺 （ I6>） 合成酶的催 化下形成肌醇磷酸神经酰胺， 这是真菌特有的鞘脂合
［ 10］ 却未在哺 乳 动 物 中 检 测 到 。鞘磷脂主要位于细
造， 研 发 出 ! 种 不 同 的 脂 质 体 制 剂： "#$%&’#(、 ")(*+ 大 大 降 低 了 其 毒 副 作 用， 现已在欧 ,(- 和 "#./’,%* ， 洲及美国上市 120 氮唑类 自从 1343 年 第 一 个 咪 唑 类 抗 真 菌 药 物 克 霉 唑 用于临床以来， 氮 唑 类 药 物 引 起 广 泛 关 注。 该 类 药 物主要是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇 15 +去 甲 基 ! 化酶 （ 6578159: ） ， 阻 断 依 赖 于 6578159: 的 羊 毛 甾 醇 致真菌细胞膜结构功能组 15 + 甲基的羟基 化 反 应， ! 成成分麦角甾醇生物合成缺乏而起药效作用。针对 6578159: 而合 成 竞 争 性 抑 制 剂 的 设 计 方 法 有 两 种： 一是设计羊毛甾 醇 甾 体 结 构 类 似 物， 二是氮唑类抗 真菌药物。常用的该类药物有氟康唑、 伊曲康唑等， 目前还有几种正 在 研 制 的 氮 唑 类 抗 菌 药 物， 如氟康 唑三 唑 环 的 ! 位 上 引 入 一 个 苯 乙 烯 基 得 到 的 9+ 8;<8 1 @!
一些微生物、 微 生 物 毒 素 和 病 毒 提 供 结 合 位 点。 许 多胞外药物和外 界 刺 激 （如 肿 瘤 坏 死 因 子、 白 介 素、 干扰素等） 都 可 通 过 激 活 鞘 磷 脂 酶， 水解鞘 + 辐射、 # 磷脂， 释放出神经酰胺， 而神经酰胺作为第 0 信使可 调节 以 下 几 种 物 质 的 活 性： 蛋 白 激 酶 > 的 同 功 酶、 蛋白磷酸酶和蛋 白 激 酶， 这些酶作为细胞内活化因 子， 调节 >+#D, 基因的表达， 诱导环氧化酶和抑制磷
真菌作用 得 以 明 确， %8#" 年 两 性 霉 素 被 用 于 临 床， %88" 年氟康唑被开发使用， %88! 年伊曲 康 唑 及 !""! 年伏立康唑获准 上 市， 为有效控制致病真菌感染提 供了强有力的武器。目前临床应用最广泛的抗真菌 药物主要有以下几类。 %9% 抗生素类 主要以两 性 霉 素 U 及 其 脂 质 体 制 剂 为 主。 其 代表药物两 性 霉 素 U 具 有 一 条 含 双 键 的 疏 水 侧 链 和一条含多羟基 的 亲 水 侧 链， 其多双键侧链能和真 菌细胞膜上的麦角 甾 醇 相 互 作 用 形 成 甾 醇 ; 多 烯 复 合物， 结果在细胞膜上形成许多微孔， 使细胞内大分 子内容 物 外 漏 而 起 到 杀 菌 作 用。 对 其 制 剂 进 行 改
!
， 究其原因， 一 方 面 由 于 临 床 广 谱 抗 生 素、 抗癌
药物及免疫抑制 剂 的 广 泛 使 用， 另一方面由于临床 化疗、 器官移植及 外 科 手 术 造 成 病 人 免 疫 系 统 功 能 的损伤， 加之致病 真 菌 对 现 有 药 物 的 耐 药 性 日 趋 严 重， 使得真菌感染易于发生并难于控制。因此， 新型 抗真菌药物的研发受到越来越多的关注。 3 抗真菌药物的研究现状 自从 %86’ 年 灰 黄 霉 素 作 为 第 一 个 被 用 于 临 床 的抗真菌感染药 物 问 世 以 来， 人类与真菌病的斗争 持续了近 ’" 年 的 历 史。 %8(( 年 氮 唑 类 化 合 物 的 抗
［摘 要］ 分类综述抗真菌药物的研究现状及发展方向， 着重介绍若干类细胞壁 和 细 胞 膜 合 成 酶 抑 制 剂 的 研 究 与
开发， 探讨抗真菌药物的不同作用靶点和作用机制。 ［关键词］ 抗真菌药物； 靶点； 细胞膜； 细胞壁； 合成酶抑制剂； 作用机制 ［中图分类号］ 78’) 9 & ［文献标识码］ : ［文章编号］ （!""#） %""% ; &"8( %! ; "&!8 ; "’
［ 17］ 。神 经 酰 胺 的 最 终 效 应 对 不 同 类 型 细 胞 酸脂 9
态形真菌、 丝状真菌及酵母菌都有拮抗作用。 烯丙胺类及硫代氨甲酸脂类 这两类药物都能竞争性地抑制角鲨烯环氧化 酶， 阻止角鲨烯转 变 成 羊 毛 甾 醇， 使 角 鲨 烯 积 聚， 麦 角甾醇合成受阻， 影响真菌细胞膜的结构和功能， 其 代表药物为特比奈芬。目前还没有发现人类致病真 菌对烯丙胺类药 物 产 生 继 发 性 耐 药 性， 但谷类致病
［ 1!］ 0 。 导地位
1 @5
其他 除了以上 5 大 类 抗 真 菌 药 外， 目前临床上应用
的其他类抗真菌药还有作 为 1 ， !+ "葡 聚 糖 合 成 酶 抑 制剂的棘白菌素 类、 麦角甾醇生物合成抑制剂的吗 啉类、 干扰核酸合成的氟胞嘧啶类、 抑 制 线 粒 体 "G6 合成酶的柠檬醛类等。 ! 抗真菌药物的研究发展趋势 目前临床应用的抗真菌药物在有效控制致病真 菌感染方面发挥了巨大作用， 但还存在一些不足， 如 两性霉素 $ 具严 重 的 肾 毒 性； 氮唑类药物在抑制真 菌 6578159: 的同时对哺乳动物的 6578 系统也 具 有 抑 制作用， 进而产生毒副反应， 少数使用者还可出现严 重的肝毒性； 酮康 唑、 氟 康 唑、 伊曲康唑等均有引起 肝坏死 或 肝 毒 性 致 死 的 报 道
［接受日期］ !""#$"#$!"
通讯作者： 朱驹， 教授； 研究方向： 抗真菌、 抗肿瘤药物研究； !"#： "!%$!&"’(&)’ ； $$ %&’#： *+,-, . /00, 1 23, 1 45
万方数据
・ 综述与专论 ・
0884 年第 !8 卷 第 10 期 第 "#$ 页
"#$
!$$% ， !"# & #$ ， $" & ’!
%&"’&()) *+ %,-&.-/(01*/-# 2/*(+/() 抗真菌药物研究的两大热点和趋势。 021 鞘磷脂类合成酶抑制剂 鞘 磷 脂 是 真 菌 和 哺 乳 动 物 细 胞 膜 的 必 要 成 分， 目前其生物合成 途 径 已 明 确， 它借细胞信号传导来 控制细胞的分裂、 增殖和凋亡 。而哺乳动物和真菌 间的细胞膜鞘磷 脂 存 在 很 大 差 别， 因此它是抗真菌 药物开发的极具价值的重要靶点。 02121 鞘磷脂 的 生 物 功 能 哺乳动物细胞膜中存 在 ! 种典型 的 鞘 磷 脂— — —神 经 磷 脂、 脑苷脂和神经 节糖苷， 而真菌细 胞 膜 中 特 有 的 肌 醇 磷 脂 神 经 酰 胺
!"##$%& ’(&")&(*% )%+ ,$%+$%-. */ 0$1$)#-2 *% 3%&(/"%4)5 6"#41
<:=> ?,@ ， A?B C,! ， A?DB EF,$-,5 （ !"#$$% $& ’#()*("+ ，,#- .$ 1 ! /0%0,()+ /-10"(% 2304-)50,+ ，!#(36#(0 !""(66 ，7#03( ） ［ ()*+,&-+］ <+2 4,GG25H /@H,IH@F5 I53 H253254J FK G2/2IG4+ F5 I5H@K,5LIM 3G,L/ N2G2 4MI//@K@23MJ G2O@2N23 1 <+2 G2/2IG4+ I53 32O2MFP025H FK /F02 42MM NIMM I53 42MM 020QGI52 /J5H+2HI/2 @5+@Q@HFG/ N2G2 20P+IH@4IMMJ @5$ HGF3,423 1 <+2 OIG@23 HIGL2H/ I53 024+I5@/0/ FK I4H@F5 FK I5H@K,5LIM 3G,L/ N2G2 3@/4,//23 1 ［."/ 01,2* ］ :5H@K,5LIM 3G,L； <IGL2H ； R2MM 020QGI52； R2MM NIMM ； SJ5H+2HI/2 @5+@Q@HFG； T24+I5@/0 FK I4H@F5 近年来， 真菌 感 染 的 发 病 率 和 致 死 率 呈 上 升 趋 势
［ 5］ ［ ］ 较 氟 康 唑 更 具 渗 透 力， =>?+ 74730 7 1748 对 二 ［0， !］
。
胞膜、 脂蛋白 （尤其 低 密 度 脂 蛋 白） 和其他富含脂类 的组织结构中， 对维持细胞膜结构尤其是细胞膜的 微控功能 （如膜内 陷） 起 十 分 重 要 的 作 用， 它可调节
［ 1! ， 15］ ， 并为 生长因子受 体 和 超 细 胞 基 质 蛋 白 的 活 性
上含有 A 个亲脂性的 ! ? 型 氨 基 酸 残 基 和 一 个 羟 基， 结构特点是 BCD 的酰氨基上的氮被甲基化， 而 " ?脱 甲基会导致金担子素 ( 抗真菌活性降低， 所以 " ? 甲 基化在金担 子 素 ( 的 结 构 和 生 物 功 能 中 起 着 重 要 作用。与临床上 一 些 有 效 的 抗 真 菌 药 物 相 比， 金担 子素 ( 在体 内 和 体 外 试 验 中 均 表 现 出 更 强 的 抗 菌 活性。在体外试验中， 它可抗很多病原霉菌， 如白色 念珠菌、 新型隐球 菌、 皮 炎 芽 生 菌 等， 且活性都明显 优于两性霉素 >。 体 内 试 验 也 显 示， 它是一种强效 广谱抗真菌药物， 口服或皮下给药用于抗假丝酵母 病时亦具有很好的活性， 且毒性较低； 对模型鼠的活 性明显优于氟康唑和两性霉素 >。 （ <=:9!9 ） 的发酵 E+,-./-01231 是 从 霉 菌 菌 丝 体
4556 ， !"# Βιβλιοθήκη Baidu 85 ， $" 7 34
94:
・ 综述与专论 ・
!""# 年第 6" 卷 第 %! 期 第 94: 页
%&"’&()) *+ %,-&.-/(01*/-# 2/*(+/()
综述与专论
抗真菌药物研究现状及发展趋势
唐 辉， 朱 驹 ! ， 周有骏
（上海第二军医大学药学院， 上海 !""(66）
［14］ 。铁 锈 霉 素、 短柄霉素等通过抑制这一关 成步骤
。 因 此， 对现有高
效抗真菌化合物进行改造以降低毒副作用及寻找作 万方数据 用于新靶点的高效低毒抗真菌新药物已成为近年来
键酶， 便可引起真菌细胞内神经酰胺聚集， 使细胞膜
"##$ ， !"# % &# ， $" % !"
’&!
・ 综述与专论 ・
!99: 年第 $9 卷 第 #! 期 第 ’&! 页
%&"’&()) *+ %,-&.-/(01*/-# 2/*(+/() 的形成受阻， 破坏细胞膜结构， 从而导致细胞死亡。 !"#"$ 主要抑 制 剂 目 前 极 具 开 发 前 景 的 %&’ 合 成酶抑制剂主要有金 担 子 素 ( （ ()(， 、 !） *+,-./-01231 （"） 和鲁司米星 ( （ 4,5)616537/ (） 。
金担子素 ( 是从出芽 金 担 子 菌 8#9: 的 发 酵 液 中 分 离 得 到， 它的化学结构已通过核磁共振谱 （ ;<8） 及抗原结合片段 质 谱 （ =(>?<@） 确 定， 其大环
［ 4］ 真菌 A&-%*BC’ #BDE%&F 能对烯丙胺类产生耐药性 。
表现出不同生化活性， 并受其他通道的调节， 如蛋白 激酶 > （ 6H>） 通道。神经酰胺可影响细胞分化、 细胞 周期停止和细胞凋亡。对于血小板衍生生长因子和 血清 因 子 刺 激 的 细 胞， 1+ 磷 酸 鞘 氨 醇 会 介 导 细 胞 增 殖的信号转导途径， 而抑制神经酰胺的活化， 一方面 可阻止血小板衍 生 生 长 因 子 诱 导 的 细 胞 增 殖， 另一 方面可抑制血清 因 子 所 致 细 胞 生 长 停 止 的 作 用， 因 此， 细胞的生存与 死 亡 往 往 取 决 于 哪 种 作 用 占 据 主
［ <+11］
02120
鞘磷脂 生 物 合 成 的 关 键 酶
尽管哺乳动物
和真菌的鞘脂类生物合成路径包含着许多相似的过 程， 但有些催化 酶 只 在 真 菌 中 出 现。 这 些 酶 有 很 大 开发利用价值， 可以成为选择性、 无毒副作用的抗真 菌靶点之一。 磷酸肌醇在肌醇磷酰神经酰胺 （ I6>） 合成酶的催 化下形成肌醇磷酸神经酰胺， 这是真菌特有的鞘脂合
［ 10］ 却未在哺 乳 动 物 中 检 测 到 。鞘磷脂主要位于细
造， 研 发 出 ! 种 不 同 的 脂 质 体 制 剂： "#$%&’#(、 ")(*+ 大 大 降 低 了 其 毒 副 作 用， 现已在欧 ,(- 和 "#./’,%* ， 洲及美国上市 120 氮唑类 自从 1343 年 第 一 个 咪 唑 类 抗 真 菌 药 物 克 霉 唑 用于临床以来， 氮 唑 类 药 物 引 起 广 泛 关 注。 该 类 药 物主要是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇 15 +去 甲 基 ! 化酶 （ 6578159: ） ， 阻 断 依 赖 于 6578159: 的 羊 毛 甾 醇 致真菌细胞膜结构功能组 15 + 甲基的羟基 化 反 应， ! 成成分麦角甾醇生物合成缺乏而起药效作用。针对 6578159: 而合 成 竞 争 性 抑 制 剂 的 设 计 方 法 有 两 种： 一是设计羊毛甾 醇 甾 体 结 构 类 似 物， 二是氮唑类抗 真菌药物。常用的该类药物有氟康唑、 伊曲康唑等， 目前还有几种正 在 研 制 的 氮 唑 类 抗 菌 药 物， 如氟康 唑三 唑 环 的 ! 位 上 引 入 一 个 苯 乙 烯 基 得 到 的 9+ 8;<8 1 @!
一些微生物、 微 生 物 毒 素 和 病 毒 提 供 结 合 位 点。 许 多胞外药物和外 界 刺 激 （如 肿 瘤 坏 死 因 子、 白 介 素、 干扰素等） 都 可 通 过 激 活 鞘 磷 脂 酶， 水解鞘 + 辐射、 # 磷脂， 释放出神经酰胺， 而神经酰胺作为第 0 信使可 调节 以 下 几 种 物 质 的 活 性： 蛋 白 激 酶 > 的 同 功 酶、 蛋白磷酸酶和蛋 白 激 酶， 这些酶作为细胞内活化因 子， 调节 >+#D, 基因的表达， 诱导环氧化酶和抑制磷