神经干细胞分化为神经元的基因调控研究进展
神经干细胞分化的基因决定及基因工程化神经干细胞的应用前景
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ＳＣＩ Ｎ Ｊ ＲＮ Ｌ Ｏ ＮＡ Ｏ ０Ｌ ｌ Ｎ １ ２０ ＩＩ ＵＡ ＯＵ Ａ ＦＡ Ｔ ＭＹ Ｖ ５ ｏ． ０ ７
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综述 ・
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
神 经 干细胞 分 化 的基 因决定 及 基 因工 程化 神 经 干细 胞 的应用 前 景
１ ２ Ｎｏｃ ． ｔｈ基 因的激 活是 ＮＳ ｓ终止 神 经元发 生 ， Ｃ 启 动神 经胶 质发 生的分水 岭
在 整个 Ｃ ＮＳ中， 经元 发 生 先 于 神经 胶 质 的 发 神 生 ， Ｎ Ｃ 是如何经过神经元发生转 向神经胶质发 但 Ｓｓ 生 的 呢？事 实上 早期 存 在 的 神 经元 能 表 达 胶质 刺 激 因子 Ｎ ｇ１若将 Ｎ Ｃ 暴露于 Ｂ － ｒ－ ， Ｓｓ ＭＰ２和 Ｎ ｇ１ ｒ－ 中， 神 经 元 发 生继 续 存 在 ， 而胶 质 发生 受 到 抑制 ， 因此 神 经元 发 生转 向胶 质 发生 不 能 完全 由胶 质 刺激 因子 Ｎｒ－ 的作用来解释 。Ｍｉ ｓｎ ３ Ｎ Ｃ 暴露于 ｇ１ ｒ ｏ 等［将 Ｓ ｓ ｒ ］ Ｎｔ ｏｃ ｈ配体 ２ ４小时后将 Ｎ ｔ ｏｃ ｈ配体洗掉 ， Ｎ Ｃ 将 Ｓｓ 放 入含 有 神 经元 刺 激 因 子 Ｂ － ＭＰ２的培 养 基 中 ４天 ， 发现这些细胞仍就只向胶质细胞方 向分化而不向神
陈红 段 建钢 ，
（． １四川大学华西基础 医学与法医学院人体剖 学教研 室；． ２ 四川 大学华西 医院神 经 内科）
【 中图分 类号 】 Ｑ２ ５ ４
【 文献标 识码 】 Ａ
２ 纪９ Ｏ世 Ｏ年代 初 以来 ， 学 家们 相 继 从各 种 动 科 物 及人 的 中枢神 经 系统 （ ＮＳ 内分 离 培 养 了具 有 自 Ｃ ） 我 增殖 和多 向分 化潜 能 的神 经 干细 胞 （ Ｃ ） 打 破 ＮＳ ｓ ， 了传统观点认为 Ｃ 细胞不能再生 的观念 ， Ｃ ＮＳ 为 ＮＳ 损 伤修 复及 某些 疾 病 的 治疗 带 来 了新 的希 望 。 目前 已知 ， Ｓ ｓ Ｎ Ｃ 的分化受 内在的遗传信息和外在的多种 因素 调控 ， 而非 对称 性分 裂是决 定 干细胞 分化 的调节 因素 之一 。 ＮＳ 在 体 内能 够 沿 着 即定 的路 线 增 殖 Ｃｓ 发 育成 各种 神 经细 胞 主 要 是受 基 因调 控 的 。随着 基 因工 程技 术 的发展 ， 人们 可 以根据 不 同的科研及 治疗 目的， Ｎ Ｃ 进行不 同的遗传学修饰 ， 对 Ｓｓ 以制成基 因 工 程 细胞 ， 这些 细胞 极 具 有 科 研 和应 用 价值 ， 到广 受 泛关注。本文就决定 ＮＳ ｓ Ｃ 分化 的内在遗传因素和 基 因工程 化 ＮＳ ｓ Ｃ 的应 用前 景做 一综述 。 １ ＮＳ ｓ Ｃ 分化 的基 因决 定 １ １ Ｓ ｐａ ｒ 因在 ＮＳ 分化 中的作 用 ． ｅ ｔｍｅ 基 Ｃｓ 在转录因子的研究 中， ｏ ｉ Ｄ ｂ 等从 大 鼠 Ｎ Ｃ 中 Ｓｓ 分 离 出一个 称 之 为 Ｓｐａ ｒ基 因 的 Ｄ ｅｔｍｅ ＮＡ 片段 ， 该 基 因常 与 编 码 脑 啡 肽 （ ＮＫ） 神 经 细 胞 粘 附分 子 、 Ｅ 、 ６ Ｋｄ ８ ａ的神 经 丝 （ ６ ） 蛋 白 的基 因 在 一 起 ， ＮＦ ８ 等 当 Ｓ ｐａ ｒ 因的功 能 被 阻 断 时 ， Ｃ ｅｔｍｅ 基 ＮＳ ｓ中 的 Ｅ ＮＫ 和 ＮＦ ８的 ｒ Ｎ ６ ｎ Ａ水平 下降 ５ ～８ 。Ｄ ｂ 的研 Ｒ Ｏ Ｏ ｏｉ 究 发 现 ，ｅｔｍｅ 基 因是 三 种 不 同 的特 异 性 核 蛋 白 Ｓ ｐａ ｒ 多聚 体 的结合 位 点 。多 能 ＮＳ ｓ 达一 种 核蛋 白（ — Ｃ 表 Ｐ ｓｐ） 它能 与 Ｓ ｐａ ｒ 合 形 成 二 聚 体 （ －ａ ｄ ； ｅ ｔ， ｅ ｔｍｅ 结 Ｐｂｎ ） 当分化到神经元定 向祖细胞阶段时， 表达另一种核蛋 白（ ｓｐ）它 与 Ｐｂｎ Ｎ—ｅｔ， －ａ ｄ结合 形成三 聚体 （ —ａｄ ； Ｎ ｂ ｎ ） 当细胞 分化 到胶 质定 向祖 细胞 阶段 时则 表 达 核蛋 白 （－ｅｔ与 Ｐｂ ｎ 成三 聚体 （ －ａ ｄ 。这种 结合 Ｇ ｓｐ） －ａｄ形 Ｇ ｂｎ ） 可使 Ｄ ＮＡ 发生 不 同程度 的弯 曲 ， 而使 邻 近或 远 隔 从 部位 的基 因发 生 相互 作 用 ， 生调 节 效应 。总 之 产 Ｓ ｐａ ｅ 和它的结合 核蛋 白相互作用 ， 同调节着 ｅｔｍ ｒ 共 ＮＳ ｓ 分化方 向［ 。 Ｃ 的 １ Ｊ
干细胞研究进展
干细胞研究进展【摘要】干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源，具有高度自我复制，高度增殖和多向分化的潜能。
干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透，干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。
干细胞研究已成为生命科学中的热点。
基于此，本篇文章就干细胞的最新研究进展情况进行了综述，旨在为读者提供了解干细胞研究的平台。
【关键词】干细胞；肿瘤干细胞；神经干细胞干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下它可以分化成多种功能细胞。
干细胞的用途非常广泛，涉及到医学的多个领域。
目前科学家已经能够在体外鉴别、分离、纯化、扩增和培养人体胚胎干细胞，并以这样的干细胞为“种子”，培育出一些人的组织器官。
干细胞及其衍生组织器官的广泛临床应用，将产生一种全新的医疗技术，也就是再造人体正常的甚至年轻的组织器官，从而使人能够用上自己的或他人的干细胞或由干细胞所衍生出的新的组织器官，来替换自身病变的或衰老的组织器官。
本文将对肿瘤干细胞、心肌干细胞以及神经干细胞的研究做如下综述。
1、肿瘤干细胞概述1.1肿瘤干细胞学说的提出。
1960年以来，许多动物实验证明只有当肿瘤细胞数大于100万时才可以形成新的肿瘤。
一些研究显示并不是所有的肿瘤细胞都能增殖，可能只有小部分肿瘤细胞具有滞留源性，而大部分是肿瘤起始细胞或肿瘤干细胞。
随着对干细胞研究的不断深入，发现干细胞和肿瘤干细胞之间具有许多共同特征：他们都具有多向分化潜能和自我更新能力，以及相似的细胞表面标志和相同的信号调节通路等[1]。
于是提出肿瘤起源于肿瘤干细胞，是一种干细胞疾病，肿瘤是正常干细胞累计突变的结果，“肿瘤干细胞学说”应运而生。
1.2肿瘤干细胞的分离和鉴定。
近年来，干细胞研究的发展很大程度上依赖于细胞分化抗原的研究进展，细胞表面特异性标志的确定是肿瘤干细胞分离的第一步。
一般原则为结合谱系标志，正常干细胞特异标志（如btsc的cd133与分离lsc的cd34）以及正常组织特异性标志等综合评价[2]，很多学者认为结合阳性标志和阴性标志可以更有效地分离干细胞。
神经干细胞的研究进展
神经干细胞的研究进展摘要：本文主要论述神经干细胞的两个应用方面，诱导神经干细胞分化与神经再生。
诱导神经干细胞的分化有两种办法，分别为直接诱导法和间接诱导法。
与iPSCs 相比较，iNSCs拥有更大的优势。
神经再生主要从细胞微环境方面论述，包括周围细胞，细胞因子，细胞外基质及微血管因素。
关键词：神经干细胞；诱导分化；细胞再生；微环境1•引言神经干细胞(neural stem cell)是指存在于神经系统中，能够分化形成多种脑细胞，并能够自动更新，提供大脑组织细胞的细胞群⑴。
其具体能分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。
大量研究表明，许多疾病如帕金森病，亨廷顿舞蹈症，脊髓损伤及认知功能⑵等均与神经干细胞相关，能被其治愈或者是由于神经元病变所引起的。
2006年Yamanaka利用小鼠成纤维细胞成功获得iPSCs?］，这一研究使干细胞的研究发展进入了全新的局面，随之而来的多项研究成功建立了利用iPSCs治疗相关疾病的细胞模型及动物模型，但仍存在一定的问题需要解决。
治疗这些疾病利用了神经再生，这在成年哺乳动物的两个脑区终生存在，分别是海马齿状回的颗粒细胞层(subgra nu lar zon e,SGZ)和侧脑室的视管膜下区(subve ntricular zon e,SVZ)主要包括神经干细胞的增殖、迁移、分化及新生神经元整合至神经环路四个阶段。
这阐明影响神经干细胞增殖分化的因素对于深入认识神经再生的相关机制至关重要。
神经干细胞的增殖分化等行为高度依赖于其生长环境，即神经干细胞微环境(niche)。
神经干细胞niche的组成在两个神经再生的脑区有一些差异,SVZ区niche的细胞主要包括室管膜细胞、星形胶质细胞、短暂增殖细胞和神经母细胞。
SGZ区niche细胞主要包括星形胶质细胞、增殖细胞和神经元。
神经干细胞niche 对神经干细胞增殖分化的调控主要包括：与神经干细胞相邻的周围细胞的调控、细胞因子调控、细胞外基质调控及微血管调控。
生物科学的前沿研究进展
生物科学的前沿研究进展生物科学是一门研究生命体特征、结构和功能的学科，包括生命的组成部分、生命的生长、发育、形态、功能、适应、演变及其与环境的关系等方面。
随着科技的不断发展，生物科学也在迅速地前进，下面就让我们来看看最新的前沿研究进展。
1. 基因编辑技术基因编辑技术是一种新兴的生物技术，通过对基因序列的直接修改来对生物体的性状进行调控，以此来治疗疾病、增强产出或改进生物特性。
其中，CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）技术是目前最为先进和有效的基因编辑技术。
在这项技术的帮助下，研究人员可以更加准确地修饰目标基因，进而改变生物个体的性状。
2. 人工智能在生物科学中的应用人工智能在生物科学中的应用越来越广泛。
例如，人工智能可以通过对全球生态变化数据的分析来预测不同动植物物种的适应性，从而提前采取有效措施来保护物种。
此外，利用人工智能技术可以更好地了解基因的功能、寻找新型疾病治疗办法等。
3. 免疫治疗免疫治疗是一种新型的肿瘤治疗方式，主要是通过激发或增强人体免疫系统的自我修复能力来治疗恶性肿瘤，可有效提高恶性肿瘤患者的生存率。
此外，近年来免疫治疗还被广泛应用于自体免疫性疾病、炎症等疾病的治疗中。
4. 细胞再生医学细胞再生医学是一种利用干细胞或成体细胞再生能力来治疗疾病的学科。
利用干细胞技术，科研人员可以调控干细胞分化方向，制造出多种成熟细胞，如神经元、肌细胞、心脏细胞等，将这些细胞放到合适的位置，能促进受损组织的修复和再生。
5. CRISPR进化技术CRISPR人工进化技术是一种运用基因编辑技术的新兴方法，该技术让CRISPR引导RNA成为一种高效、精准的人工选择器，可用于优化生物体的特定性状，这对于改善人类和其他生物的生存环境和健康状况具有深远的意义。
6. 基于细胞的免疫治疗基于细胞的免疫治疗是一种工程化癌症疗法，是通过收集患者自身的细胞，再进行基因修饰、扩增等处理后，重新注入患者体内，以激活患者自身的免疫系统，对肿瘤产生杀伤作用。
神经元诱导及分化的分子机制研究
神经元诱导及分化的分子机制研究神经系统是人类身体最为复杂的系统之一，其功能与身体各器官的协调与联动密不可分。
神经细胞是神经系统的基本单位，其形态和功能的多样性决定了大脑进行复杂信息处理和传递的能力。
因此，研究神经元的诱导和分化机制对于我们深入认识神经系统的复杂性、有效治疗神经系统疾病，以及开发人工智能等领域的相关技术均具有重要意义。
神经元的诱导和分化有赖于各种蛋白质因子的调控。
在培养基中，一些神经因子能够改变神经干细胞表达基因的模式，从而使其发生分化。
不同的神经因子或其复合物可激活特定的信号通路，最终导致神经元的特化和定向分化。
其中，转录因子是神经元分化过程中的重要调控因子。
Pax6和Ngn2是最为出色的神经元特异性转录因子。
Pax6调控视网膜前体细胞向神经元分化的初步进程，而Ngn2则使神经元分化并发育为终端神经元。
研究发现，通过Ngn2和一些其他因素的诱导，可以将人类成纤维细胞转变为生长的新生神经元。
因此，Ngn2等神经因子的特异性诱导将在未来的治疗和干细胞技术发展上发挥重要的作用。
在神经元分化的过程中，各种神经因子的调控作用广泛参与神经元初生阶段的生成和迁移，其后期则主要依靠轴突和树突的扩张、生长和分枝来形成神经元的三维网络结构。
轴突和树突的生长离不开一些特殊的蛋白质因子的促进作用。
神经元分化特异性蛋白2 (NeuroD2)是一种调节树突突触发生长和维持的蛋白。
NeuroD2的检测可以促进突触的剪除并加强突触连接的功能，从而促进神经元的形成和功能的增强。
总之，神经因子调控神经元的诱导和分化过程是一个非常复杂的过程。
转录因子Pax6和Ngn2，蛋白因子NeuroD2都是神经元分化过程中的重要基因调控因素。
对达到特异性神经元发育和构建神经元突触连接起着重要作用。
随着基因工程和干细胞技术的不断发展，人工组织和治疗方法也将不断完善，进一步使神经因子的科研研究发挥更广泛的作用。
通过神经因子在神经元诱导及分化的分子机制研究中的应用，我们有望深入认识神经系统的复杂性，打造人工智能等领域的相关技术并有效地治疗神经系统疾病。
神经干细胞研究前沿
神经干细胞研究前沿神经干细胞研究是神经科学领域备受关注的研究方向之一。
随着科学技术的不断进步，神经干细胞研究取得了许多重要突破，对于神经系统疾病的治疗和再生有着巨大的潜力。
本文将从不同角度探讨神经干细胞研究的最新进展和前沿技术。
神经干细胞简介神经干细胞是一类具有自我更新和分化为多种神经细胞潜能的细胞。
它们在成体神经系统中起着重要的作用，参与着神经元的生长、发育和修复过程。
研究人员通过对神经干细胞的深入了解，希望能够找到治疗神经系统疾病的新途径。
神经干细胞在神经再生中的应用神经干细胞具有重要的神经再生潜能，可以分化为多种神经元和胶质细胞，用于修复受损的神经组织。
研究人员正在探索利用神经干细胞治疗脑卒中、帕金森病、阿尔茨海默症等神经系统疾病的可能性，取得了一定的进展。
干细胞技术在神经科学中的应用随着干细胞技术的不断发展，神经干细胞研究也得到了极大的推动。
诱导多能性干细胞（iPSCs）技术的出现为神经再生医学带来了新的希望，研究人员可以通过重新编程成体细胞获得iPSCs，再进一步诱导其分化为神经干细胞，为神经系统疾病的治疗提供更多可能性。
单细胞转录组学在神经干细胞研究中的应用近年来，单细胞转录组学技术的快速发展为神经干细胞研究带来了新的视角。
研究人员可以通过对单个神经干细胞的基因表达谱进行分析，深入了解不同类型的神经干细胞及其分化过程，揭示神经系统发育和疾病发生机制的复杂性。
光遗传学在神经干细胞研究中的应用光遗传学作为一种独特的基因调控技术，为神经干细胞研究提供了全新的工具。
研究人员可以利用光遗传学手段精准操控神经干细胞的功能和命运，实现对神经系统疾病的更精准治疗，为神经再生医学带来新的可能性。
结语神经干细胞研究前沿的不断拓展和突破为神经科学领域带来了新的希望和挑战。
借助先进的技术和不懈的努力，我们有理由相信，在未来的日子里，神经干细胞研究将继续为神经系统疾病的治疗和再生提供更多有效的解决方案。
以上是对神经干细胞研究前沿的简要介绍，希望能对您有所帮助和启发。
神经干细胞分化机制研究进展
１１ Ｎ Ｃ 分 布 ． Ｓｓ
个 神 经 板检 测 到 Ｎ Ｃ Ｓ ｓ的 选 择 性 标 记 物 神
经 巢 蛋 白 ｆ ｅｔ ）是 细 胞 的骨 架 蛋 白 。 Ｎ ｓｎ ， ｉ 神
经 管形 成 后 。 Ｓ ｓ位 于神 经 管 的脑 室 壁 分 化 中 基 因 调 控 具 有 重 要 地 位 。 ＮＣ ．． Ｈ Ｈｆ ｓ ｅｉ １ ｐｈ ｌ ） ｂ ｃ ｘｏ ｉ 周 边 。 哺 乳 动 物 中枢 神 经 系 统 的 许 多 部 ２ １１ ｂ Ｌ ａ ｉ ｈ ｌ ． ｏ ． ｅ ｘ 转 录 在 位 发 现 存 在 有 Ｎ Ｃ 。 现 已 发 现 啮齿 类 动 调 控 因 子 Ｓｓ 物 胎 脑 的 广 泛 部 位 ， 鼠 的 纹 状 体 、 马 成 海 Ｎ Ｃ Ｓ ｓ的分 化 受 具 有 ｂ Ｌ 基 Ｈ Ｈ
表 达 的 时 空 方 式 受 到 其 自身 固 有 的 分 子
神 经 管形 成 以 前 ．在 整 程 序 的 调 控 和 周 围环 境 的影 响 。 胎 干 细 胚 胞向 ＮＣ Ｓ ｓ的 分 化 需 要 基 因调 控 ，不 同 发 育 分 化 阶 段 ， Ｓ ｓ向 功 能 神 经 细 胞 定 向 ＮＣ
维普资讯
实 用 医 学 杂 志 ２０ ０ ７年 第 ２ ３卷 第 ２ ３期
３７ ９１
神 经干 细胞 分 化机 制 研 究进 展
王咏 龙 蔡 志友 综述 罗 勇 审校
分 神 经 干 细 胞 ｆｅ ｒｌ ｔｍ ｃ ｌ ， Ｓ ｓ ｎ ｕａ ｓ ｅ ｓ Ｎ Ｃ ） 移 、 化 为 特 定 的 细 胞 系 。 目前 已经 明 确 ｅ ｌ （ ｅ ｒｎ ｒｓ ｉ ｉ ｉ ｎ ｅ ｃｏ． Ｒ Ｆ 转 ｎ ｕｏ ． ｔ ｃ ｖ ｓ ｅ ｃ ｒ ａ ｔｒ Ｎ Ｓ ） ｅ ｒｔｅ ｌ ｆ
LINGO-1在神经系统疾病中的研究进展2024(全文)
LINGO-1在神经系统疾病中的研究进展2024（全文）摘要LINGO-1是富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白结构域的Nogo 受体作用蛋白-1，在神经系统疾病中特异性表达。
近年来，越来越多证据表明LINGO-1在神经胶质瘢痕形成、细胞死亡及炎症反应中发挥重要作用。
LINGO-1会抑制少突胶质细胞活化，阻止轴突和髓鞘的形成和功能恢复，因此被认为是神经元存活、神经突延伸及轴突髓鞘化的负调节剂。
LINGO-1水平的变化与多种神经系统疾病的发生和发展存在一定联系。
该文对LINGO-1的生理功能进行阐述，并对LINGO-1在多发性硬化症、脊髓损伤、新生儿脑损伤及癫痫等神经系统疾病中的最新研究进展进行综述，旨在探寻神经系统疾病治疗的新策略。
儿童常见的神经系统疾病包括脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）、新生儿脑损伤、癫痫、中枢神经系统（central nervous syetem，CNS）感染等，具有高致残率及病死率，严重威胁儿童健康［1 ］。
目前研究发现脑组织中富含亮氨酸重复序列和免疫球蛋白（Ig）结构域的Nogo 受体作用蛋白-1（LINGO-1）是神经再生的抑制因子，在髓鞘的形成和神经突的延伸中发挥重要作用，LINGO-1作为髓鞘再生治疗的新兴分子靶标，其表达水平可能是评估脑损伤严重程度的重要指标［2 ］。
本文主要综述了LINGO-1在多发性硬化症（multiple sclerosis,MS)、新生儿脑损伤、癫痫、SCI等神经系统疾病中的作用及机制，以期能够为神经系统疾病的治疗提供新思路。
1 LINGO-1的生物学功能1.1 LINGO-1的来源、结构和表达特点LINGO-1是一种重要的跨膜蛋白，由12个富含亮氨酸的重复序列和一个Ig结构域组成，共编码614个氨基酸。
LINGO-1基因位于15q24染色体上，具有强大的细胞外结构区域，包括N末端和C末端覆盖结构域、Ig结构域、一个跨膜结构域和一个短的细胞质尾部。
神经递质与神经元细胞增殖和分化的关系研究
神经递质与神经元细胞增殖和分化的关系研究神经递质是神经系统中起着重要作用的化学物质，它们能够传递神经信号并参与神经元细胞之间的通讯。
而神经元细胞的增殖和分化是神经系统发育和再生的基础。
研究神经递质与神经元细胞增殖和分化的关系，有助于我们更好地理解神经系统的发育和功能。
一、神经递质对神经元细胞增殖的影响神经元细胞增殖是指神经系统中新生神经元细胞的产生过程。
一些研究表明，某些神经递质可以促进神经元细胞的增殖。
首先，多巴胺是一种重要的神经递质，它在中枢神经系统中起着调节运动、情绪和认知的作用。
研究发现，多巴胺能够促进神经元的增殖，尤其在大脑发育早期更为显著。
多巴胺通过与其受体结合，激活细胞内信号通路，进而促进神经干细胞的增殖和分化。
其次，神经营养因子也对神经元细胞增殖具有影响。
神经营养因子是一类能够促进神经细胞生存和发育的蛋白质，常见的神经营养因子包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）。
这些神经营养因子能够通过激活信号通路，促进神经元干细胞的增殖和分化，从而促进神经系统的发育和再生。
二、神经递质对神经元细胞分化的影响神经元细胞分化是指神经元干细胞向特定类型的神经元细胞的转化过程。
神经递质在神经元细胞分化中起着重要的调控作用。
一些研究发现，γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的一种常见神经递质，它在胚胎发育和神经系统中起着重要作用。
GABA能够通过激活受体，抑制神经元干细胞的增殖，促进终末分化为抑制性神经元。
此外，谷氨酸也是一个重要的神经递质，它在中枢神经系统中参与神经元的兴奋性传递。
研究表明，谷氨酸通过影响细胞内信号通路，参与了神经元细胞的分化和发育过程。
三、神经递质与神经元细胞增殖和分化的机制神经递质与神经元细胞增殖和分化的具体机制尚不完全清楚，但已有一些研究提供了一些线索。
首先，神经递质能够通过与其受体结合，触发细胞内的信号通路。
这些信号通路可以调控细胞的基因表达和蛋白质合成，从而影响细胞的增殖和分化过程。
神经干细胞的增殖与分化调控机制
。
研究表明, NSC 广泛存在于发育期和成年哺乳 动物的 CNS 中。在对人胚胎期 NSC 的研究中, 已先 后从大脑皮质、 海马、 纹状体、 嗅球、 侧脑室、 室管膜 下层、 小脑和脊髓等区域分离出 NSC 。自从 1992 年 Reyno lds和 W e iss 周内
。
大鼠海马神经元数量明显减少, 但随后在坏死区和 边缘带可见显著的神经元新 生, 同时证实这些 N e uN 细胞来源于内源性神经前体细胞。上述研究表 明, NSC 的增殖和分化与局部微环境信号密切相关。 2 3 NSC 增殖和分化的内在机制 各类细胞因子对 NSC 的影响 最终在基因水平
W e i Tu , Zh i F eng Deng , Y ang W ang 1 Depart m ent o f Neurosurgery , the Second A ffiliated H ospital o fM edical Co llege of N anchang 2 Un iv ersity , Nanchang 330006 , Ch in a ; Institute of U rological Surgery , the F irst A ffilia ted H osp ital o fM ed ic al Co llege of N anchang University , N anchang 330006 , Chin a Abstract N eural stem cells ( NSC s) have th e ab ility o f h ig hly se lf renew a l and can be dif ferentiated into neurons , astrocytes and o ligodendrocytes . NSC s can be iso lated from the brain s o f em bryon ic and adu lt m amm als. T he proliferation and d ifferent iatio n of stem ce lls are regu lated by both m icroenv iron m enta l factors and genes . It has been found th at a num ber of cy tok in es and genes can regu late the pro liferation o f NSCs, and deter m ine their d irectio n of d ifferent iatio n . Furth er understanding of the m echan ism s of pro liferat io n and d ifferent iatio n of NSC sw ill sign if icantly prom ote the c lin ical app lication o f NSCs. K ey W ords neural stem ce l; l proliferation ; d ifferent iation 神经干细胞 ( neural stem cel, l NSC )是具有高度 自我更新能力并能分化为神经元、 星形胶质细胞和 少突胶质细胞的神经前体细胞。 NSC 概念的提出彻 底改变了 以往认 为中 枢神 经系 统 ( central nervous system, CNS) 细 胞不能 再生 的观 念。 NSC 移 植为 CNS损伤和神经 退行性疾病的治疗 提供了新的方 向。因此, 对 NSC 增殖和分化调控的研究显得尤其 重要。 1 N SC 的特性 、 来源和分布 NSC 具有 2 个显著的特性 : ( 1) 高度自我更新 能力, 能够重复进行有丝分裂, 产生大量子代细胞 ; ( 2) 在一定条件下可分化为神经元、 星形胶质细胞 和少突胶质细胞。在对称分裂情况下, NSC 产生的 2 个子代细胞可以均为 NSC, 也可以均为神经祖细 胞; 而在不对称分裂情况下 , 则 产生 1 个 NSC 和 1 个神经祖细胞。后者的自我更新能力有限, 终将逐 步分化成熟。这样 , 既 能维持 NSC 的自我更新 , 又 能不断补充分化的神经祖细胞。巢蛋白 ( nestin) 属 于细胞骨架蛋白 , 可作为 NSC 的标志性蛋白 , 从而 为进一步研究 NSC 的特性提供了一把钥匙
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１－１３
Ｂａｅｋ
ＪＨ，Ｈａｔａｋｅｙａｍａ Ｊ，Ｓａｋａｍｏｔｏ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ａｎｄ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅ
ｎｅｒｖｏｕｓ
ｈｉｇｈ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｈｅｓｌ
ｂｏｕｎｄａｒｙ ｆｏｒｍａ—
ｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｅｎｔｒａｌ ｏｐｍｅｎｔ，２００６，１３３（１３）：２４６７．
不管是各种因子的刺激或是神经干细胞的移植都无法对其分
神经系统神经干细胞内，这种变异可造成神经管发育缺陷，导 致胚胎死亡，并出现中、后脑部位神经组织膨出的类似无脑儿 的表征。最近有实验表明在ＡＴＲＡ诱导前的神经干细胞中 Ｎｏｔｃｈ－１表达量最高，提示神经干细胞间相互接触可使Ｎｏｔｃｈ 信号激活，是维持神经干细胞未分化状态的重要途径。同时随 着神经于细胞向神经元的分化，Ｎｏｔｅｈ－１表达量逐渐减少，提 示Ｎｏｔｃｈ－１在神经干细胞向神经元分化的过程中主要起负调 控作用。Ｎｏｔｃｈ基因的活性在哺乳动物中枢神经系统发育中 扮演关键角色，但是Ｎｏｔｃｈ信号系统的传递过程仍不明确。因 此找到调节Ｎｏｔｃｈ信号途径的机制就可以通过Ｎｏｔｃｈ信号的
育、增殖、分化过程中发挥重要作用。Ｈｅｓ基因调控神经干细 胞的增殖分化和中枢神经系统的发育，使大脑细胞具有正确的
数目、形态和排列。Ｈｅｓ－Ｉ作为ｂｉｌｌ，Ｈ转录因子家族中的负 调控因子，只在神经干细胞中表达，可抑制Ｍａｓｈ－１活性与表 达。有研究表明增加神经干细胞中Ｈｅｓ—ｌ的表达，可抑制神经 干细胞分化为神经元，而基因突变导致Ｈｅｓ－１缺失，则可见神 经元的分化明显增加。此外在胚胎脑中表达的Ｈｅｓ－１可以通 过抑制ｂＨＬＨ家族正调控基因表达上调引起的神经元早熟性 分化的发生，防止神经干细胞没有足够增殖而过早用尽［１］。最 近Ｓｈｉｍｏｊｏ等嘲通过研究发现实验鼠胎儿脑内所含的神经干 细胞中Ｈｅｓ一１蛋白质以２～３ｈ为周期反复增减，神经干细胞也 随着这种增减不断自我复制，向神经细胞转化。而如果使
我更新，又能不断补充分化的神经祖细胞。有研究表明神经干 细胞广泛存在于发育和成年哺乳动物的中枢神经系统中。在 对人胚胎研究中，已先后从大脑皮质、海马、纹状体、嗅球、侧脑
室、室管膜下层、小脑和脊髓等区域分离出神经干细胞；而成体 哺乳动物脑内研究则显示神经千细胞主要聚集于２个区域，即 侧脑室壁的室下区和海马齿状回的颗粒下区。神经干细胞的
ｓｙｓｔｅｍＩ－Ｊ］．Ｄｅｖｅｌ—
［２］Ｓｈｉｍｏｊｏ
Ｈ，Ｏｈｔｓｕｋａ Ｔ，Ｋａｇｅｙａｍａ Ｒ．Ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｎｏｔｃｈ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ Ｎｅｕｒｏｎ，２００８，５８（１）：５２．
ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓＦＪ］．
［３］Ｊｈａｓ
表达，共同调控７一氨基丁酸神经元的形成。 总之，Ｈｅｓ基因通过控制神经干细胞的增殖分化，调节大 脑复杂结构的形成。研究Ｈｅｓ基因在神经系统发育过程中的
脑源性神经营养因子能增加碱性成纤维细胞生长因子依赖的 神经干细胞分化为ｒ氨基丁酸神经元的数萤，此外在将脑源 性神经营养因子注入成年鼠侧脑室的研究中发现脑源性神经 营养因子可导致嗅球新产生的神经元数日显著增加；神经细胞 黏附分子具有诱导神经干细胞向神经元方向分化的能力；而神 经营养素一３则增加分化为谷氨酸能神经元的数量。这些研究 表明各种细胞因子在神经干细胞的诱导分化中均发挥重要作 用，但是目前尚未发现存在单独一种细胞因子可以在体外将神 经干细胞全部诱导分化为所需的功能神经细胞。
２．２．１
Ｈｅｓ基因哺乳动物Ｈｅｓ基因是果蝇ｈａｉｒｙ／Ｅ（ｓｐｌ）基
裂情况下，神经干细胞产生的２个子代细胞可以均为神经干细 胞，也可以均为神经祖细胞；丽在不对称分裂情况下，则产生１ 个神经干细胞和１个神经祖细胞。神经祖细胞的自我更新能
力有限．终将逐步分化成熟。这样，既能维持神经干细胞的自
因家族的同系物，编码ｂｉｌｌ。Ｈ转录抑制因子，参与脊椎动物神 经系统发育过程的内源性调控机制，在多釉组织和细胞的发
子程序的调控和周围环境的影响，目前主要通过以下２个途径
神经干细胞就以其分裂能力强、存活率高、有利于功能重建的 特性迅速成为神经科学研究的热点，特别是在神经系统疾病的
移植治疗研究中更是成为了一种最有前途的手段。因此对神 经干细胞增殖与分化调控的研究显得尤为重要。 １神经干细胞的特性、来源和分布
展开研究：（１）体外研究，在各种外环境条件诱导刺激下研究基 因对神经干细胞的增殖与分化的影响；（２）在体研究，通过基因 转导与基因敲除，检测这些基因在神经干细胞分化方向上的作
改变调控神经干细胞的分化方向。
２．２．３
化进行有效的调控。然而伴随分子生物学技术的应用和发展， 对神经干细胞本质的不断认识，神经于细胞分化的分子调控机 制研究将会得到进一步深入。相信在不久的将来随着这些机 制的逐渐被阐明，就可能通过人为地控制神经干细胞分化的各 种因素对其进行定向诱导，从而使其向应用的目的定向分化， 最终实现应用神经干细胞对神经系统疾病的修复和治疗。
神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ
ｓｔｅｍ
ｃｅｌｌ，ＮＳＣ）是具有高度自我更新
２．２基因调控
基因调控对神经干细胞的增殖分化至关重
能力并能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的神经
前体细胞。自１９９２年Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等提出神经干细胞的概念后，
要。特别是不同发育分化阶段主要调控基因决定着神经干细胞
向所需功能的神经细胞分化。基因的表达受到其自身固有分
究表明在神经干细胞分化过程中ＲＥＳＴ／ＮＲＳＦ一般是低表 达，重组转录因子ＲＥＳＴ－ＶＰｌ６可与ＲＥＳＴ／ＮＲＳＦ靶基因结
细胞进行增殖；而Ｎｏｔｃｈ信号系统活性受抑时神经干细胞则进 入分化程序，发育分化为功能细胞。现已证实正在分化的神经
元表面Ｎｏｔｃｈ配体表达升高，从而使周围表达Ｎｏｔｃｈ分子的细
合，并激活靶基因转录，启动神经干细胞向神经元方向分化过 程，由此研究者推测直接激活分化过程终末阶段的基因就能引 起神经干细胞向神经元的分化。
中枢神经系统发育过程中调节神经干细胞的增殖和分化，决定 着神经祖细胞是选择继续增殖还是向神经元分化，并通过
ＲＥＳＴ／ＮＲＳＦ转录子
ＲＥＳＴ／ＮＲＳＦ是１个转录抑制
Ｎｏｔｃｈ信号的改变调控神经于细胞分化为神经元与神经胶质
细胞的比例。当Ｎｏｔｃｈ被激活时Ｎｏｔｃｈ与其配体结合，神经干
因子，作用于神经干细胞分化过程终末阶段的基因表达。有研
重鏖堡堂２００９年６月第３８卷第１２期
・综 述・
１５３３
神经干细胞分化为神经元的基因调控研究进展。
彭六生１，李鹭鹭１，武振华１综述，李成仁２△审校 （第三军医大学：１．学员旅７队；２．基础部组织学与胚胎学教研室，重庆４０００３８）
关键词：神经干细胞；定向分化；基因调控 中图分类号：Ｑ４２１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１—８３４８（２００９）１２—１５３３—０３
发现与研究将为其移植治疗中枢神经系统损伤以及帕金森病、 阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经退行性疾病带来新的曙光。
２神经干细胞定向分化
神经干细胞的定向诱导分化是神经干细胞研究的重大课 题。目前研究表明决定神经干细胞定向分化的机制有两种，一
种是细胞自身基因调控；另一种是以各类细胞因子为主的外来
Ｈｅｓ—ｌ含量下降并使其几乎不发挥作用，那么神经干细胞就不 能分化成神经细胞。Ｊｈａｓ等［３１在研究Ｈｅｓ－６对大脑皮层神经
参考文献：
Ｗｎｔ基因
ｗｎｔ基因在中枢神经系统中起重要调节
作用，它参与控制神经于细胞的扩增，并经Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ信号 通路诱导神经干细胞向神经元方向分化。Ｗｎｔ－１通过缩短细 胞分裂周期促进神经干细胞的增殖，缺少ｗｎｔ－１将导致中脑 和小脑的严重损害，而Ｗｎｔ－１的过度表达则在促进神经前体 细胞增殖的同时抑制其分化。Ｌｉｅ等［６］在体内和体外研究发 现，成年海马干细胞或者前体细胞均表达Ｗｎｔ蛋白受体和相 关信号通路的调制分子，Ｗｎｔ－３通过激活Ｗｎｔ／ｐ－ｃａｔｅｎｉｎ信号 通路促进海马神经前体细胞向神经元的分化；若Ｗｎｔ信号通 路被阻断，海马神经前体细胞的分化则会相应受到抑制。这些 研究显示神经干细胞具有接受Ｗｎｔ信号调控的物质基础，推
成纤维因子、脑源性神经营养因子、神经营养素以及神经细胞
黏附分子等，它们均参与神经干细胞的诱导分化。其中表皮生
长因子和碱性成纤维细胞生长因子可维持神经干细胞的特性
并在单独或联合运用时对神经干细胞的分化发挥不同的作用；
ＪＡＫ—ＳＴＡＴ信号转导通路相互影响，调节神经干细胞的增殖 分化。最近发现与Ｈｅｓ一１具有相同结构域和抑制功能活性的 Ｈｅｓ样基因。可在大脑中与ｂＨＬＨ转录活化因子Ｍａｓｈｌ协调
特性和功能及其在神经于细胞表达的精确的时间控制机制将 对揭示神经发育的内源性调控机制和在分子遗传水平为神经
变性疾病Ｎｏｔｃｈ基因编码细胞表面受体，在果蝇中
＊
基金项目：重庆市自然科学基金资助项目（２００６）；第三军医大学基础部本科学员创新基金资助项目。
△
通讯作者，电话（０２３）
６８７５２２３１＃Ｅ－ｍａｉｌ．．１ｉｃｈｅｎｇｒｅｎ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．
万方数据
１５３４
重塞垦堂！！塑±！旦多３８卷第１２期
过程中持续表达，表明ＳＯｘ－２在神经前体细胞的分化过程中发
挥重要作用。
２．２．５
其配体分别由Ｄｅｌｔａ基因和Ｓｅｒｒａｔｅ基因编码。Ｎｏｔｃｈ基因在
用。尽管目前研究已经证明基因调控对神经干细胞分化的重
神经干细胞具有２个显著特性：（１）高度自我更新能力， 能够重复进行有丝分裂，产生大量子代细胞；（２）在一定条件
下可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在对称分
要性，但具体的基因调控机制很复杂，了解甚少。因此对神经