肺癌精准诊断驱动下的精准医学发展-审批编号 CN-36484,过期日期 2020-9-16
【肺癌篇】精准医疗到底精准了啥看看在肺癌治疗中的进展
【肺癌篇】精准医疗到底精准了啥？看看在肺癌治疗中的进展肺癌是临床精准医疗研究较为成熟的一种疾病，目前已找到一系列相关的疾病驱动基因，如EGFR、ALK、ROS1等，并开发出了相应的靶向药物，如吉非替尼、西妥昔单抗等。
虽然靶向药物治疗比传统化疗效果更好，但只有携带特定透分子遗传标记的人群才可从中受益，且在使用过程中容易产生耐药性，这些都极大影响了靶向药物的临床应用。
下文主要探讨精准医疗在肺癌研究中的进展。
肺癌分子特异性差异显著测序技术的发展为肿瘤发生机制的探索带来了新的契机，研究发现肺癌患者体内可以改变正常蛋白表达的基因突变高达150种，比其他的恶性肿瘤高出30-60倍，这可能是肺癌发生率偏高的原因之一。
目前临床已经完成对肺腺癌、肺鳞癌及小细胞肺癌（SCLS）样本的全基因组测序，结果收录在美国癌症和肿瘤基因组数据库（TCGA）中。
这些测序结果揭示了肺癌患者中的基因突变（突变或拷贝数变化）模式，如图1所示。
图1 不同组织类型肺癌基因突变分子模式测序结果显示无论哪种类型的肺癌患者，TP53都是突变频率最高的基因（肺腺癌中为46%，小细胞肺癌中为86%），但3种组织类型的基因突变图谱差异显著：肺腺癌中除了TP53以透外的另4种突变频率最高的基因为KRAS、CDKN2A、MLL3和STK11，鳞癌则为PIK3CA、SOX2、CDKN2A和TP63，而小细胞肺癌则是RB1、EP300、MLL2和SMO。
虽然这些突变都可能改变关键蛋白的表达水平或蛋白构象，导致正常生理功能发生改变，从而促进癌症的发生发展（如KARS基因突变后其产物构象发生变化，激活了下游信号通路，诱导癌变发生），但目前临床开发的靶向药物还非常少，只有有限的几种靶向药物，如靶向EGFR的药物如吉非替尼、埃罗替尼及阿法替尼及靶向ALK、ROS1和MET的克里唑替尼等。
肺癌治疗之EGFR靶向治疗表皮生长因子受体（EGFR）是肺癌的主要驱动基因，也是目前临床应用比较成熟的靶向治疗基因，该突变在3种肺癌中都能检测到，肺腺癌患者中最高，常见于女性或非吸烟患者。
肺癌诊断技术的发展趋势
肺癌诊断技术的发展趋势肺癌是全球范围内最常见的癌症之一，随着生活习惯的改变和污染的增加，其发病率不断增加。
早期肺癌病患往往无明显症状，一旦症状出现则往往已经发展到晚期，造成极大的威胁。
因此，对于肺癌的早期干预至关重要。
而肺癌诊断技术的发展趋势，将对未来的肺癌干预和治疗带来根本性的变化。
一、新一代测序技术辅助诊断随着前沿技术的发展，肺癌的分子水平研究取得了很大进展。
新一代测序技术（NGS）能够全面、高通量地检测多种突变，在个体化治疗中有着广泛的应用。
NGS 技术被广泛应用于肺癌基因变异的检测和药物敏感性筛选，为肺癌患者定制个性化治疗方案提供了新思路。
例如采用基于NGS技术的多基因检测，可以充分利用病患的基因信息，对个体化制定抗癌治疗方案和肿瘤监测方案，明确细胞分化程度、预后风险和药物治疗方案等。
随着NGS技术成本的不断降低，该技术在肺癌诊断中的应用将越来越广泛，对肺癌的早期诊断将发挥重要作用。
二、计算机影像处理技术计算机影像处理成为了近年来的热门技术，在医学领域有广泛的应用。
在肺癌诊断中，计算机影像处理技术的应用为普通CT进行了升级。
利用计算机辅助诊断（CAD）软件不仅可以提高诊断的准确性和敏感性，还可以进一步拆分不同阶段的肺癌，从而更准确地评估和干预。
此外，该设备对特异性很高，可以帮助医生快速判断出肺癌，尤其是在短时间内完成大量扫描的情况下，更能发挥作用。
三、液体活检技术传统的肺癌活检对于一些部位较深、较小的病灶，手术是常规操作，但是手术对于患者身体损伤大，恢复慢等副作用，且多数病灶仅在表面可见，这种情况手术不仅无法提高诊断准确率，还会对患者健康带来危害。
随着技术的不断发展和人们对流体检测的研究，液体活检技术应运而生。
通过检测出该疾病可产生的生物标记物，检测血液或体液的样本来检测肺癌。
这一方法的主要好处是可以避免组织活检对人体产生的创伤，而且可以在患者初次诊断前就完成诊断，更可以了解肿瘤变化的情况，为肺癌患者策略性制定最佳治疗方案提供科学依据。
精准医疗技术在肺癌诊疗中的作用
精准医疗技术在肺癌诊疗中的作用近年来，精准医疗技术日益成熟，成为医学领域的重要形态之一。
以往肺癌的诊疗常常是一种“瞎猜”的过程，对治疗结果的影响因素难以把握。
而随着精准医疗技术的介入，肺癌的诊治正在发生翻天覆地的变化。
精准医疗是一种以基因诊断为基础，整合多方信息，为患者制定个性化治疗方案的医疗模式。
它采用大量的基因测序数据、生物信息学分析、临床表现以及组织学检查等，精准地、全面地了解患者病情、诊断和治疗反应，为肺癌的治疗提供了前所未有的精确性。
一、基于基因检测的肺癌筛查目前，肺癌的筛查仍然以胸部CT为主要手段，但肺癌筛查中对于病变的判断往往出现假阳性和假阴性，给患者带来了诸多的不便。
而以基因检测为基础的肺癌筛查，则能更好地解决这些问题。
因为随着信号通路的不停地发现，许多跟肺癌有关的基因异常也逐渐变得清晰明了。
肺癌的检测通过检测高频率基因和低风险基因来确定患肺癌的风险。
精准测序能够确认基因序列中存在的突变、缺失、插入等异常情况，在肺癌筛查中能够得到更准确的诊断结果，更好地保障患者的健康。
二、结合组织学检查的肺癌分类肺癌是一种具有高度异质性的肿瘤，有不同的类型和难以预测的预后。
因此，分类在肺癌患者中极为重要。
传统上，肺癌的病理分类主要依赖于显微镜下的观察，鉴别不同病理类型。
但是，不同类型的肺癌不仅在形态学上不同，而且在遗传和分子层面上有着明显的差异。
因此，分类需要考虑多方面的信息。
精准医疗结合组织学检查能够更好地识别和区分患者的基因型，确定适当治疗方案，提高治疗效果。
如通过基因表达谱的聚类分析将肺癌分为两种亚型，胚层肺癌和外周肺癌，这两种亚型引导了不同的治疗策略。
再如乳突蛋白基因突变与EGFR、ALK的突变具有相反的生物学特性，因此治疗解决方案是不同的。
肺癌的分子诊断能够指导精准治疗，对患者得到有效治疗提供了保障。
三、基于药物敏感基因检测的肺癌个体化治疗传统的癌症治疗模式需要考虑大多数患者的情况，但每个患者的癌症都是独特的，需要不同的治疗方案。
肺癌诊断和治疗的最新进展
肺癌诊断和治疗的最新进展肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，不仅危害人类健康，也对社会造成了巨大的负担。
随着医学科技的进步，肺癌的诊断和治疗方法也在不断地更新和进步。
一、肺癌诊断的最新技术传统的肺癌诊断主要依靠X光、CT扫描和组织活检等方法。
然而，这些方法存在着一些局限性，比如诊断结果的准确性和难以观察小型病变等。
近年来的研究表明，肺癌的早期诊断可以通过一些新技术来提高。
一项名为“液体活检”的技术引起了人们的关注。
它通过检测患者的体液，如唾液、尿液和血液中的肿瘤DNA、RNA和蛋白质等来判断是否患有肺癌，不仅可以提高早期诊断的准确性，还能够及时监测疾病的进展情况。
此外，基于人工智能的医疗影像分析也在肺癌的诊断过程中发挥越来越重要的作用。
通过训练大量的病例图像，人工智能可以准确地识别肺部异常影像，并辅助医生进行诊断。
这一技术的使用可以极大地提高肺癌的早期诊断率。
二、肺癌治疗的最新进展肺癌的治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗等。
然而，传统的治疗方法在一些情况下存在局限性，比如晚期肺癌的手术切除困难和放化疗对正常组织的损伤等。
免疫治疗是近年来肺癌治疗的一大突破。
该治疗方法通过激活患者自身的免疫系统来抗击肿瘤细胞。
一些免疫检查点抑制剂的研发和应用改变了肺癌的治疗格局。
这些药物可以阻断免疫检查点分子（如PD-1和PD-L1）的作用，使得免疫系统可以识别和攻击肿瘤细胞。
相比传统的治疗方法，免疫治疗的优点在于较少的副作用和更好的长期疗效。
靶向治疗也是目前肺癌治疗的一大突破。
这种治疗方法是利用一些特定的药物来针对肿瘤细胞的某些异常的遗传变异点。
当这些靶向药物与异常的遗传物质结合时，可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，提高治疗效果，减少不必要的副作用。
此外，射频消融、微创手术和贴敷疗法等新的治疗方法也在肺癌的治疗中得到应用。
这些方法可以有效地减少患者的创伤，恢复时间更短，术后生活质量更高。
三、肺癌诊断和治疗的综合管理肺癌的综合管理是当前肺癌治疗的一个重要方向。
精准医学在肺癌治疗中的应用研究
精准医学在肺癌治疗中的应用研究【正文】一、现状分析精准医学是一种通过基因组学研究及相关技术的研发，可以预测个体患病风险、设计个体化诊断及治疗方案的医学模式。
在肺癌治疗中，精准医学已经得到了广泛的应用。
通过对肺癌患者基因组的研究，可以更准确地分型、预测治疗反应、选取恰当的治疗方式，提高治疗效果，延长患者生存时间。
然而，目前精准医学在肺癌治疗中依然存在一些问题。
首先是技术限制。
虽然精准医学在理论上被广泛认可，但是在实践中仍面临着技术瓶颈。
基因检测技术的精确度和效率尚需要提高，诊断和治疗技术的临床应用还不够成熟，这制约了精准医学在肺癌治疗中的应用。
对于精准医学的认识和推广还不够充分。
部分医生和患者对精准医学的概念和应用了解不深，缺乏意识和信任，这导致精准医学的推广受限。
精准医学在肺癌治疗中的经济负担较重。
目前，精准医学技术成本仍然较高，导致部分患者无法承担，使得精准医学在肺癌治疗中应用受到限制。
二、存在问题1. 技术限制问题。
目前的基因检测技术精确度和效率还需要进一步提高，治疗技术的临床应用还不够成熟。
2. 缺乏充分的认识和推广。
部分医生和患者对精准医学的概念和应用了解不深，缺乏意识和信任。
3. 经济负担较重。
精准医学技术成本较高，使得部分患者无法承担。
三、对策建议1. 加大技术研发力度。
加强对基因检测技术和治疗技术的研发，提高技术的精确度和效率。
加强临床应用的研究，改善治疗技术的成熟度。
2. 提升意识和信任度。
加大对精准医学的宣传力度，普及精准医学的概念和应用，让医生和患者充分了解精准医学的优势和应用场景，提高对精准医学的认可度和信任度。
3. 降低经济负担。
加强精准医学技术的研发和推广，降低相关技术的成本，推动相关的出台，降低患者的经济负担，促进精准医学在肺癌治疗中的应用。
四、结论精准医学在肺癌治疗中的应用具有重要意义。
目前，精准医学在肺癌治疗中已取得了显著的进展，但仍面临技术限制、认识不足和经济负担重等问题。
精准医学应用在各类癌症的早期诊断及治疗
精准医学应用在各类癌症的早期诊断及治疗近年来，随着科学技术的不断进步，精准医学作为一种新兴领域，在医疗界得到了广泛关注。
精准医学的最大特点是基于个体的遗传背景、环境因素和生活习惯等多方面因素，提供个性化的诊断和治疗方案。
在癌症领域，精准医学的应用已经取得了显著的进展，特别是在早期诊断和治疗方面。
本文将详细探讨精准医学在各类癌症的早期诊断及治疗中的应用，以及对患者生存率和生活质量的提升。
首先，精准医学在癌症早期诊断中发挥了重要作用。
传统的肿瘤诊断主要依赖于组织活检和影像学检查，然而这些方法存在一定的局限性，往往不能对早期肿瘤进行准确识别。
而精准医学通过分子诊断技术的应用，可以对肿瘤的基因变异、蛋白表达和代谢特征进行精确分析，从而提高早期癌症的诊断准确性和敏感性。
例如，利用液体活检技术，可以通过分析患者血液中循环肿瘤DNA的突变谱，实现对早期肿瘤的非侵入性检测。
此外，精准医学还可以通过基因组学、转录组学和蛋白质组学等技术手段，筛选出特定基因或蛋白标记物，作为早期癌症的生物标志物，从而实现对癌症的早期筛查和诊断。
其次，精准医学在癌症治疗中的应用同样具有巨大潜力。
传统的癌症治疗方法包括手术、放疗和化疗等，但这些治疗手段不仅对正常细胞有一定毒性，而且存在对肿瘤细胞产生耐药性的问题。
而精准医学的方法可以通过对患者个体基因组序列和肿瘤基因突变等信息进行分析，为患者提供个性化的治疗方案。
首先，通过基于肿瘤基因组的分析，可以预测患者对某些化学药物的药物敏感性和耐药性，从而选择最适合的治疗方案。
其次，精准医学的应用还包括针对特定基因突变的靶向治疗，如抑制肿瘤细胞分裂所需的特定蛋白激酶，从而达到治疗癌症的目的。
此外，精准医学还可以通过免疫检查点抑制剂等新型免疫治疗手段，增强患者的免疫系统抗肿瘤能力，提高治疗效果。
精准医学在早期诊断和治疗中的应用不仅提高了癌症患者的生存率，还对患者的生活质量产生了积极的影响。
传统的癌症治疗方法常常伴随着副作用和不良反应，给患者带来痛苦和困扰。
肺癌的精准治疗
肺癌的精准治疗肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居于首位。
传统的肺癌治疗方法包括手术切除、放疗和化疗，但是这些方法存在着一些问题，例如手术切除对肿瘤的位置和尺寸有一定限制，而放疗和化疗的副作用多、疗效受限、治疗周期长等。
随着精准医疗技术的不断发展应用，肺癌的精准治疗正在逐步成为一种新的治疗选择。
肺癌的精准治疗基于精准医疗技术，其核心在于诊断和治疗的个性化。
精准医疗是一种基于个体基因组信息的诊疗理念，常用的检测方法包括基因测序、体细胞突变检测、循环肿瘤DNA检测等。
通过这些检测方法可以对肿瘤细胞的基因变异情况进行全面的了解，为治疗方法的选择和疗效的评估提供了科学的依据。
目前，针对肺癌的精准治疗主要有靶向治疗和免疫治疗两种。
靶向治疗是利用分子靶向药物作用于肿瘤细胞上的特定靶点，抑制肿瘤的生长和扩散。
对于具有特定靶点变异的肿瘤细胞，靶向药物可以实现精准的、高效的治疗。
免疫治疗则是利用免疫系统的作用，激活人体免疫反应，攻击癌细胞。
由于免疫治疗并不直接针对肿瘤细胞，而是让人体自身免疫系统攻击肿瘤细胞，因此适用范围更广，同时副作用相对较小。
具体来说，靶向治疗主要包括EGFR（表皮生长因子受体）靶向治疗、ALK（同源重组型酪氨酸激酶）靶向治疗、KRAS（口腔癌相关蛋白）突变等针对性治疗。
这些突变引起的蛋白质表达异常，导致癌细胞的增殖、分化、死亡等功能失调，靶向治疗的分子靶向药物可以根据突变类型选择标靶点，让治疗更加精准。
免疫治疗则包括PD-1（程序性死亡-1）和PD-L1（程序性死亡-配体1）之间的免疫阻断剂，这两种物质会互相结合抑制肿瘤的T细胞杀伤作用，而针对性的抑制这些物质合成，能够提高肿瘤免疫细胞作用，从而加强肿瘤的免疫治疗效果。
在肺癌的精确治疗中，诊断和治疗是相互依存的。
一方面，诊断可以为治疗提供科学依据，通过基因的突变情况来选择最佳的治疗方案。
另一方面，治疗效果的评估也是诊断的重要组成部分，对治疗效果的准确评估可以为下一步治疗提供重要参考。
肺癌精准诊断驱动下的精准医学发展
肺癌精准诊断驱动下的精准医学发展肺癌精准诊断驱动下的精准医学发展教授：医院：仅供医疗专业人士参考近半个世纪以来，肺癌的治疗发生了翻天覆地的变化肺癌治疗的进展免疫治疗新一代靶向治疗靶向治疗+化疗靶向治疗化疗联合化疗放疗手术目前近20年来，随着对肺癌分子机制的深入研究，靶向和免疫治疗的相继问世，NSCLC的治疗取得了巨大的进展奥希替尼被证实在经治的EGFR （T790M）突变中优于细胞毒疗法奥希替尼被证实在EGFR（T790M）突变中有效克唑替尼（第1个ALK抑制剂）被证实在ALK阳性NSCLC 中有效克唑替尼被证实在ALK阳性NSCLC一线治疗中优于细胞毒疗法化疗ALK或ROS1EGFR基因组分析免疫治疗抗血管生成突变负荷与免疫检查点抑制剂疗效的相关性LUAD的TCGA基因特征化完成LUA D中描述了RET和ROS融合多西他赛在NSCLC二线治疗中有获益培美曲塞在LUAD一线治疗中证实有效在NSCLC中鉴定出ALK重排LUAD中吉非替尼被证实较细胞毒疗法疗效更好LUSC的TCGA基因特征化完成在LUAD中发现对吉非替尼和厄洛替尼敏感的EGFR突变克唑替尼被证实在ROS1阳性NSCLC中有效派姆单抗在PD-L1高表达NSCLC一线治疗中被证实优于细胞毒疗法免疫检查点抑制剂在NSCLC二线治疗中被证实优于多西他赛贝伐单抗联合细胞毒疗法在一线治疗NSCLC中证实有效纳武单抗被证实治疗NSCLC有效EGFR 抑制剂进入临床研发阿来替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗中优于克唑替尼HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.主要内容传统形态和组织病理学分型，开启了晚期肺癌的药物治疗基于肺癌驱动基因分子诊断学的进步，揭开了晚期肺癌精准治疗时代的序幕基于肿瘤免疫学机制的探索，迎来了晚期肺癌免疫治疗的新纪元晚期肺癌精准诊断驱动精准治疗的展望传统形态和组织病理学分型开启了晚期肺癌的药物治疗肺癌的组织病理学分型小细胞肺癌(~15%)鳞状细胞癌(~25%)BAC(~5-10 %)腺癌(~45%)大细胞肺癌~5-10%NOS~10-30%MartinEdelman,etal.2014ASCO.非小细胞肺癌和小细胞肺癌NSCLCvs.SCLC预后的差异腺癌鳞癌2014年数据：NSCLC:5年生存率(%):23.3%小细胞肺癌（约占15%）非小细胞肺癌（约占85%）2014年数据：SCLC:5年生存率(%):6.2%SCLC的5年生存率远低于NSCLC的5年生存率1.IgnacioI.Wistubaetal.JLungCancer.2012Jun;11(1):12-20.2.DavidMJackmanetal.TheLancet?2005366,1 385-1396.3.NCISEERCancerStatisticsReview1975-2015.基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略SCLC(小细胞肺癌)依托泊苷+铂类的EP方案联合同期放疗，作为局限期SCLC的标准一线方案伊立替康+铂类的IP方案和依托泊苷+铂类的EP方案，均可作为广泛期SCLC的治疗方案EP对比IP治疗广泛期SCLC疗效相当I NT0096研究：奠定EP方案同期放疗在局限期SCLC治疗的一线的地位年份作者分期方案NOS(月)2002Nodaetal.(日本)3I-60mg/m2d1,8,15P-60mg/m2d1,q4wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w777712.8vs.9.4P=0.0022006Hannaetal.(美国)3I-65mg/m2d1,8P-30mg/m2d1,8,q3wE-120mg/m2d1-3P-60mg/m2d1,q3w2211109.3vs.10.2?P=0.742008HermesAetal.(德国)3I-175mg/m2d1CBP-AUC4d1,q3wE(P.O)-120mg/m2d1-5CBP-AUC4d1,q3w1051048.5vs.7.1P=0.042009Laraetal.(美国)3I-60mg/m2d1,8,15P-60mg/m2d1,q4wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w3243279.9vs.9.1P=0.712010ZatloukalPetal.(捷克)3I-65mg/m2d1,8P-80mg/m2d1,8,q3wE-100mg/m2d1-3P-80mg/m2d1,q3w20220310.2vs9.7P=0.062013Dong-WanKim,etal(韩国)3I-65mg/m2d1,8P-70mg/m2d1,8,q3wE-100mg/m2d1-3P-70mg/m2d1,q3w17318910.9vs10.3P=0.1207生存率每日2次放疗每日1次放疗月4个周期EP方案同期放疗（45Gy/15f1.5Gybid）使局限期SCLC2年OS达44%，5年OS达23%无论是在西方人群还是亚裔人群，IP与EP 方案治疗广泛期SCLC疗效相当1.NEnglJMed.1999?Jan28;340(4):265-71.2.NEnglJMed.?2002Jan10;346(2):85-91.3.JClinOncol.2006May1;24(13):2038-43.4.JClinOncol.2008Sep10;26(26):4261-7.5.JClinOncol.?2009May20;27(15):2530-5.6.AnnOncol.2010Sep;21(9):1810-6.7.CancerResTreat.2019Jan;51(1):119-127.基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略NSCLC(非小细胞肺癌)含铂两药方案作为一线治疗的标准方案多西他赛作为二线治疗的标准化疗方案晚期NSCLC一线化疗里程碑意义的临床研究：ECOG1594：含铂两药方案都可作为一线治疗的标准选择晚期NSCLC一线化疗的临床研究：ECOG5592：三代含铂两药方案优于二代方案MonthOS四种含铂双药的化疗方案在总生存上无显著性差异二线单药化疗多西他赛：TAX317和TAX320奠定了多西他赛成为晚期NSCLC二线治疗的标准化疗方案BonomiP,etal.JClinOncol.2000Feb;18(3):623-31.JoanH,etal.NEnglJMed2002;346:92-8.Shepherd,FA.eta l.JClinOncol2000;18(10):2095-2103.Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.通过这两项研究，多西他赛成为二线治疗的标准化疗方案NSCLC鳞癌vs.非鳞癌治疗模式的差异基于传统组织病理学分型，看NSCLC 中鳞癌和非鳞癌不同的治疗策略鳞癌吉西他滨+顺铂作为优选的一线治疗选择非鳞癌培美曲塞+顺铂作为优选的一线治疗选择JMDB研究：吉西他滨+顺铂对鳞癌患者的疗效更优培美曲塞+顺铂对非鳞癌患者的疗效更优Meta分析显示：培美曲塞+顺铂方案相比含其他三代化疗药物的双药方案，是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择与培美曲塞-顺铂相比对比方案总生存分析吉西他滨-卡铂吉西他滨-顺铂吉西他滨-紫杉醇紫杉醇-卡铂长春瑞滨-顺铂非鳞癌亚组吉西他滨-卡铂吉西他滨-顺铂吉西他滨-紫杉醇紫杉醇-卡铂长春瑞滨-顺铂鳞癌吉西他滨-卡铂吉西他滨-顺铂吉西他滨-紫杉醇紫杉醇-卡铂长春瑞滨-顺铂OS(非鳞癌) OS(鳞癌)中位值中位值无事件生存率无事件生存率鳞癌患者的生存时间（月）对照组更好非鳞癌患者的生存时间（月）培美曲塞-顺铂更好ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51.TreatJetal.LungCancer.2012May;76(2):222-7.基于肺癌驱动基因分子诊断学的进步揭开了晚期肺癌精准治疗时代的序幕肺癌靶向治疗的发展历程2015年,FDA批准Osimertinib用于EGFRT790M耐药突变；三代EGFR-TKI的耐药机制：C797S被发现FDA批准Alectinib二线治疗ALK融合BRAF抑制剂用以治疗BRAFV600E;METTKI用以治疗MET14外显子点突变;NTRKTKI用以治疗NTRK融合2018.4.19,FDA批准Osimertinib作为EGFR突变患者的一线治疗药物2018年9月29日?FDA批准了Dacomitinib一线治疗EGFR突变2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib治疗ALK 阳性转移性NSCLC患者后线治疗1977年,EGFR基因首次被发现1984年,KRAS突变被发现1985年,RET基因被发现1994年,首个ALK融合基因发现于EGFRTKI治疗的淋巴瘤2010年,ALK继发耐药突变发现；2011年，Crizotinib被FDA批准用于ALK融合突变的一线治疗2012年,Crizotinib用于治疗ROS1融合基因的临床前研究启动BRAF抑制剂用于治疗BRAFV600E突变;HER2TKI用于治疗HER2突变；RET融合基因发现2017-2018the1990''s2010-201220152013年,FDA批准Erlotinib和Afatinib一线治疗EGFR突变；三代EGFRTKI用于治疗EGFRT790M突变；ROS1耐药突变发现；RETTKI用于治疗RET基因突变;NTRK融合基因在肺癌中发现2014年,FDA批准Ceritinib用于ALK融合基因的二线治疗Crizotinib用于治疗MET扩增2016年,FDA批准Crizotinib一线治疗ROS1融合基因Ceritinib用于ROS1融合基因Dabrafenib和Trametinib联合治疗BRAFV600EFDA批准EGFRT790MctDNA检测2017年,FDA批准Ceritinib一线治疗ALK融合FDA批准Brigatinib二线治疗ALK融合FDA批准Dabrafenib联合Trametinib治疗BRAFV600E突变阳性患者2017年11月，FDA批准Alectinib一线线治疗ALK融合2002年,BRAFV600E突变被发现2003年,FDA批准Gefitinib用于二线治疗;2004年,FDA批准Erlotinib的二线治疗；EGFR突变和EGFR-TKI的有效性被首次证实；HER2突变在肺癌中被发现2005年,EGFRT790M耐药突变被发现；MET14外显子突变被发现2006年,化疗联合trastuzumab治疗HER2突变2007年，EML4–ALK融合基因发现；ROS1融合基因发现2008年，Crizotinib 用于治疗ALK融合的临床前研究启动2000-20082013-20142016-2017以EGFR-TKI为代表的分子靶向治疗的出现，彻底改变了肺癌治疗的现状,掀起了肿瘤精准治疗的浪潮RotowJ,etal.NatRevCancer.2017;17:637-658.EGFR-TKI已经成为EGFRm+晚期NSCLC的一线标准治疗试验TKI化疗突变mPFS （TKIvs化疗）PFSHR（95%CI）ORR%（TKIvs化疗）mOSHR（95%CI）≥G3TKI毒性（%）IPASS吉非替尼卡铂-紫杉醇所有9.5vs6.3p<0.0010.48（0.36-0.64）71vs4718.80.933NEJ002吉非替尼卡铂-紫杉醇L858R，Del1910.8vs5.4p<0.0010.30（0.22-0.41）74vs3127.70.89(0.63-1.24)41WJTOG3405吉非替尼顺铂-多西他赛L858R，Del199.2vs6.3p<0.0010.49（0.34-0.71）62vs3234.81.25(0.88-1.78)NROPTIMAL厄洛替尼卡铂-吉西他滨L858R，Del1913.1vs4.6p<0.0010.16（0.10-0.26）83vs3622.81.19(0.83-1.71)17EURTAC 厄洛替尼含铂双药L858R，Del199.7vs5.2p<0.0010.37（0.25-0.54）58vs1522.90.92(0.63-1.35)46LUX-3阿法替尼顺铂-培美曲塞L858R，Del1913.6vs6.9p<0.0010.47（0.34-0.65）56vs2331.60.78(0.58-1.06)49LUX-6阿法替尼顺铂-吉西他滨L858R，Del1911.0vs5.6p<0.0010.28（0.20-0.39）67vs2323.60.83(0.62-1.09)36LUX-7阿法替尼vs.吉非替尼/L858R，Del1911.0vs10.9p<0.050.73（0.20-0.39）70vs5627.90.86(0.66-1.12)28ARCHER-1050(无脑转移)Dacomitinibvs.吉非替尼/L858R，Del1914.7vs9.2p<0.050.59（0.47-0.74）75vs7234.10.76(0.58-0.99)42FLAURAOsimertinibvs.吉非替尼/厄洛替尼/L858R，Del1918.9vs10.2p<0.0010.46（0.37-0.57）80vs7638.60.799(0.641,0.997)32HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.奥希替尼作为EGFRm+晚期NSCLC新的一线治疗地位的确立—FLAURA研究PFS（研究者评估）OS556例患者，342事件数：62%成熟度;奥希替尼:136事件(49%),标准治疗:206事件(74%)556例患者，141事件数：25%成熟度;奥希替尼:58例死亡(21%),标准治疗:83死亡(30%)中位PFS，月无进展生存率自随机化后时间（月）迄今最长的一线mPFS(18.9个月)28%的患者一线mPFS超过三年OSKM曲线在第6周时(第一次评估)已完全分开且从未交叉允许二线T790M突变患者交叉换组的情况下仍然降低20%死亡风险FLAU RAdatacut-off:12June2017JC.Soria,etal.NEJM2018,Jan.(2)378:113-125.奥希替尼治疗EGFRm+晚期NSCLC耐药机制的探索观察到的奥希替尼1线和2线耐药机制的改变截至目前，奥希替尼用于一线治疗获得性耐药机制的报道，十分有限奥希替尼二线或后线治疗，潜在的获得性耐药机制不论治疗线数，观察到的，潜在获得性耐药机制EGFRC797SMET扩增,EGFR扩增和KRAS扩增KRAS,HER2,PIK3CA,TP53,RB1,CTNNB1,PTEN,SMAD4,BRAF变异其他EGFR变异(例如，L792X,L718Q,C797G)MEK,JAK2,NOTCH,NF2,PDGFRA,IDH2变异(全部n=1检测)奥希替尼一线治疗，潜在的获得性耐药机制HER2,PIK3CA,FGFR1扩增MET,TET2,BRCA2,FLT4,KMT2B,GRIN2A,APC,KMT2A,RECQL4,DNMT3A,EMSY,FGFR1,MAPK1,AKT3, AXL变异CCDC6-RET,FGFR3-TACC3,ESYT2-BRAF,AGK-BRAF,EML4-ALK,PLEKHA7-ALK,TRIM24-RET融合SCLC转化SqCC转化患者可能有一种以上耐药机制Oxnardetal.JAMAOncol2018[ePub];Piotrowskaetal.JClinOncol2017;35:(Suppl)abs9020;Yangetal.ClinCancerRes2018;24:3097–107;Ramalingametal.JClinOncol2018;36:841–49;Ortiz-Cuaranetal.ClinCancerRes2016;22:4837–47;Lin,ncetRespirMed2018;6:107–16;Bersanellietal.JThoracOncol2016;11:e121–e123;Menonetal.JThoracOncol2016;11:e105–e107;Ouetal.LungCancer2016;9 8:59–61;Planchardetal.AnnOncol.2015;26:2073–78;Kimetal.JThoracOncol2015;10:1736–44;Ouetal.LungCancer.2017;111: 61–64.;Hametal.JThoracOncol2016;11:e1–e4;Minarietal.JThoracOncol2018;13:e89–e91;Schrocketal.JThoracOncol2018[ePub];Zhangetal.JThoracOncol2018[ePub].EGFR突变NSCLC 全程管理所面临的挑战和方向针对TKI耐药的真实世界研究(探索机制、研发新药)特殊人群的疗效(脑转移)三代TKI原发耐药(罕见突变/deno voT790M)123ALK抑制剂一线治疗ALK+的NSCLC患者ALTA-1L：Brigatinib(布加替尼)对比克唑替尼在ALK阳性NSCLC一线治疗ALEX：阿来替尼对比克唑替尼显著改善PFS，OS并未明显获益布加替尼组中位无进展生存期未达到，1年无进展生存率67%，克唑替尼组中位无进展生存期9.8个月，1年无进展生存率43%中位PFS值(95%CI)1年时无进展生存率(95%CI)月NR9.8(9.0-12.9)BrigatinibCrizotinib67(56-75)43(32-53)ALEX:更新分析结果2018ASCO治疗药物阿来替尼克唑替尼中位PFS,mo(95%CI)34.8(17.7-NR)10.9(9.1-12.9)HR(95%CI)Longrankpvalue0.43(0.32-0.58)P＜0.001Brigatinib无进展生存(患者%)Crizotinib疾病进展或死亡HR,0.49(95%CI,0.33-0.74)P<0.001月No.atRiskBrigatinib13711490642631Crizotinib13811775501832Brigatinib(ALTA-1L)的中位PFS和OS尚未达到，最佳治疗模式并不明朗BrigatinibversusCrizotinibinALK-PositiveNon–Small-CellLungCancer.NEJM.2018二代ALK-TKI阿来替尼（ALEX)一线PFS比一代+二代序贯更长，因此也获得了指南的优选推荐，但在研究方案不允许交叉的情况下，OS并未明显获益3代ALK-TKILorlatinib一线对比克唑替尼研究正在进行中（NCT03052608），未来还留有期许1.PetersSetal.NEnglJMed.2017Aug31;377(9):829-838.2.PetersSetal.2018ASCO.3.CamidgeDRetal.NEnglJMed.2018Nov22;379(21):2027-2039.ALK抑制剂治疗后出现耐药的管理三代ALK抑制剂Lorlatinib为一代/二代ALK抑制剂耐药后治疗提供了选择二代ALK抑制剂耐药后可更换另一个二代ALK抑制剂706050LorlatinibII期临床：EXP4(ALK+,2ALKTKIs±CT)，EXP5(ALK+,3ALKTKIs±CT)队列疗效汇总403020EXP4+5(n=111)ORR,n/N(%)(95%CI)43/111(39)(30,49)IC ORR,n/N(%)(95%CI)40/83(48)(37,59)中位DOR,月(95%CI)NR(5.5,NR)DOR≥6月,n?/n(%)20/43(47)中位PFS,月(95%CI)6.9(5.4,9.5)10总体a,b0?10自基线的最佳变化(%)?20治疗持续时间（月）?30?40?50无进展生存率(%)自基线的变化(%)?60完全缓解?70部分缓解时间（月）?80疾病稳定基线时83例(75%)患者有脑转移治疗持续时间（月）?90疾病进展(PD)?100不确定2018年11月，Lorlatinib获批ALK+后线适应症（FDA)停止治疗或发生疾病进展1.BenjaminJ.Solomonetal.WCLC2017.2.LinJJetal.JThoracOncol.2018Oct;13(10):1530-1538.克唑替尼、色瑞替尼和Lorlatinib治疗ROS1+的NSCLC 患者（韩国全国性Ⅱ期研究）克唑替尼治疗ROS1+的NSCLC患者色瑞替尼治疗ROS1+的NSCLC患者最佳缓解,克唑替尼初治总体肿瘤直径总和自基线的变化（%）1期扩展试验2期回顾性2期亚洲全球(42%亚洲)法国欧洲种族FISH局部FISH诊断局部FISH未评估缓解率(ASCO更新54%)无进展生存率（%）总体缓解率N(95%CI)中位PFS，月个月个月总体克唑替尼初治疾病控制率中位随访期，月15.99.119.39.1FDA和EMA批准克唑替尼治疗ROS1+NSCLC（分别于2016年3月和8月）缓解持续时间，月中位值（95%CI）生存期（月）Lorlatinib治疗ROS1+的NSCLC患者EXP6：ROS1+，此前任何治疗72%的患者此前接受过克唑替尼治疗53%的患者基线有CNS受累Exp6(n=47)ORR，n/N(%)(95%CI)17/47(36%)(23,52)ICORR，n/N(%)(95%CI)14/25(56%)(35,76)中位DOR，mo（95%CI)13.8(11.1，NR)DOR≥6mo,n0/n（%）12/17(71)中位PFS,mo(95%CI)9.6(4.7，NR)BenjaminJ.Solomonetal.2017IASLC.B.Besseetal.2017ESMO.Dabrafenib+Trametinib治疗BRAFV600E突变的NSCLC患者的临床获益自基线检测的最小降幅，%自基线检测的最大降幅，%最佳确认缓解情况最佳确认缓解情况Larotrectinib治疗成人和儿童NTRK融合阳性肿瘤的疗效DoR第一年，71%的患者缓解仍在持续甲状腺肿瘤阑尾肿瘤唾液腺肿瘤软组织肉瘤结肠肿瘤胆管癌肺癌IFS黑色素瘤乳腺癌胰腺癌GIST肿瘤大小的最大变化（%）第一年，55%的患者仍维持无进展状态ORR:75%(95%CI，61-85），独立中心评估ORR:80%(95%CI，67-90），研究者评估2018年11月26日，FDA批准larotrectinib用于治疗携带NTRK基因融合、不可手术切除或转移性实体肿瘤DrilonAetal.NEnglJMed.2018Feb22;378(8):731-739.NCCN指南2019V3驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌治疗的药物推荐FDA已经批准适应症指南中提及，适应症尚未获批EGFR敏感突变ALK重排ROS1重排BRAFV 600E突变NTRKMET扩增/突变RET重排HER2突变一线治疗奥希替尼(I,A)(优选)阿法替尼(I,A)厄洛替尼(I,A)吉非替尼(I,A)达克替尼(I,A)阿来替尼(I,A)(优选)克唑替尼(I,A)色瑞替尼(I,A)Brigatinib(I,A)克唑替尼（优选）色瑞替尼达拉非尼/曲美替尼Larotrectinib克唑替尼卡博替尼凡德他尼T-DM1#(Ado-trastuzumabemtansine)后续治疗奥希替尼(T790M+)化疗（T790M-)阿来替尼色瑞替尼BrigatinibLorlatinibLorlatinib达拉非尼/曲美替尼Larotrectinib高水平MET扩增或MET14外显子跳跃突变#新增，删除了曲妥珠单抗和阿法替尼NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V3.肺癌是一种在分子水平上存在异质性的疾病，而理解肺癌的生物学机理对开发有效疗法至关重要鳞状细胞癌腺癌关键激活失活未知增殖，细胞存活，转化未知增殖，细胞存活氧化应激反应细胞周期进展1.HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.2.IgnacioI.Wistubaetal.JLungCancer.2012Jun;11(1):12-20.晚期肺癌精准诊断技术的进步，正在不断驱动肺癌精准治疗的发展生物标记物检测1诊断方法组织形态学诊断p40IHC染色腺癌2样本类型液体活检组织、细胞从“全”或“无”的定性检测到定量检测RT-PCR数字PCR3检测技术TTF-1IHC染色小细胞癌从单基因耗时的测序到多基因同步高通量检测Sanger测序二代测序NGS血液标本结合灵敏度更高的检测技术细胞学标本手术标本金标准补充基于肿瘤免疫学机制的探索迎来了晚期肺癌免疫治疗新纪元CTLA-4通路PD-1通路肿瘤免疫循环及免疫检查点抑制剂的作用机制4T细胞归巢(CTLs)4,5：活化效应T细胞进入肿瘤活化受阻1-3：抗肿瘤免疫的启动和扩增阶段T细胞浸润肿瘤(CTLs,内皮细胞)5启动和活化(APCs&T细胞)3代表药物：Ipilimumab—抗CTLA-4抗体血管活化受阻功能受限淋巴结肿瘤抗原呈递(树突状细胞/APCs)2识别、结合肿瘤细胞(CTLs,肿瘤细胞)6Tumour6,7：活化效应T细胞识别、杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞(免疫和肿瘤细胞)7代表药物：PD-1抗体：Nivolumab，PembrolizumabPD-L1抗体：Atezolizumab，Durvalumab抗原释放(肿瘤细胞死亡)12.PardollDM.NatureRevCancer2012;12(4):252-264.1.ChenDS,MellmanI.Immunity.2013Jul25;39(1):1-10.FDA目前批准的PD-1/PD-L1治疗的适应症包括加速批准和监管部门批准Durvalumab目前国内未获批/scripts/cder/drugsatfda/ind ex.cfm?fuseaction=bel_ApprovalHistory#apphistDatacut-off2018.12目前以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的IO单药治疗晚期NSCLC的疗效，仍有待进一步提高3期随机临床试验：比较ICBs 与细胞毒疗法汇总IOvs.一线化疗的结果汇总IOvs.多西他赛的结果目前IO单药治疗NSCLC的ORR约在20-30%左右，获益人群有限如何通过生物标志物驱动精准的诊断，从而实现精准的免疫治疗，是目前研究的热点HerbstRS,etal.Nature201801;553(7689):446-454.免疫分子标记物-PD-L1PD-L1≥50%或PD-L1≥1%的疗效预测——Keynote024&Keynote042Keynote024PD-L1≥50%的生存数据分析1,2Keynote042PD-L1≥1%的生存数据分析3总生存事件中位PFS,月中位OS,月HR(95%CI)HR(95%CI)P值P值Pembro30.0Pembro10.3中位值0.63（0.47-0.86）0.50（0.37-0.68）月<0.001<0.002月化疗14.2化疗6.0月帕博利珠单抗OS获益帕博利珠单抗总生存化疗事件化疗中位值月月风险患者数时间（月）风险患者数时间（月）Pembro15410489442231化疗151997018910Pembro15413612182391120化疗1511231066434710月ReckMetal.NEnglJMed.2016Nov10;375(19):1823-1833.ReckMetal.JClinOncol.2019M ar1;37(7):537-546.Gilberto,etal.2018ASCO.Atezolizumab二线治疗晚期NSCLC：OAK研究PD-L1表达与OS改善相关性TC2/3orIC2/3TC3orIC3人群人群人群人群18个月12个月总生存12个月总生存18个月总生存率(%)总生存率(%)处于风险的患者数量处于风险的患者数量TC0orIC0TC1/2/3orIC1/2/3人群人群12个月总生存18个月18个月12个月总生存总生存率(%)总生存率(%)处于风险的患者数量处于风险的患者数量RittmeyerA,ncet.2017Jan21;389(10066):255-265.免疫分子标记物：PD-L1存在的问题及挑战1、目前关于PD-L1检测仍存在问题和挑战：检测技术方面：如不同的检测抗体、平台及不同抗体的cut-off值不同的问题；生物学方面：肿瘤病灶内的异质性和肿瘤病灶之间的异质性；组织来源方面：如细胞学标本、存档标本与新鲜标本、原发部位与转移灶部位等。
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鳞癌 吉西他滨-卡铂 吉西他滨-顺铂 吉西他滨-紫杉醇 紫杉醇-卡铂 长春瑞滨-顺铂
培美曲塞-顺铂更好
1. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51. 2. Treat J et al. Lung Cancer. 2012 May;76(2):222-7.
2014年数据：NSCLC: 5年生存率(%) : 23.3% 2014年数据：SCLC: 5年生存率(%) : 6.2%
SCLC的5年生存率远低于NSCLC的5年生存率
基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略
➢SCLC (小细胞肺癌)
依托泊苷+铂类的EP方案联合同期放疗，作为局限期SCLC的标准一线方案
2016年, FDA 批准 Crizotinib 一线治疗ROS1 融合基因 Ceritinib用于 ROS1 融合基因 Dabrafenib 和 Trametinib联合治疗BRAFV600E FDA 批准 EGFRT790M ctDNA 检测 2017年, FDA 批准 Ceritinib 一线治疗 ALK 融合 FDA 批准 Brigatinib 二线治疗 ALK 融合 FDA 批准 Dabrafenib 联合 Trametinib 治疗BRAFV600E 突变阳性患者 2017 年11月，FDA 批准 Alectinib 一线线治疗 ALK 融合
基于传统形态学的分型，看NSCLC和SCLC不同的治疗策略
NSCLC (非小细胞肺癌) 含铂两药方案作为一线治疗的标准方案 多西他赛作为二线治疗的标准化疗方案
晚期NSCLC一线化疗的临床研究： ECOG 5592：三代含铂两药方案优于二代方案
晚期NSCLC一线化疗里程碑意义的临床研究： ECOG 1594：含铂两药方案都可作为一线治疗的标准选择
他赛
阿来替尼在ALK 阳性NSCLC一
线治疗中优于克 唑替尼
主要内容
传统形态和组织病理学分型，开启了晚期肺癌的 药物治疗
基于肺癌驱动基因分子诊断学的进步，揭开了晚期肺 癌精准治疗时代的序幕
基于肿瘤免疫学机制的探索，迎来了晚期肺癌免疫治 疗的新纪元
晚期肺癌精准诊断驱动精准治疗的展望
传统形态和组织病理学分型 开启了晚期肺癌的药物治疗
324
E-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w
327
9.9 vs.9.1 P =0.71
生存率
每日1次放疗
2010
Zatloukal P et al.
(捷克)
3
I-65 mg/m2 d1, 8 P-80 mg/m2 d1,8, q3w
202
10.2 vs 9.7
E-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w
110
P =0.74
2008 Hermes A et al.
3
I-175 mg/m2 d1 CBP-AUC 4 d1, q3w
(德国)
E(P.O)-120 mg/m2 d1-5 CBP-AUC 4 d1,
q3w
105
8.5 vs. 7.1
104
P=0.04
2009
Lara et al. (美国)
3
I-60 mg/m2 d1, 8, 15 P-60 mg/m2 d1, q4w
203
P = 0.06
月
4个周期EP方案同期放疗（45Gy/15f 1.5Gy bid）使局限期 SCLC 2年OS达 44%，5年OS达 23%
2013
Dong-Wan Kim,et al (韩国)
3
I-65 mg/m2 d1, 8 P-70 mg/m2 d1,8, q3w
173
10.9 vs 10.3
小细胞肺癌 （约占15%）
NSCLC vs. SCLC 预后的差异
5年相对生存率(%)
35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00%
5.00% 0.00%
1975-1977 1978-1980 1981-1983 1984-1986 1987-1989 1990-1992 1993-1995 1996-1998 1999-2001 2002-2004 2005-2007 2008-2014 SCLC NSCLC
培美曲塞+顺铂对非鳞癌患者的疗效更优
Meta分析显示：培美曲塞+顺铂方案相比含其他三代化疗药物的双药方案，是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择
对比方案
总生存分析 吉西他滨-卡铂 吉西他滨-顺铂 吉西他滨-紫杉醇 紫杉醇-卡铂 长春瑞滨-顺铂
非鳞癌亚组 吉西他滨-卡铂 吉西他滨-顺铂 吉西他滨-紫杉醇 紫杉醇-卡铂 长春瑞滨-顺铂
2015
2018.4.19, FDA批准 Osimertinib 作为EGFR 突变患者的一线治疗药物
2018年9月29日 FDA批准了Dacomitinib一线 治疗EGFR突变
2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib治疗 ALK阳性转移性NSCLC患者后线治疗
2017-2018
2000-2008
77
(日本)
E-100 mg/m2 d1-3 P-80 mg/m2 d1, q3w
77
OS(月)
12.8 vs. 9.4 P=0.002
每日2次放疗
2006
Hanna et al. (美国)
3
I-65 mg/m2 d1, 8 P-30 mg/m2 d1, 8, q3w
221
9.3 vs.10.2
E-120 mg/m2 d1-3 P-60 mg/m2 d1, q3w
2010-2012
2015年, FDA 批准 Osimertinib 用于 EGFR T790M耐 药突变； 三代EGFR-TKI的耐药机制：C797S被发现 FDA 批准 Alectinib 二线治疗 ALK 融合 BRAF 抑制剂用以治疗BRAFV600E; MET TKI用以治疗 MET14外显子点突变; NTRK TKI 用以治疗 NTRK 融合
Month
OS
四种含铂双药的化疗方案在总生存上无显著性差异
二线单药化疗多西他赛：TAX317和TAX320 奠定了多西他赛成为晚期NSCLC二线治疗的标准化疗方案
1. Bonomi P, et al. J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):623-31. 2. Joan H, et al. N Engl J Med 2002;346:92-8. 3. Shepherd, FA. et al. J Clin Oncol 2000; 18(10): 2095-2103. 4. Fossella, FV. et al. J Clin Oncol 2000; 18(12): 2354-2362.
肺癌的组织病理学分型
Martin Edelman, et al. 2014 ASCO.
小细胞肺癌 (~15%)
鳞状细胞癌(~25%)
腺癌(~45%)
BAC(~5-10%)
浸润性粘液腺癌
大细胞肺癌~5-10%
NOS~10-30%
非小细胞癌组织学亚型不明确
非小细胞肺癌和小细胞肺癌
腺癌
鳞癌
非小细胞肺癌 （约占85%）
通过这两项研究，多西他赛成为二线治疗的标准化疗方案
NSCLC 鳞癌 vs. 非鳞癌治疗模式的差异
基于传统组织病理学分型，看NSCLC中鳞癌和非鳞癌不同的治疗策略
鳞癌
非鳞癌
吉西他滨+顺铂作为优选的一线治疗选择
• 培美曲塞+顺铂作为优选的一线治疗选择
JMDB研究： 吉西他滨+顺铂对鳞癌患者的疗效更优
LUAD中吉非 替尼被证实 较细胞毒疗 法疗效更好
贝伐单抗联合细胞 毒疗法在一线治疗 NSCLC中证实有效
LUSC的 TCGA基因特
征化完成
克唑替尼被证 实在ROS1阳性 NSCLC中有效
派姆单抗在 PD-L1高表达 NSCLC一线治 疗中被证实优 于细胞毒疗法
纳武单抗被 证实治疗
NSCLC有效
免疫检查点抑 制剂在NSCLC 二线治疗中被 证实优于多西
肺癌精准诊断驱动下的精准治疗进展
近半个世纪以来，肺癌的治疗发生了翻天覆地的变化
肺癌治疗的进展
手术
放疗
化疗
化疗联合
靶向治疗
靶向治疗 +化疗
新一代 靶向治疗
免疫治疗
目前
近20年来，随着对肺癌分子机制的深入研究，靶向和免 疫治疗的相继问世，NSCLC的治疗取得了巨大的进展
化疗 EGFR 抗血管生成
多西他赛 在NSCLC二 线治疗中有
the 1990's
2010年, ALK 继发耐药突变发现； 2011年，Crizotinib被FDA批准用于ALK 融合突变的一线治疗 2012年, Crizotinib用于治疗 ROS1 融合基因的临床前研究启动 BRAF 抑制剂用于治疗BRAFV600E突变; HER2 TKI用于治疗 HER2突变；RET 融合基因发现
E-100 mg/m2 d1-3 P-70 mg/m2 d1, q3w
189
P=0.1207
无论是在西方人群还是亚裔人群，IP与EP方案治疗广泛期SCLC疗效相当