苯妥英钠致眼球震颤1例
苯妥英钠有什么副作用？
苯妥英钠有什么副作用？很多人对苯妥英钠这种药是比较陌生的，可能从来都没听说过，这种药有一个重要的作用，就是对人的大脑皮层有抑制作用，所以经常被用来治疗癫痫病，比如癫痫病人在发作的时候，为了快速缓解病情，苯妥英钠就会起到重要作用，除此之外，有的人会出现三叉神经痛，有的人会出现坐骨神经痛，在疼痛难忍的时候，就可以注射这种药物，疼痛症状很快就能得到缓解。
但必须要提醒大家，这是一种有副作用的药物，必须要在医生的指导下用药，尤其运动员使用这种药物要慎之又慎。
★第一、苯妥英钠副作用：1.局部刺激：苯妥英钠碱性较强、对胃肠道有刺激性口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状、宜饭后服用2.神经系统：要量过大引起急性中毒、导致小脑-前庭系统功能失调、表现为眼球震荡、复试、共济失调等严重者可出现语言障碍、精神错乱甚至昏迷、昏睡等3.贫血可用甲酰四氢叶酸治疗4.过敏反应：少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板缺乏、再生障碍性贫血和肝坏死5.骨骼系统：本药能诱导肝药酶、可加速维生素D的代谢、长期饮用可致低钙血症、儿童患者可发生佝偻样改变必要时应用维生素D预防6.其他反应：偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等早孕妇女服用可偶致畸胎、故孕妇慎用是药就有三分毒、副作用难免的、可以多了解一些中药疗法、采取中西医结合的方案或者根据发病机理、中医治疗讲究辨证论治、治疗比较严谨、不同的发病类型、不同的个人体质、治疗也不同。
★第二、用药禁忌禁用于对乙内酰脲类药有过敏史者及有阿斯综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓者。
★第三、不良反应较常见的不良反应有行为改变、笨拙或步态不稳，思维混乱，发音不清，手抖、神经质或烦躁易怒，这些反应往往是可逆的，一旦停药很快就消失。
另外较常见有齿龈肥厚、出血，面容粗糙，毛发增生。
偶见有颈部或腋部淋巴结肿大（IgA减少），发热或皮疹（不能耐受或过敏）、白细胞减少、紫癜。
罕见致双眼中毒性白内障，闭经，小脑损害、萎缩。
一例苯妥英钠过量导致中毒的病例分析
病f f l l f f i g\中国急救复苏与灾害医学杂志2020年7月第15卷第7期C h i n J E m e r g R e s u s r Disaster M e d J u l y2020,Vol. 15 No.7-例苯妥英钠过量导致中毒的病例分析张蕊，刘旭，吕娟丽中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京100039摘要：目的探讨苯妥英钠急性中毒的临床表现、诊治方法及防范措施_方法回顾性分析解放军总医院第三医学中心1例苯妥英钠急性中毒的临床资料。
结果本例患者因左胸部锐痛伴疱疹23d,头晕、行走不稳5d入院。
患者有带状疱疹病史，23d前遵外院皮肤科医嘱规律口服苯妥英钠0.1 g,3次/d,9 d前自行加量至300 m g，3次/d,4 d前停药入院后根据用药史、临床症状体征，结合血药浓度监测结果，明确诊断为笨妥英钠急性中毒，给予对症支持治疗，病情好转出院结论苯妥英钠治疗窗较窄，可通过敦促厂家修改说明书、医生药师对患者进行详细的用药指导来防范此类用药风险关键词：疱疹后神经痛；苯妥英钠；急性中毒;依从性中图分类号：R595. 4文献标识码：B文章编号：1673-6966(2020)07-0876-03回顾性分析解放军总医院第三医学中心1例苯妥 英钠急性中毒患者的临床资料与中毒的治疗处理方法。
1病例资料患者方某，男66岁，因“左胸部锐痛伴疱疹23(1，头晕、行走不稳5d”2018年10月19日人院。
23 d前 因左胸部阵发刀割样疼痛就诊外院皮肤科，诊断为 “带状疱疹”，予以膦甲酸钠3 g/次u l静脉输液抗病毒 治疗(2周)，口服苯妥英钠0.1g，每日2次(bid)、泛昔洛 韦片0.25 g,每8 h —■次(q8 li)，外用阿昔洛韦乳膏治 疗。
后出现言语不清、头晕、行走不稳，伴阵发性视物 不清、恶心，人院外3 d出现双下肢无法控制，表现为 无法抬腿、行走不稳。
就诊解放军第三医学中心当天 途中因行走不稳摔倒1次，右眼眶撞伤。
苯妥英钠片副作用
苯妥英钠片副作用
一、苯妥英钠片的副作用二、苯妥英钠片的注意事项三、苯妥英钠片的用法用量
苯妥英钠片的副作用1、苯妥英钠片的副作用
1.1、长期服用后或血药浓度达30g/ml可能引起恶心,呕吐甚至胃炎,饭后服用可减轻。
1.2、神经系统不良反应与剂量相关,常见眩晕、头痛,严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和意识模糊,调整剂量或停药可消失;较少见的神经系统不良反应有头晕、失眠、一过性神经质、颤搐、舞蹈症、肌张力不全、震颤、扑翼样震颤等。
1.3、可影响造血系统,致粒细胞和血小板减少,罕见再障;常见巨幼红细胞性贫血,可用叶酸加维生素B12防治。
1.4、可引起过敏反应,常见皮疹伴高烧,罕见严重皮肤反应,如剥脱性皮炎,多形糜烂性红斑,系统性红斑狼疮和致死性肝坏死、淋巴系统何杰金病等。
一旦出现症状立即停药并采取相应措施。
1.5、小儿长期服用可加速维生素D代谢造成软骨病或骨质异常;孕妇服用偶致畸胎;可抑制抗利尿激素和胰岛素分泌使血糖升高,有致癌的报道。
2、苯妥英钠片是什么
本品为抗癫痫药、抗心律失常药。
治疗剂量不引起镇静催眠作用,动物实验证明,本品对超强电休克、惊厥的强直相有选择性对抗作用,而对阵挛相无效或反而加剧,故其对癫癎大发作有良效,而对失神性发作无效。
另外本品缩短动作电位间期及有效不应期,还可抑制钙离子内流,降。
药理学案例分析
• 治疗药物血药浓度监测可提高抗癫痫药的 疗和安全性。一般在开始抗癫痫药治疗、 增加或撤除与之有相互作用的其他药物、 发作反常的增加或表现有抗癫痫药毒性症 状时，有必要进行血药浓度监测，对患者 依从性的考察也可进行血药浓度监测
从案例知：患者服用苯妥英钠一年后，出 现了不良反应，且自行停药一周后，出现 癫痫频繁发作，再次给予苯妥英钠治疗时， 监测苯妥英钠血药浓度为16μg/ml，而苯 妥英钠的有效治疗浓度为10~20 μg/ml， 故在有效治疗浓度范围内。因此为减少苯 妥英钠的不良反应可考虑换药。
• 癫痫诊断需要详细询问病史并且做必要的 检查, 如脑电图、 头颅 CT 和磁共振等。若 仅凭临床表现诊断很易误诊. 发作性神经功 能障碍与癫痫的症状相似, 很易混淆, 应认 真鉴别, 其主要区别是前者在发作症状出现 的同时, 脑电图都是正常的, 而后者在发作 时可查到有癫痫波。因此, 诊断癫痫病必须 先做脑电图或头颅 CT 检查。
案例一
李某，女，43岁，近2月晚上睡眠不好， 入睡困难，夜里易醒，一夜醒来4～6次， 有时很难再入睡，多梦甚至做恶梦，自觉 晚上像没睡似的。白天精神不振、头昏脑 胀、困倦、疲乏无力、烦躁、情绪失调、 注意力不集中和记忆力差。诊断：失眠症。 药物治疗：艾司唑仑3mg睡前口服。用药 后晚上能很快入睡，做梦减少，一觉睡到 天亮，白天精神状态较好。
达峰浓度时 t1/2（h） 代谢物t1/2（h） 间（h）
1
2~3
有活性（7）
2~4
10~20 无活性
中效类 阿普唑仑（alprazolam）
1~2
（10~20h） 艾司唑仑（estazolam）
2
劳拉西泮（lorazepam）
2
替马西泮（temazepam）
神经系统病例
短暂性脑缺血发作（TIA）【病例分析】患者男性，68岁，主诉反复右上肢无力伴右侧面部麻木4天入院。
2009年3月10日晨起后无明显诱因出现右上肢无力，拿物不稳，活动不灵，同时伴有右侧面部麻木。
左侧肢体及右下肢正常，症状持续约15分钟后完全缓解，3月17日及18日再次出现上述症状，均于半小时内恢复正常。
既往有高血压病史，未服用降压药物。
查体：血压160/80mmHg，神经系统检查未见阳性体征。
辅助检查：头颅CT未见明显异常；心电图示坐室高电压；经颅多普勒超声（TCD）检查提示左侧血管痉挛。
实验室检查：血脂低密度脂蛋白胆固醇3.58,mmol/L，空腹血糖9.8mmol/L。
诊断：短暂脑缺血发作（TIA）（左侧颈内动脉系统），高血压，糖尿病2型。
诊断依据：老年男性，突发起病，主要症状为右上肢无力及右侧面部麻木反复发作，症状30分钟之内自行缓解。
既往高血压病史，入院后诊断2型糖尿病。
辅助检查：头颅CT 未见明显异常，经颅多普勒超声（TCD）检查提示左侧血管痉挛，提示短暂性脑缺血发作诊断成立，定位于左侧颈内动脉系统。
治疗：1.病因治疗：降低血压、血脂，控制血糖。
2，抗血小板聚集：长期应用阿司匹林或氯吡格雷3.可用具有活血化瘀、通经活络作用的中药制剂，如川芎、丹参、红花等。
4.手术治疗。
【病例分析】女，64岁，主诉：左侧肢体无力14小时现病史：入院前14小时无明显诱因下突发左侧肢体无力，表现为左手持物失落，左下肢行走拖曳，自行休息后无缓解，并在入院前1小时以上症状进行性加重。
病程中患者无明显头晕，头痛，无意识丧失，无恶心，呕吐，无明显言语障碍，无四肢抽搐，大小便失禁等。
既往史：有高血压病史10年，最高血压：l80/lOOmmHg，间断断服用“珍菊降压片”。
有糖尿病病史3年，近期服用“瑞易宁”，血糖控制情况不详。
既往1年前有过1次短暂发作性左侧肢体活动障碍病史(当时外院考虑为颈内动脉系统TIA）。
否认吸烟，饮酒史。
复方妥英麻黄碱与苯妥英钠片合用致中毒性脑病一例
究发现 ， 即使 常规 剂量 ， 若长期服药 ， 也 可以发生 中毒 反应 ，
导致小脑损害 ， 出现小脑性共济失调 ， 甚至不可 逆的小脑 萎 缩＿ ３ ］ 。同时 ， 苯妥英 钠有 抑制 Ｎ 、 Ｃ 等 离子 跨 细胞 膜
安、 好发 脾气 等症状 。人院查体 ： 意识 清楚 ， 欣快 ， 齿 龈明显 增生 ， 双眼水平眼震 ， 复视 ， 眼球 向各方 向运 动充分 ， 四肢肌 力、 肌张力正常 ， 左侧 Ｂ ａ ｂ ｉ ｎ ｓ ｋ ｉ 征（ 一） ， 右侧 Ｂ ａ ｂ ｉ ｎ ｓ ｋ ｉ 征 （ － ４ － ） ， 双侧指鼻试验不准 ， 双侧跟 膝胫 试验不 准。脑 电图检 查示轻度异常脑 电图。脑 Ｍ Ｒ平 扫＋增强检查 显示 小脑脑
・
３ ７ ２・
中 国神 经 免 疫 学 和 神 经 病 学 杂 志 ２ ０ １ ３年 ９月第 ２ Ｏ卷 第 ５期
Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｎｅ ｕ ｒ ｏ ｉ ｍｍｕ ｎ ｏ ｌ＆ Ｎｅ ｕ ｒ ｏ ｌ ２ ０ １ ３， Ｖｏ １ ． ２ ０，Ｎ ｏ． ５
复方 妥英麻 黄碱 与苯妥英钠片合用致 中毒性脑 病一例
沟增多 、 加深 ， 呈 明显的小脑萎缩 （ 图 １ ） 。因患者 曾长期服
内流 ， 对支气管平滑肌和炎性细胞等产生细胞膜稳 定作用 ，
也应用于平喘 的复方制剂如复方妥英麻黄 碱片 。高乐虹 等
报道 ４ 例 哮喘患者每天 口服 复方妥英麻黄 碱片 ４ ～９片 ， 服 药 时间 １ ～４年 ， 服药 期 间出现苯 妥英钠 中毒 症状 ， 停用 复 方妥英麻 黄碱 片 ４ ～７ ｄ 后 ， 患者 中毒症状 逐渐 消失 Ｊ 。该 文报道 的患者 ４ ９岁 ， ９岁 开始 长期 服 用复 方 妥 英麻 黄 碱
3.23 苯妥英钠在皮肤科的应用
苯妥英钠在皮肤科的应用苯妥英钠(diphenylhydantoin，phenytoin，DPH)，又名大仑丁(dilantin)，为二苯乙内酰脲的钠盐。
自1938年问世至今的半个多世纪中，在临床上已广泛地用作抗癫痫(大发作和精神运动性发作)，抗心律失常和抗神经痛药。
作为一种老药，近30余年来还陆续有报道用以治疗一些难治性皮肤病，且其应用范围还在扩大中，本文将对其在皮肤科的用途作如下综合。
临床应用一、隐性营养不良型大疱性表皮松解症（RDEB)已知胶原酶增高是本病患者大疱形成的重要因素。
Eisen发现RDEB患者皮肤中胶原酶活性较其他水疱性疾病要高出6倍，且将此酶注入豚鼠皮肤后可引起表皮和真皮的分离现象。
Eisenberg等用实验证实药理剂量的DPH(l5μg/ml)可抑制胶原酶的活性。
并首先将DPH 试用于治疗2例儿童RDEB患者，起始剂量为5mg/kg/d，在治疗2周内即获得了明显的临床反应，使新发水疱减少。
当血中药物浓度为10μg/ml时，3~4周有显效，皮肤胶原酶活性可降31%~51%。
Bauer等报告用DPH治疗17例病人，疗程为6个月，结果有12例大疱数减少了45%，另5例无效。
进一步的研究发现RDEB病变的活动程度与对治疗的反应间无相关性。
而患者血液中DPH的浓度、疱液内胶原酶活性的减少量与临床上皮损改善的程度是相一致的，当血清中DPH水平至少为4~8μg/ml时大疱减少最为明显，但当停药后症状又可加重。
Cooper等又治疗了22例病人，疗程为8~99周，剂量为200~300mg/d，结果有14例(64%)大疱和结痂数量可长期减少至少40%，8例无效。
在用药时间超过75周的9例中有7例效果持久。
作者指出在疗期应监测DPH的血浆水平，使之达到和维持在8-10μg/ml。
Bauer用DPH加入到成纤维细胞中进行体外培养，结果证实可使其胶原酶的合成减少，当加人在体内易达到的浓度(5~l0μg/ml）的DPH时可使胶原酶合成减少50%~60%。
苯妥英钠用法用量不良反应功能主治
苯妥英钠用法用量不良反应功能主治苯妥英钠药物类别：神经系统用药所属类别：抗癫痫药药物名称：苯妥英钠英文名称：药物别名：序号中文别名英文别名1 二苯乙内酰脲Diphenylhydantoin，Dantoin，Diphentoin2 大仑丁Dilantin 制剂/规格：序号制剂规格1 注射剂O.25g(5ml)，O.1(粉)，O.25(粉)2 片剂O.05g，0.1g成份/化学结构：序号成份化学结构1 Phenytoin Sodium药理作用：苯妥英钠能抑制细胞外钠离子的被动内流，而导致细胞膜稳定化，升高其兴奋阈值，此作用可能与其抑制了细胞膜的某些特异蛋白质的磷酸化有关。
由于细胞膜电位趋向稳定，阻止了脑部异常电位的活动向周围正常脑组织扩散，从而制止癫痫发作。
药动学：口服吸收较慢，主要经小肠吸收，吸收率可达90％以上。
成人单剂口服后Tmax为3～12小时。
肌内注射吸收不稳定。
常以结晶形式沉积于肌肉中，有刺激性。
静脉注射后k为15分钟，但随着苯妥英分布至体内其他组织而下降。
吸收入血的苯妥英约90％与血浆蛋白结合，这种结合是可逆的。
其药物的有效血浓度为10～20μg／ml，每日口服300mg约7～10日可达稳态浓度，血浓度超过20弘g／ml易产生毒性反应，出现眼球震颤，超过30μg／ml出现共济失调。
超过40μg／ml往往出现严重毒性。
剂量一血药浓度关系个体差异大，即使按千克体重给药，病人的稳态血药浓度相差也很悬殊，同样由于苯妥英代谢的饱和特性，其有效的血浆半衰期随着稳态浓度的升高而逐渐延长，在很低血清浓度时有效半衰期平均约13小时；但如果稳态浓度达有效范围的顶峰，则此半衰期延长至48小时。
游离的苯妥英可分布于全身，细胞外液的浓度低于细胞内液。
由于其脂溶性大，易于通过血脑屏障，口服后15分钟脑脊液中的药物浓度即可达高峰。
药物主要在肝脏代谢，其代谢产物为对羟基苯妥英，并由尿缓慢排出，很少以原形由尿排出。
适应症：(1)治疗癫痫：是全面强直阵挛发作及部分性发作的首选药物，也可用于自主神经性发作。
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苯妥英钠致眼球震颤1例
一、病史摘要
患者，男，67岁，因“上腹痛1天”于2009年10月10日入院。
患者于一日前无明显诱因，出现上腹痛呈间断性，无放散，餐后加重。
伴恶心，无呕吐，无明显腹胀，无反酸及嗳气，无呕血及黑便。
既往：冠心病病史7年，高血压病史10年，糖尿病病史6年，5年前开始服用苯磺酸氨氯地平片( 5mg,qd,po ),血压控制在130/80mmHg，4年前开始服用二甲双胍缓释片( 0.5g,qd,po ),空腹及餐后血糖控制良好，1
年前发现胃内多发息肉，行胃镜下息肉切除治疗。
入院查体：血压140/70mmHg,心率 80次/分，无明显阳性体征，辅助检查：尿、便常规正常。
胃镜：胃底可见散在多发扁平增生结节。
胃角、胃窦充血，后部一处隆起糜烂。
诊断：慢性胃炎（非萎缩型）伴糜烂，高血压2级(高危组),2型糖尿病。
治疗经过：患者入院第1日，给予奥美拉唑抑酸(20mg,bid,po)，L-谷氨酰胺薁磺酸钠颗粒保护胃黏膜
(0.67g,tid,po），盐酸伊托必利促胃肠动力（50mg，tid，餐前15-30分钟口服）,苯磺酸氨氯地平调整血压(5mg,qd,po)及二甲双胍缓释片降糖治疗(0.5g,qd,po)。
第4日,患者右侧面部突然出现触电似的疼痛，请疼痛科会诊确诊为原发性三叉神经痛，给予苯妥英钠
(100mg,bid,po)治疗，该患于当日11：00口服苯妥英钠，17：00口服奥美拉唑，20：00左右患者出现眼球震颤症状，患者迅速告知临床医生及临床药师，临床药师认为此症状为药物引起的不良反应可能性大，遂停用奥美拉唑，盐酸伊托必利及苯妥英钠。
第5日请疼痛科会诊采用封闭治疗缓解症状，晚22：00患者眼球震颤症状缓解，未再行特殊处理。
第6日：患者只服用L-谷氨酰胺薁磺酸钠颗粒保护胃黏膜，苯磺酸氨氯地平调整血压及二甲双胍缓释片降糖治疗，自觉上腹不适，症状可耐受。
要求出院。
第12日经临床药师随访，患者未再出现眼球震颤症状，但患者时有腹痛症状，建议加用奥美拉唑
(20mg,bid,po)，服用1个月，患者服用后，未再出现眼球震颤症状。
三、临床药师分析
该患者入院后，出现了眼球震颤的症状，发生原因大概有以下几
方面：
1、该患者入院后常规进行抗胃溃疡治疗，口服奥美拉唑，伊托必利后患者并未出现异常症状，口服苯妥英钠后出现眼球震颤症状，经查阅说明书，苯妥英钠可引起眼球震颤且与剂量有关。
故认为此症状的发生可能与苯妥英钠本身的不良反应有关。
2、药物相互作用的影响:奥美拉唑与苯妥英钠相互作用造成苯妥英钠血药浓度升高，苯妥英钠剂量依赖的不良反应发生率增加。
2.1 奥美拉唑口服经小肠迅速吸收，1小时内起效，本药口服后0.5-7小时血药浓度达峰值，吸收入血后主要和血浆蛋白结合，其结合率为95%-96%。
苯妥英钠口服吸收较慢，85%-90%由小肠吸收；口服本药4-12小时后血药浓度达峰值，有效血药浓度为10-20mg/L。
苯妥英钠血浆蛋白结合率为88%-92%。
半衰期为7-42小时[1]。
在口服奥美拉唑3h及苯妥英钠9h后，患者出现眼球震颤症状，出现时间与上述两药的达峰时间相吻合，故认为此症状的发生可能与奥美拉唑及苯妥英钠的相互作用有关。
2.2 奥美拉唑的化学结构属于苯并咪唑类药物,在体内完全被肝微粒体细胞色素P450(CYP)系统催化而迅速氧化代谢[1]，其对肝微粒体细胞色素 P450 氧化酶活性具有不同程度的抑制作用,故可与肝内氧化代谢的苯妥英钠产生药物相互作用。
据文献报道[2,3]奥美拉唑可降低苯妥英钠的代谢,使其清除率降低,半衰期延长，可增加苯妥英钠的药物浓度，增加其不良反应的发生。
2.3 奥美拉唑血浆消除半衰期为0.5-1小时，苯妥英钠的消除半衰期为7-42小时[1]。
该患者在停用奥美拉唑及苯妥英钠8日后，苯妥英钠已经代谢近5个半衰期，可认为苯妥英钠在患者体内的药物浓度已很低，再服用奥美拉唑未出现该不良反应，也支持该不良反应为奥美拉唑与苯妥英钠的相互作用导致。
3、特殊生理条件：苯妥英钠经肾脏排泄，碱性尿时排泄较快。
该患者本身为老年患者，化验时虽然肾功能正常，但也可能存在功能性的排泄功能降低，造成经肾排泄药物的清除缓慢，从而增加药物蓄积中毒和相互作用发生的可能。
四、临床药师体会
1. 按照药物不良反应因果关系判断的5项原则，本例患者反应出现与药物使用符合4项，即：①存在合理的时间关系；②该反应具有发生的理论基础；③患者停药后相关反应减轻直至消失，④可以基本排除疾病及其他处理因素造成的可能。
⑤再次口服单药后，未出现相应不良反应。
2. 由于奥美拉唑与苯妥英钠合用时，前者引起后者血浆浓度升高，增加后者不良反应发生的风险，因此两药合用时，应该减少后者的用量。
3.针对多种疾病、多种药物联合使用的患者，药物间可能因发生不良的相互作用而影响药效或加重机体损害，临床药师在参与临床治疗工作的过程中，应善于发现药物相关性问题，密切监测不良反应的发生。
帮助患者解决药物治疗、用药安全的关键问题，发挥临床药师的作用。
参考文献
[1]四川美康医药软件有限公司.药物临床信息参考.四川：四川出版社，2008
[2]张华冰,倪庆芳.奥美拉唑与其他药物的相互作用.中国误诊学杂志2007,7(5):1154-1155.
[3]李全志,段京莉.抗消化性溃疡药物的相互作用评价.中国医院用药评价与分析.2008,8(12):883-884.。